Abstract
Bakgrunn
Kreftpasienter har høy risiko for utvikling av venøs tromboembolisme (VTE). Røde blodceller fordelingsbredde (RDW) har blitt rapportert å være assosiert med arteriell og venøs trombose og dødelighet i en rekke sykdommer. Her, analyserte vi sammenhengen mellom RDW og andre røde blodceller (RBC) parametere med risiko for VTE og mortalitet hos pasienter med kreft.
RBC parametre ble målt i 1840 pasienter med kreft
Metoder i hjernen, bryst, lunge, mage, tykktarm, bukspyttkjertel, prostata, nyre; lymfom, multippel myelom og andre kreft nettsteder, som ble inkludert i Wien Kreft og Blodpropp Study (CATS), som er en pågående prospektiv, kohort observasjonsstudie av pasienter med nylig diagnostisert eller progressiv kreft etter remisjon. Studiens primære utfallet er forekomsten av symptomatisk VTE og sekundært resultat er død under en maksimal oppfølging av 2 år.
Resultater
I løpet av en median oppfølging av 706 dager, 131 (7,1% ) pasienter utviklet VTE og 702 (38,2%) døde. Høy RDW ( 16%) var ikke assosiert med en høyere risiko for VTE i total studiekohorten; i konkurrerende risikoanalyse regnskap for døden som konkurrerer variabel univariable subhazard ratio (SHR) var 1,34 (95% konfidensintervall [CI]: 0,80 til 2,23, p = 0,269). Det var heller ingen signifikant sammenheng mellom andre RBC parametere og risiko for VTE. Høy RDW var forbundet med en økt risiko for dødelighet i den totale studiepopulasjonen (hazard ratio [HR, 95% CI]: 1,72 [1,39 til 2,12], p 0,001), og denne foreningen seiret etter justering for alder, kjønn, hemoglobin , leukocytter og blodplater (HR [95% CI]: 1,34 [1,06 til 1,70], p = 0,016).
Konklusjoner
RDW og andre RBC parametere ble ikke uavhengig assosiert med risiko for VTE hos pasienter med kreft og kan derfor ikke være av merverdi for å estimere risiko for VTE hos pasienter med kreft. Vi kunne bekrefte at høy RDW er en uavhengig prediktor for dårlig total overlevelse i kreft
Citation. Riedl J, Posch F, Königsbrügge O, Lötsch F, Reitter E-M, Eigenbauer E et al. (2014) Red Cell Distribution Bredde og Andre erytrocyttparametere hos pasienter med kreft: Association med risiko for venøs tromboembolisk sykdom og dødelighet. PLoS ONE 9 (10): e111440. doi: 10,1371 /journal.pone.0111440
Redaktør: Hugo ten Cate, Maastricht University Medical Center, Nederland
mottatt: 9 juli 2014; Godkjent: 28 september 2014; Publisert: 27 oktober 2014
Copyright: © 2014 Riedl et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at alle data som underbygger funnene er fullt tilgjengelig uten restriksjoner. Alle relevante data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Denne studien ble støttet av midler fra «Oesterreichische Nationalbank» (Anniversary Fund, prosjektnummer 14744) og av en bevilgning fra «Hochschuljubiläumsstiftung der Stadt Wien «(https://www.oenb.at/en/About-Us/Research-Promotion/The-OeNB-Anniversary-Fund.html). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:. De Wien Kreft og Blodpropp Study (CATS) ble støttet av midler fra «Oesterreichische National «(Anniversary Fund, prosjektnummer 14744) og av en bevilgning fra» Hochschuljubiläumsstiftung der Stadt Wien «. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Red celle distribusjon bredde (RDW) er en parameter for telling av blodceller (CBC) som beskriver størrelsesvariant av røde blodceller (RBC). Det er rutinemessig målt ved de fleste moderne hemocytometers og beregnes ved å dividere standardavviket av den midlere cellevolum (MCV) ved den respektive aktuelle MCV, og uttrykkes som prosentandel. En høy RDW representerer en stor variasjon av RBC volum, heter anisocytosis, og finnes i forhold til et økt antall små eller store RBC. Derfor kan RDW brukes til å diskriminere mellom forskjellige former for anemi, ettersom jernmangelanemi eller megaloblastisk anemi er sammen med forhøyet RDW, mens i talassemi RDW er vanligvis normalt [1] – [3]. Andre parametre rutinemessig gitt av CBC som gir informasjon om RBC er hematokrit, hemoglobinkonsentrasjon, MCV, mener korpuskulært hemoglobin (MCH) og mener korpuskulært hemoglobinkonsentrasjon (MCHC).
I tillegg til konvensjonelle bruk av RDW for å skille mellom ulike former for anemi, har en rekke studier antydet at RDW kan være et potensielt nyttig markør i en rekke andre sykdommer, slik som hjertesvikt [4], atrieflimmer [5], lungecancer [6] eller inflammatoriske lidelser [7] , ofte forbundet med en dårligere prognose. Også en sammenheng mellom høyt RDW og risiko for kardiovaskulære trombotiske lidelser, så vel som med økt mortalitet i pasienter med kardiovaskulære sykdommer har blitt beskrevet [1]. Interessant, i en populasjonsbasert studie høy RDW ble rapportert å disponere til venøs tromboembolisme (VTE) [8]. To case-control studier funnet en høy RDW hos pasienter med dyp venetrombose [9], [10]. Videre ble høy RDW korrelert med et dårlig resultat i pasienter som led lungeemboli [11]. Videre, i en meta-analyse av syv kommunebaserte studier av eldre individer høy RDW ble beskrevet til å øke risikoen for dødelighet [12]. I en subgruppeanalyse av sistnevnte studien RDW ble også assosiert med økt risiko for død hos pasienter med kreft.
Studier som har undersøkt andre RBC parametere og deres tilknytning til risikoen for blodpropp er begrenset. I ikke-kreftpasienter, ble en høy hematokritt funnet å være assosiert med økt risiko for første [13] og tilbakevendende VTE [14]. Økende nivåer av MCV og MCH var assosiert med VTE i en case-control studie [9]. Hos pasienter med kreft, ble et lavt hemoglobinnivå rapportert å være en risikofaktor for utvikling av VTE [15].
Som pasienter med kreft har en høy risiko for å utvikle VTE, en komplikasjon som er forbundet med høy sykelighet og dødelighet [16], en rekke studier de siste årene har fokusert på identifisering av laboratorie- og kliniske parametere forbundet med risiko for VTE. Khorana et al. utviklet en scoring modell for risikovurderingen av VTE hos pasienter med kreft [15] som omfatter laboratorieparametre av CBC (hemoglobinnivåer, leukocytter, antall blodplater). Denne risikoen scoring modellen kan godkjennes i senere studier [17], [18].
Mens tidligere studier indikerte at RDW eller hematokritt kan ha en prediktiv verdi for risikoen for VTE i den generelle befolkningen [8], [ ,,,0],13] ingen data er tilgjengelig for pasienter med kreft. Derfor ønsket vi å undersøke om RDW, hematokrit og andre RBC parametere er forbundet med utvikling av VTE hos pasienter med kreft. Videre analyserte vi sammenhengen mellom RBC parametere og dødelighet hos pasienter med ulike typer kreft som inngår i vår studie.
Materialer og metoder
Studiedesign og studiepopulasjonen
Dette studien ble gjennomført innenfor rammen av Wien kreft og trombose Study (CATS), en pågående prospektiv, single-center, kohort observasjonsstudie som startet i 2003 ved Medical University of Vienna, Østerrike. Pasienter med nylig diagnostisert kreft eller progresjon av sykdommen etter remisjon er inkludert i studien og fulgt i inntil 2 år. Nøyaktige metoder, inklusjons- og eksklusjonskriteriene katter har blitt beskrevet i tidligere publikasjoner [19], [20]. I korthet pasienter med kreft i hjernen, bryst, lunge, øvre eller nedre gastrointestinaltraktus, bukspyttkjertel, nyre, prostata eller gynekologisk system; sarkom og hematologisk kreftsykdom (lymfom, multippel myelom) ble inkludert i studien. Pasienter med tromboembolisk hendelse eller kjemoterapi løpet av de siste tre månedene, kirurgi eller strålebehandling i løpet av de siste to ukene eller kontinuerlig antikoagulasjon med vitamin K-antagonister eller lavmolekylært heparin ble ekskludert. Etter skriftlig informert samtykke, ble et strukturert intervju om pasientens sykehistorie utført og en enkel blodprøve ble trukket. Oppfølging ble utført regelmessig ca hver 3. måned som beskrevet i tidligere publikasjoner [19], [20]. Observasjonsperioden startet fra tidspunktet for blodprøvetaking og varte i 2 år eller til forekomsten av VTE, død, tap av oppfølging eller tilbaketrekking av samtykke. En gang i året, ble den østerrikske død registret søkte etter oppføringer om deltagerne.
Ingen rutinemessig screening for VTE ble utført. Diagnostisering av VTE måtte bekreftes av duplex sonography eller venografi for dyp venetrombose (DVT) eller ved computertomografi eller ventilasjon /perfusjon lunge skanne for lungeemboli (PE), henholdsvis. Hos pasienter som døde under oppfølging, dødsattester og, hvis tilgjengelig, obduksjonsfunn ble sjekket for diagnostisering av fatal PE.
Inntil desember 2013 2030 pasienter hadde vært inkludert i studien. Av dette kullet, 190 pasienter måtte ekskluderes, enten fordi de ikke oppfylte de nøyaktige inn- og eksklusjonskriterier etter re-evaluering (n = 94), eller fordi ingen oppfølging informasjon (n = 87) eller ikke tilstrekkelige materialer for laboratoriemålinger var tilgjengelig (n = 9)
Friske kontrollpersoner
Friske personer (n = 25, median alder.. 56 år [25
th-75
persentil: 46-60], 17 [68%] hunn) uten en historie med venøs eller arteriell trombose og kreft fra samme geografiske region fungerte som kontroller for sammenligning av RBC /RDW parametere
Etikk uttalelse
Etisk godkjenning for studien ble mottatt fra institusjonelle etisk komité av det medisinske universitetet i Wien, og studien er gjennomført i samsvar med Helsinkideklarasjonen.
effektmål for studien
primære endepunktet i studien var forekomsten av symptomatisk eller fatal VTE. Den sekundære effektmål var død av enhver årsak innen 2 år etter studien inkludering.
Blodprøvetaking og laboratorieanalyse av RDW
I dag studie inkludering, venøse blodprøver ble samlet i Vacutainer K3 EDTA-rør (Vacuette; Greiner-Bio One) av sterile venepunksjon og analyseres innen 2 timer fra prøvetaking. RBC parametere ble rutinemessig fastsatt ved bruk av en Sysmex XE-2100 hematologimaskin. RDW-CV (koeffisient av varians) ble brukt for alle analyser i denne studien. RDW-CV ble automatisk beregnet ved å dividere den standardavviket til MCV gjennom selve MCV multiplisert med 100. Dette tillater illustrasjon av størrelsesvariant av røde blodcellestørrelse rundt deres midlere størrelse (det vil si rundt MCV), uttrykt som prosentandel. Referanseområdet for RDW-CV i rutinen lab der Wiens General Hospital of Medical University of Vienna var basert på evaluering av denne parameteren i den lokale normal, sunn befolkning i henhold til standardiserte prosedyrer. Referanseområdet av RDW ved vårt sykehus er 11% -16%
Statistisk analyse
statistiske analysene ble utført ved hjelp av SPSS (Windows versjon 21.0, Armonk, NY: IBM Corp.)., Stata (Windows versjon 12.0, Stata Corp., TX, USA), og R (Windows versjon 3.0.2., R Kjerne Development team). Kontinuerlige variabler ble oppsummert med median og det interkvartile området (IQR), og kategoriske variabler ved absolutte frekvenser og prosenter. Sammenhengen mellom kontinuerlige variabler ble vurdert ved hjelp av Spearmans korrelasjonskoeffisient. Den Kruskal-Wallis-test ble anvendt for å teste for forskjeller i kontinuerlige variabler mellom de forskjellige tumortyper. Den Wilcoxon-Mann-Whitney test ble brukt for å teste forskjeller i kontinuerlige variabler mellom pasienter og friske kontroller og mellom pasienter med ulike kreftstadier.
Median overlevelse ble beregnet ved hjelp av omvendt Kaplan-Meier metoden. Kumulativ forekomst funksjoner (CIFS) for VTE risiko med punktestimater og 95% konfidensintervall ble estimert ikke-parametrisk hjelp estimatorene foreslått av Marubini Valsecchi, og Choudhury, henholdsvis (implementert i Stata er stcompet suite). Død-fra-alle-sak ble innlemmet som konkurrerende arrangement av interesse for alle påfølgende CR beregninger. CIFS mellom pasienter med høy og lav basislinje RDW ble sammenlignet ved bruk av Gray test (CumIncidence pakke i R). Univariable og multivariable proporsjonale underfordeling farer regresjonsmodeller for å konkurrere risiko data i henhold til Fine og Gray [21] ble brukt til å modellere risiko for VTE. Den multivariabel konkurrerende risiko regresjonsanalyser består variabelen av hovedinteresse (RDW eller andre RBC parametre), enten analysert som en kontinuerlig variabel eller delt inn i fire grupper etter kvartiler av variabelen i tilsvarende studiepopulasjonen, og det omfattet også følgende variabler : i den første modellen vi justert for alder og kjønn, i den andre modellen for alder, kjønn og ulike grupper av svulster (delt inn i lokaliserte solide tumorer, solide tumorer med fjernmetastaser, hjernesvulster og hematologisk malignitet); i den tredje modellen vi justert for alder, kjønn og bruk av erytropoiese-stimulerende legemidler (ESA) i løpet av tidsperioden på én måned før inntil 3 måneder etter inklusjon i studien; og den fjerde modellen ble justert for alder, kjønn, hemoglobinnivå, leukocytter og blodplater. Kontinuerlige co-variabler ble sentrert i mellom (alder, hemoglobin). Å tillate illustrasjon med kumulative insidensen kurver, definert vi 2 grupper av pasienter med høy eller ikke-forhøyet RDW. Cut-off for denne kategorisert variabel ble satt til 16%, som er den øvre grense for referanseområdet for RDW (referanseområde: 11% -16%). I vårt sykehus rutine laboratorium
Univariable og multivariable Cox Regresjonsmodeller ble brukt for å vurdere påvirkning av RDW og andre RBC parametere på total overlevelse. Død uansett årsak ble ansett som hendelsen av interesse. Data ble sensurert ved slutten av studieperioden (etter to år) eller tap til oppfølging. De multivariable Cox regresjonsmodeller omfattet de samme variablene som den ovennevnte konkurrerer risiko regresjonsanalyser. For visualisering av overlevelsessannsynlighet hos pasienter med høy eller ikke-forhøyet RDW, ble Kaplan-Meier-kurver som brukes, igjen tar RDW . 16% som cut-off for kategorisering
Tosidig p
–
verdier mindre enn 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Ingen justering for mangfold ble gjort. Den proporsjonale (under) farer forutsetning ble undersøkt for både VTE og dødelighet modeller ved å montere en interaksjon mellom hver variabel av interesse, og den naturlige logaritmen av kontinuerlig oppfølging tid. Det ble ikke observert tegn på interaksjoner mellom studie variabler
Resultater
Studiepopulasjon
Tabell 1 viser de detaljerte karakteristikker for pasientene inkludert i studien (n = 1840.; 843 [45,8%] kvinnelige og 997 mannlige [54,2%]). Median alder for den totale studiepopulasjonen var 62 år (25
th-75
persentilen: 52-68). En solid tumor ble diagnostisert i 1286 (69,9%) pasienter, 245 pasienter (13,3%) hadde en hjernesvulst (hovedsakelig høy klasse gliom) og 309 (16,8%) hadde en hematologisk malignitet (lymfom eller myelomatose). Tjuefem friske individer (median alder 56 år [25
th-75
persentilen: 46-60], 17 [68%] hunn) fra samme geografiske region fungerte som kontroller
tromboemboliske hendelser og død i observasjonsperioden
under en median oppfølgingstid på 706 (95% KI: 653-730) dager, 131 (7,1%) av pasientene utviklet VTE og 702 ( 38,2%) døde. Detaljerte egenskapene til disse pasientene er oppført i tabell 1. Totalt 53 pasienter hadde en isolert DVT av den nedre ekstremitet, 53 en isolert PE, 7 en kombinert DVT av den nedre ekstremitet, og PE; 4 pasienter hver hadde en blodpropp i begge portvenen eller halsvenen; 6 pasienter hadde en isolert DVT av øvre ekstremitet, og en pasient hver hadde en sinus venetrombose, kombinert DVT av nedre ekstremitet og portal venetrombose, kombinert PE og DVT av øvre ekstremitet eller trombose av mindreverdig cava blodåre. I 4 tilfeller PE var dødelig (3,1% av VTE hendelsene).
Den kumulative sannsynligheten for VTE i totalstudiepopulasjonen var 5,3% etter 6 måneder, 6,5% etter ett år, og 7,4% etter to år. Den kumulative sannsynligheten for overlevelse var 87,7% etter 6 måneder, 74,2% etter ett år og 58% etter to år.
Distribusjon av RDW og andre RBC parametere i totalstudiepopulasjonen
Median RDW (%) av den totale studiekohorten var 13,8 (25
th-75
th persentil: 13,1 til 14,6). RDW nivåene var signifikant forskjellig mellom de ulike gruppene av ulike krefttyper (p 0,001). De høyeste median RDW verdier ble observert hos pasienter med kolorektal (14,2 [13,4 til 15,3]) og magekreft (14,2 [13,6 til 15,2]). Pasienter med solide svulster og fjernmetastaser hadde en betydelig høyere median RDW enn de med lokaliserte solide tumorer (14.1 [13.3-15.1] vs. 13.6 [13-14.2], p 0,001). Fordeling av RDW og andre RBC parametere i vår studiepopulasjonen er angitt i tabell 1.
Det var en svak til moderat sammenheng mellom RDW og de andre RBC parametere målt ved CBC: hemoglobin (r = -0,41, p 0,001), erytrocyttall (r = -0,18, p 0,001), hematokrit (r = -0,33, p 0,001), mener cellevolum (MCV; r = -0,23, p 0,001), mener korpuskulært hemoglobin (MCH; r = -0,40, p 0,001) og mener korpuskulært hemoglobinkonsentrasjon (MCHC; r = -0,47, p 0,001). Videre ble sammenhengen mellom RDW og CRP analysert. Data om CRP nivåer var tilgjengelig fra 1533 studie pasienter (83% av den totale studiepopulasjonen). En svak korrelasjon mellom RDW og CRP ble observert (r = 0,213, p 0,001).
I alt 188 pasienter (10,22% av den totale studiekohorten) hadde en RDW over den øvre referanseområdet av våre sykehus rutine laboratorium ( 16%). De 188 pasienter med RDW hadde 16% også lavere median hemoglobinnivå, lavere median hematokritt og en lavere erytrocytt telle sammenlignet med pasienter med normal RDW nivåer. Detaljerte tall kan finnes i tabell S1. Videre pasienter med RDW 16% oftere tar ESA og jern supplerende terapi i forhold til pasienter som hadde lavere RDW nivåer (ESA: 20 [10,6%] vs. 34 [2,1%]; p 0,001; jern supplerende terapi: . 12 [6,4%] vs. 12 [0,7%]; p 0,001)
Kreftpasienter pasienter~~POS=HEADCOMP hadde betydelig høyere RDW nivåer sammenlignet med friske kontroller (median RDW: 13,8 [25
th-75
persentilen. 13,1 til 14,6] vs. 13,0 [12,5 til 13,4], p 0,001)
RDW, andre RBC parametere og risiko for VTE i total studiekohorten
foreningen mellom RDW eller andre RBC parametere og risiko for VTE ble beregnet ved hjelp proporsjonale underfordeling farer modeller (gjelder konkurrerende risikoanalyse) for å justere for døden som en konkurrerende faktor for forekomst av VTE. Den univariable subhazard ratio (SHR) for forekomst av VTE var 1,03. (95% KI: 0,94 til 1,14, p = 0,478) per 1% økning i RDW
Pasientene ble delt inn i 2 grupper for å sammenligne pasienter med høy RDW (cut-off verdien ble satt til 16%, som er den øvre grense for referanseområdet for RDW [referanseområde: 11% -16%] i vårt sykehus rutine laboratorium) til de med en lavere RDW (≤16% ). Pasienter med høy RDW (n = 188, 10,2% av den totale studiepopulasjonen) hadde en lignende risiko for å utvikle VTE som pasienter med lavere RDW; den univariable SHR var 1,34 (95% KI: 0,80 til 2,23, p = 0,269). I forskjellige multivariable analyser, inkludert variable alder og kjønn, tumor gruppe (lokalisert fast tumor sammenlignet med fast tumor med fjernmetastaser sammenlignet med ikke-klassifiserbar [hjernesvulst eller hematologisk malignitet]), bruk av ESA (i løpet av tidsperioden for en måned før inntil 3 måneder etter inklusjon i studien), hemoglobin nivå, leukocytter, blodplater heller ingen signifikant sammenheng mellom høy RDW og økt risiko for VTE ble observert (data er vist i tabell 2). Hos pasienter med høy RDW, den kumulative sannsynligheten for VTE var 7,5% etter 6 måneder, 8,7% etter ett år, og 9,3% etter to år i forhold til pasienter med en lavere RDW med en sannsynlighet på 5,0% etter 6 måneder, 6,2% etter ett år og 7,2% etter to år hos de pasientene som hadde en lavere RDW (Gray test p = 0,267; figur 1).
i konkurrerende risikoanalyse (regnskap for død av enhver årsak), sannsynligheten for VTE var ikke signifikant forskjellig mellom pasienter med høyt RDW ( 16%) og pasienter med ikke-forhøyet RDW (Gray test p = 0,267). Tallene i parentes indikerer antall VTE hendelsene i de respektive gruppe og tidsperiode.
Videre også sammenhengen mellom andre RBC parametere (erytrocyttall, hematokrit, hemoglobin, MCV, MCH, MCHC ) og risiko for VTE ble analysert. Vi har ikke observere en signifikant sammenheng mellom disse parametrene og risiko for VTE, hverken når det analyseres som kontinuerlige variabler og heller ikke når det analyseres som variabler kategoriseres i henhold til kvartiler av den respektive parameteren i den totale studiepopulasjonen (tabell 2). Siden lav hemoglobin ble funnet å være en risikofaktor for VTE i tidligere studier, og ble innlemmet i Khorana-Score [15], fordelt vi pasientene inn i to grupper, i henhold til deres hemoglobinnivå (basert på Khorana-Score cut-off ble satt til 10 g /dl). Også i denne analysen, ble hemoglobinnivå ikke forbundet med risiko for VTE (data er ikke vist, men kan leveres på forespørsel).
RDW, andre RBC parametere og risiko for VTE i undergrupper av kreftpasienter
Som vår studiepopulasjon består av en svært heterogen gruppe pasienter med ulike kreftformer, inkludert hematologisk malignitet eller hjernesvulster, gjennomførte vi en subgruppeanalyse av pasienter med solide tumorer bare. I denne undergruppen ble høy RDW assosiert med en 80% økning i risikoen for VTE sammenlignet med lavere RDW (SHR [95% CI]: 1,80 [0,99 til 3,26], p = 0,053). Men i multivariable analyser (justert for de samme variablene som i våre analyser utført i total studiekohorten) vi ikke observerer en signifikant sammenheng mellom RDW og risiko for VTE (data er vist i tabell 3). Den kumulative sannsynligheten for VTE hos pasienter med høyt RDW var 8,3% etter 6 måneder, 10,0% etter ett år og 11,0% etter to år i forhold til 4,5%, 5,5% og 6,4%, henholdsvis i de pasientene som hadde en lavere RDW ( Gray test p = 0,051;. Figur 2)
sannsynligheten for VTE var høyere hos pasienter med høyt RDW ( 16%) sammenlignet med pasienter med lavere RDW (Gray test p = 0,051). Tallene i parentes indikerer antall VTE hendelsene i de respektive gruppe og tidsperiode.
Økende nivåer av hemoglobin, ble MCV og MCH assosiert med en redusert risiko for VTE i univariable og også i noen multivariabel analyse. Men disse foreningene ikke forbli statistisk signifikant etter justering for tumor gruppe eller andre CBC parametere (hemoglobin, leukocytter, antall blodplater) i multivariable analyser (Tabell 3). Vi observerte ikke en signifikant sammenheng av erytrocytt, hematokrit eller MCHC med risiko for VTE, verken når analysert som kontinuerlige variabler og heller ikke når analysert som variabler kategorisert etter kvartiler av den respektive parameter (Tabell 3).
Videre har vi analysert RDW og andre RBC parametre i undergrupper av pasienter med forskjellige tumorseter (hjerne, bryst, lunge, tarm, bukspyttkjertel eller lymfom [analyser av andre tumor områder var ikke mulig på grunn av det begrensede antall pasienter og /eller tromboser i disse undergruppene, henholdsvis]). Det var ingen signifikant sammenheng mellom RBC parametere og risikoen for VTE i disse undergruppene (data ikke vist, men kan leveres på forespørsel).
RDW, andre RBC parametere og risiko for dødelighet hos pasienter med kreft
økt RDW var assosiert med en betydelig økt risiko for dødelighet; hazard ratio (HR) per 1% økning av RDW var 1,11 (95% CI: 01.08 til 01.15, p 0,001). For videre analyser ble pasientene igjen delt inn i to grupper for å sammenligne pasienter med høyt RDW ( 16%) til de med ikke-forhøyet RDW (≤16%). Høy RDW var forbundet med en økt risiko for dødelighet (HR [95% CI]: 1,72 [1,39 til 2,12], p 0,001). I multivariable analyser, justert for alder, kjønn, tumor gruppe (lokalisert solid svulst vs. solid svulst med fjernmetastaser kontra ikke-klassifiseres [hjernesvulst eller hematologisk malignitet]), bruk av ESA, hemoglobinnivå, leukocytter eller blodplatetall, virkningen av RDW på dødelighet ble svekket. Men i alle multivariable modeller høyere RDW var assosiert med en betydelig økt risiko for dødelighet (tabell 4)
Den kumulative sannsynligheten for overlevelse hos pasienter med høyt RDW ( 16%). Var 78,5% etter 6 måneder, 66,2% etter ett år, og 41,3% etter to år. Til sammenligning pasienter med ikke-forhøyede RDW nivåer hadde en kumulativ overlevelse sannsynlighet for 88,7% etter 6 måneder, 75,1% etter ett år og 66,2% etter to år (Log-rank p 0,001; figur 3).
Overlevelse var signifikant lavere hos pasienter med høyt RDW i forhold til de med en ikke-forhøyet RDW (p 0,001). Tallene i parentes indikerer antall dødsfall i den respektive gruppen og tidsperiode.
Sammenslutning av andre RBC parametre med risiko for dødelighet i total studiekohorten er vist i tabell 4. Høyere nivåer av erytrocytt teller, hematokrit, ble hemoglobin, MCH og MCHC assosiert med en redusert risiko for dødelighet (tabell 4).
Diskusjoner
i denne prospektive, kohort observasjonsstudie av pasienter med ulike typer kreft vi ikke observere en uavhengig sammenslutning mellom RDW eller andre RBC parametre (erytrocytter, hematokrit, hemoglobin, MCV, MCH, MCHC) og risikoen for fremtidig VTE. Som vår studiepopulasjon består av en svært heterogen gruppe kreftpasienter, inkludert pasienter med hematologiske maligniteter og pasienter med ondartede hjernesvulster, gjennomførte vi en subgruppeanalyse av solide svulster bare. I denne pasientgruppen, forhøyet RDW ( 16%) var assosiert med en 80% høyere risiko for VTE sammenlignet med pasienter med ikke-forhøyet RDW. Men denne tilknytningen var bare border betydelig og ikke råde etter korrigering for alder, kjønn, tumor gruppe, bruk av ESA eller andre parametere for CBC. Videre høyere nivåer av hemoglobin, MCV og MCH var assosiert med en redusert risiko for VTE hos pasienter med solide svulster i enkelte analyser; Imidlertid har ingen av disse assosiasjonene forble statistisk signifikant i multivariable analyse.
Våre funn er i motsetning til tidligere studier som har vist at høy RDW [8] og også høy hematokritt [13] er forbundet med en økt risiko av VTE i den generelle befolkningen. Men våre resultater kan faktisk ikke være i konflikt tross alt, siden vår studiekohorten består av pasienter med kreft og disse pasientene ble enten ekskludert [8] eller underrepresentert (kun 23% av VTE hendelsene var knyttet til kreft) i nevnte studier [13]. Selv rapportert i tidligere studier [15], kan vi ikke observere en sammenheng mellom nivået av hemoglobin og risiko for kreft-assosiert VTE. Et lavt hemoglobinnivå ble innlemmet i Khorana-Score for risikovurdering av VTE hos pasienter med kreft [15]. Men i dette ett poeng gis for tilstedeværelsen av lave hemoglobinverdier og /eller bruk av ESA; og bruken av ESA er kjent for å føre til en høy risiko for trombose [22], [23]. ESA ble bare svært sjelden brukt i vår studiepopulasjonen (kun 2,9% av studie pasientene bruker ESA), i motsetning til de kohorter på hvem Khorana-Score ble etablert (i disse kohortene nesten en tredjedel av pasientene fikk ESA), som kan delvis forklare avvik mellom studiene. I vår studie justering for bruk av ESA ikke påvirke sammenslutning av RBC parametre med VTE risiko.
RBC er viktige bestanddeler av venøs blodpropp [24] og eksperimentelle data tyder på at de ikke bare er inaktive, tilfeldig celle materialet fanget under blodpropp, men kan også delta aktivt i trombedannelse [25], [26]. RBC har en innvirkning på blod viskositet, slipper de pro-coagulatory faktorer, og de kan eksponere fosfatidylserin på overflaten og dermed fremme aktivering av koagulasjon [25]. Men om det er en direkte biologisk sammenheng mellom RBC og VTE eller om endret RBC parametre representerer surrogatmarkører for samtidige tilstander forbundet med risiko for VTE, som for eksempel betennelse, er ennå ukjent [1].
Endringer av RDW er knyttet til redusert RBC overlevelse eller forstyrret erytropoiese. Det er kjent at betennelsestilstander og frigjøring av inflammatoriske cytokiner, slik som tumornekrosefaktor (TNF) -alfa eller interleukin-6, forstyrre erytropoese [27], [28]. Derfor er RDW nært knyttet til en rekke forhold, som for eksempel blodmangel, inflammasjon, oksidativt stress eller underernæring [12]. Ettersom disse forholdene er alle ofte funnet hos pasienter med kreft, tror vi at en endring i RDW er mest sannsynlig en svakere risikofaktorer for VTE hos pasienter med kreft enn andre parametre som bedre reflekterer konkrete hypercoagulatory forhold. Kreftpasienter representerer en gruppe av pasienter med høy risiko VTE som strekker seg opp til 20% per år [29]. Denne høye trombotisk risiko medieres og modulert av en rekke faktorer, slik som tumorbiologi [30], kreft spredning [31], er tilstedeværelsen av åreknuter [32] eller forskjellige behandlingsmetoder [33]. Tumorbiologi selv synes å ha stor innflytelse på risikoen for VTE, som krefttype, histologisk gradering og stadium av kreft sykdom har alle blitt funnet å være risikofaktorer for kreft-assosiert VTE [34]. Svake risikofaktorer for VTE som finnes hos friske individer kan derfor bare ha en eneste liten påvirkning på den samlede VTE risiko hos pasienter med kreft [35].
Som andre funn av vår studie vi bekreftet resultatene av tidligere undersøkelser som viser at høy RDW er forbundet med en økt risiko for død [12]. For hver 1% økning i RDW, økt dødelighetsrisiko med 11%. RDW var høyere hos pasienter med solide svulster som hadde metastaser enn i de med lokaliserte svulster, et funn som er forenlig med en tidligere rapport om pasienter med lungekreft [6]. For å veie opp for dette funnet vi korrigert for tumorstadium i våre multivariat modell og fortsatt en uavhengig sammenheng mellom høy RDW og økt dødelighet ble observert.
