Abstract
Bakgrunn
En rekke studier har undersøkt sammenhengen mellom x-ray reparasjon kryss utfyller gruppe 3 (XRCC3) Thr241Met polymorfisme og kliniske resultater i ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), mens konklusjonen er fortsatt motstridende.
Materialer og metoder
Vi gjennomførte denne meta-analyse for å evaluere den prediktive verdien av XRCC3 Thr241Met polymorfisme på respons og total overlevelse av pasienter med NSCLC. Samlede odds ratio (ORS) og fareforhold (HRS) og tilsvarende 95% konfidensintervall (95% CIS) ble brukt for å estimere foreningen styrke.
Resultater
I alt 14 utvalgte studier med 2828 pasienter ble identifisert i henhold til våre inklusjonskriterier. Meta-analyse viste resultatene at bærere av den varianten 241Met allel var signifikant assosiert med god respons, sammenlignet med de skjuler vill 241Thr allelet (Met vs. Thr, OR = 1,453, 95% KI: 1,116 til 1,892, p
heterogenitet = 0,968 og ThrMet + MetMet vs. ThrThr, OR = 1,476, 95% KI: 1,087 til 2,004, p
heterogenitet = 0,696). Denne signifikant sammenheng ble observert i kaukasiske befolkningen, men ikke i asiatiske befolkningen. På den annen side, var det ingen signifikant sammenheng med XRCC3 Thr241Met polymorfisme med overlevelse (ThrMet + MetMet vs. ThrThr, HR = 1,082, 95% KI: 0,929 til 1,261, p
heterogenitet = 0,564), og det var ingen forskjell mellom asiatiske og kaukasiske befolkningen.
Konklusjoner
Disse funnene tyder på en prediktiv rolle XRCC3 Thr241Met polymorfisme på responsen til platina-basert kjemoterapi hos pasienter med avansert NSCLC. I tillegg har vi først rapportere at XRCC3 Thr241Met polymorfisme er assosiert med respons til platina-basert kjemoterapi og fremhever den prognostiske verdien av XRCC3 Thr241Met polymorfisme
Citation. Qiu M, Xu L, Yang X, Ding X, Hu J, Jiang F et al. (2013) XRCC3 Thr241Met er assosiert med Response to platinabasert kjemoterapi, men ikke overlevelse i Avansert ikke-småcellet lungekreft. PLoS ONE 8 (10): e77005. doi: 10,1371 /journal.pone.0077005
Redaktør: Raffaele A. Calogero, Universitetet i Torino, Italia
mottatt: 30 juni 2013; Godkjent: 26 august 2013; Publisert: 08.10.2013
Copyright: © 2013 Qiu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Natural Science Foundation of China (81201830), Key Foundation Natural Science Research i Jiangsu-provinsen (BK2011036) og Science Foundation Natural i Jiangsu-provinsen (BK2010589, BK2011857), Kina National. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) står for ca 80% av primær lungekreft, de fleste som ble diagnostisert i avansert stadium [1]. Kjemoterapi er den viktigste behandling av valget for avansert NSCLC [2], [3]. Blant ulike cytotoksiske medikamenter, er platina den mest brukte kjemoterapeutisk middel i kreftbehandling lunge og platinumbasert dublett kjemoterapi har blitt anbefalt av mange kliniske retningslinjer. Til tross for forbedring laget til kjemoterapi i de siste 2 årene, gjeldende svarprosenten til platina-basert regime er ca 19% hos pasienter med avansert NSCLC og median overlevelse er bare 7-9 måneder. I tillegg responsen til platina-basert kjemoterapi varierer mellom individer [4], [5].
Mange kliniske studier har antydet at genetiske faktorer kan påvirke behandlingseffekten av lungekreft og er korrelert med prognose av pasientene [6] – [8]. Blant disse genetiske faktorer, har enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) i DNA-reparasjon veien vært mest undersøkt. X-ray reparasjon kryss utfyller gruppe 3 (XRCC3) protein, et medlem av dobbel tråd pause (DSB) reparere veien, spiller en direkte rolle i homolog rekombinasjon som er viktig for integriteten til kromosom og reparasjon av skadet DNA. Det har blitt foreslått at den funksjonelle SNP i kodon 241 (Thr til Met, rs861539 C T) av XRCC3 er forbundet med risikoen for lungekreft [9], [10] og overlevelse av NSCLC [11], [12]. For eksempel, i en observasjonsstudie av 358 NSCLC, Chen X og medarbeidere [12] funnet ut at bærere av varianten 241Met allelet ble korrelert med en lengre overlevelse hos pasienter behandlet med platina-gemcitabin regime. Mens de las Peñas R et al viste at pasienter med MetMet og ThrMet genotyper var assosiert med en lengre overlevelse sammenlignet med dem skjuler ThrThr genotype [11]. I tillegg har andre studier fant ingen sammenheng av XRCC3 Thr241Met polymorfisme med overlevelse [13] – [15]. Dermed er konklusjonen motstridende og en systematisk gjennomgang av publisert bevis er nødvendig.
Derfor denne nåværende meta-analyse ble utført for å evaluere den prediktive verdien av XRCC3 Thr241 polymorfisme ved å analysere forholdet mellom XRCC3 Thr241Met polymorfisme og respons til platina-basert kjemoterapi og overlevelse av NSCLC.
Materialer og Metoder
data~~POS=TRUNC kilder~~POS=HEADCOMP og søker strategi
Denne meta-analyse ble gjennomført og rapportert i samsvar med PRISMA retningslinjer (Sjekkliste S1. PRISMA Lister) [16]. Et omfattende søk ble utført i online databaser av PubMed, EMBASE og China National Knowledge Infrastructure (CNKI) for å identifisere potensielt relevante studier. Søkingen strategien besto av kombinasjoner av medisinske underoverskrifter og viktige ord som «lunge svulster» eller «lungekreft» og «x-ray reparasjon kryss utfyller gruppe 3» eller «XRCC3» og «polymorfismer, single nucleotide» eller «polymorfisme» . Andre alternative stavemåter ble også vurdert. Det siste søket ble utført i mai 2013. Referanser lister over relaterte oversiktsartikler og original studier ble manuelt søkte å identifisere studier savnet av databasen søket.
Studier identifikasjon og inklusjonskriterier
Records identifisert fra databaser ble primært skjermet av titler og sammendrag, og deretter fulltekstartikler ble hentet for å vurdere valgbarhet videre. Studier møtte følgende kriterier ble inkludert: 1) NSCLC pasienter; 2) å undersøke forholdet mellom XRCC3 Thr241Met polymorfisme og respons på kjemoterapi eller overlevelse; 3) for respons på kjemoterapi, ble regimet begrenset til platina-basert kjemoterapi; 4) for overlevelse, var det ingen begrensning på behandlingsmetoder; 5) tilgjengelige data for kvantitativ syntese, nemlig genotype distribusjonsdata for respons eller hasardratio (HR) og 95% konfidensintervall (CIS) for å overleve. Konferanse abstracts ble ekskludert og bare fulltekst publiserte artikler ble inkludert. Studier uten tilgjengelige data ble ekskludert. Alle som søker poster ble vist av to forfattere (Qiu og Yang), med avvik løst ved diskusjon med en annen forfatter (Yin).
Utfall definisjon
Response til platina-basert kjemoterapi og total overlevelse de viktigste resultatene i denne meta-analyse. Respons på kjemoterapi ble vurdert med RECIST (responsevalueringskriterier i solide tumorer) kriterier, nemlig var «god respons» er definert som «fullstendig respons + partiell respons» og «dårlig respons» var «stabil sykdom + progressiv sykdom». Data for total overlevelse (HR og 95% CIS) ble hentet fra studier som direkte følge studier egen definisjon.
Data utvinning
Data av godkjente studier ble hentet av to forfattere (Qiu og Xu ) uavhengig i to eksemplarer med en pre-designet datainnsamling form. De to forfatterne nådd enighet om hvert element. Følgende data ble samlet, navn på første forfatter, utgivelsesår, land, etnisitet, behandling (kjemoterapiregimer), antall pasienter, TNM etapper, alder, prosent av mannlige, SNPs undersøkt, genotype distribusjonsdata mellom respondere og non-respondere og HR og tilsvarende 95% CI’er av OS. For OS, samlet vi HR og CIS av hver sammenligning. Etnisitet utforkjøringer ble bare kategorisert som asiatisk eller kaukasisk. I tre studier [11], [12], [17], HR og 95% konfigurasjons ble ikke presentert, men Kaplan-Meier-kurver var tilgjengelige, og dermed ble de timer og 95% CI’er estimert fra Kaplan-Meier-kurver ved hjelp av metoden introdusert av Tierney [18].
Statistisk analyse
Felles odds ratio (OR) og tilsvarende 95% CI’er ble beregnet til å estimere sammenhengen styrke XRCC3 Thr241Met polymorfismer med svar til platina-basert kjemoterapi . De 95% CI’er ble brukt for statistisk signifikans test og en 95% CI uten en foreslått betydelig forskjell. For svar, ble totalt 5 genetiske sammenligning modeller beregnet (A: allel sammenligning Met vs. Thr; B: heterozygote sammenligning ThrMet vs. ThrThr C: homozygot sammenligning MetMet vs. ThrThr; D: dominerende modellen, ThrMet + MetMet vs. ThrThr, E: recessiv modell, MetMet vs. ThrThr + ThrMet, A, variant allel, en, vill allel, den 241Met ble regnet som den varianten allelet). Genotypen distribusjon data ble brukt direkte til å anslå de samlede ORS og 95% CIS. For OS, ble HRS og CIS hentet fra hver studie beregnet å anslå de samlede timer og 95% CIS. Også 95% CI’er samlet HRS ble brukt for statistisk test. Samlede timer for homozygot sammenligning heterozygote sammenligning og dominerende modellen ble beregnet
Mellom studier heterogenitet ble målt ved chi-square basert Q test, og p. 0,10 indikert at det finnes betydelig heterogenitet [19]. Den faste effekt-modell og tilfeldig effekt modellen ble brukt til utvalget data fra utvalgte studier. Den faste effekt-modell ble anvendt i fravær av sterk heterogenitet; ellers ble tilfeldig effekt modell brukt. Sub-gruppen analyserer ifølge etnisiteter. Begg trakten tomten og Egger lineære regresjon test ble utført for å påvise publikasjonsskjevhet, og en p 0,05 ble betraktet som signifikant [20]
Alle statistiske analyser ble utført med Stata (versjon 11.0, StataCorp, College Station. , Texas USA). Alle p-verdiene er to-side
Resultater
Etter primærscreening, ble 774 potensielt relevante fulltekstartikler identifisert, hvorav 14 studier oppfylte inklusjonskriteriene [11] -. [15] , [17], [21] – [28]. Prosessen med å studere identifikasjon er vist i figur 1. Som et resultat ble et total på 2828 pasienter med NSCLC inkludert i denne meta-analyse. Mesteparten av pasientene var ved fremskredent stadium (IIIB-IV). Behandlingsmetoder inkludert platina-basert kjemoterapi, kirurgi og strålebehandling + kjemoterapi. Spesielt, i studien rapportert av Liao WY [23], en liten andel av pasientene fikk bevacizumab (13 av 62). De baseline karakteristikker av utvalgte studier er vist i tabell 1.
XRCC3 Thr241Met polymorfi og respons til platina-basert kjemoterapi
Åtte studier [12], [14], [17], [22] – [25], [28] av 1289 pasienter var kvalifisert for analyse, inkludert 5 asiatiske studier og 2 kaukasiske studier. Doublet behandlingsregimer ble brukt i de fleste studier. Cisplatin og karboplatin var de mest vanlige platinaderivater. Som vist i tabell 2, sammenlignet med 241Thr allelet ble XRCC3 241Met allel signifikant assosiert med god respons til platina-basert kjemoterapi i samlet analyse. Denne signifikant sammenheng ble observert i allel sammenligning (Met vs. Thr, OR = 1,453, 95% KI: 1,116 til 1,892, p = 0,968 for heterogenitet, figur 2), homozygot sammenligning heterozygote sammenligning og dominerende modellen (ThrMet + MetMet vs. ThrThr, OR = 1,476, 95% KI: 1,087 til 2,004, p = 0,696 for heterogenitet). I subgruppeanalyse etnisitet ble XRCC3 241Met allel signifikant korrelert med god respons i kaukasiske befolkningen (Met vs. Thr, OR = 1,421, 95% KI: 1,028 til 1,964, p = 0,868 for heterogenitet), men foreningen ble ikke observert i asiatiske befolkningen. Ingen bevis for publikasjonsskjevhet ble funnet (p = 1 for Begg test og p = 0,934 for Egger test i dominerende modellen, der alle 8 studier ble inkludert, figur S1).
OR = 1,453, 95% KI : 1,116 til 1,892, p = 0,968 for heterogenitet
XRCC3 Thr241Met polymorfisme og total overlevelse
for total overlevelse, hadde vi ikke begrense behandlingsmetoder.. Dermed 10 studier [11] – [15], [17], [21], [23], [26], [27] med 2196 pasienter var kvalifisert for å vurdere forholdet mellom XRCC3 Thr241Met polymorfisme og overlevelse av NSCLC motta kirurgi , platina-basert kjemoterapi og strålebehandling + chmotherapy. I samlet analyse, som vist i tabell 3, ble 3 sammenligning modeller gjennomført og ingen signifikant sammenheng med Thr241Met polymorfisme med overlevelse ble observert i noen av de 3 sammenligninger (ThrMet + MetMet vs. ThrThr, HR = 1,082, 95% KI: 0.929- 1.261, p = 0,564 for heterogenitet, figur 3; ThrMet vs. ThrThr, HR = 1,220, 95% KI: 0,957 til 1,555, p = 0,056 for heterogenitet, Figur S2). Men i heterozygote sammenligning når sammenslåing av fast-effekt modellen, ThrMet genotype var assosiert med signifikant dårlig overlevelse (ThrMet vs. ThrThr, HR = 1,357, 95% KI: 1,211 til 1,521, Figur S3). Stratifisert analyse av etnisitet viste ingen sammenheng verken i asiatiske eller i kaukasiske befolkningen. Vi analyserte ytterligere rolle XRCC3 Thr241Met polymorfisme i forskjellig behandling. Subgruppeanalyse viste at Thr241Met polymorfisme ikke var korrelert med overlevelse hos NSCLC pasienter som får kirurgi, cellegift eller strålebehandling + kjemoterapi. Tilsvarende ble ingen bevis for publikasjonsskjevhet oppdaget (p = 0,806 for Begg test og p = 0,722 for Egger test i dominerende modellen)
HR = 1,082, 95% KI:. 0,929 til 1,261, p = 0,564 for heterogenitet.
Diskusjoner
i denne meta-analysen vi gitt bevis for at hos pasienter med avansert NSCLC, kunne varianten XRCC3 241Met allel forutsi god respons på platina- kjemoterapi, spesielt i kaukasiske befolkningen; mens det ikke var noen signifikant sammenheng med XRCC3 Thr241Met polymorfisme med overlevelse. I tillegg ble det rapportert for første gang at XRCC3 Thr241Met polymorfisme er assosiert med respons til platina-basert kjemoterapi.
Det er godt dokumentert at svekket DNA reparasjonskapasitet forårsaket av funksjonelle SNPs av DNA-reparasjonsgener er assosiert med overlevelse av platina-basert kjemoterapi [6], [29], [30]. Det ble funnet at nivået av cisplatin DNA-addukter var høyere hos pasienter med lengre overlevelse [31]. Molekylære epidemiologiske studier har også funnet at blant NSCLC pasienter behandlet med cisplatin-basert kjemoterapi, personer med nedsatt DNA-reparasjon kapasitet hadde en lengre overlevelse [32]. Den XRCC3 genet er kritisk DSB reparasjon og tidligere studier har vist XRCC3 Met241Met genotype er assosiert med høyere nivå av store DNA-addukter uavhengig av røykestatus [33]. Dermed kan det hende at XRCC3 Thr241Met polymorfisme være en potensiell biomarkør for å forutsi klinisk utfall av NSCLC pasienter behandlet med platinabasert kjemoterapi og mye av kliniske studier er utført for å evaluere den prediktive verdien av XRCC3 Thr241Met polymorphism [11], [12], [23], [25].
sammenhengen mellom XRCC3 Thr241Met polymorfisme og respons til platina-basert kjemoterapi har blitt grundig undersøkt [13], [17], [18], men ingen signifikant sammenheng har blitt rapportert til dags dato. Men våre meta-analyse resultater antydet at bærere av den varianten 241Met allel var signifikant assosiert med god respons sammenlignet med de skjuler vill 241Thr allelet (Met vs. Thr, OR = 1,453, 95% KI: 1,116 til 1,892 og ThrMet + MetMet vs. ThrThr, OR = 1,476, 95% KI: 1,087 til 2,004). Grunnen til at ingen signifikant sammenheng ble funnet i tidligere studier kan ligge i at prøvestørrelsen i disse studiene var små og kunne ikke gi tilstrekkelig statistisk styrke. Mens, kan vår meta-analyse har nok statistisk styrke ved å inkludere 1289 deltakere og utnytte faste effekt-modell [34] (fordi ingen signifikant heterogenitet ble observert). I tillegg oppsamlede ORS var fortsatt betydelig når estimert ved tilfeldig effekt-modell (Met vs. Thr, OR = 1,454, 95% KI: 1,117 til 1,893 og ThrMet + MetMet vs. ThrThr, OR = 1,468, 95% KI: 1.074- 2,006), noe som antyder at stabiliteten på resultatene. I tillegg subgruppeanalyse viste at foreningen var signifikant i kaukasiske befolkningen, men ikke i asiatiske befolkningen, som foreslo etniske forskjeller. Men det signifikant sammenheng var basert på et lite antall studier, og kan lett bli påvirket av fordommer og andre faktorer, som kjemoterapiregimer, alder og kjønn. Videre studier er garantert å validere dette funnet.
For total overlevelse, fant vi ikke noen signifikant sammenheng mellom XRCC3 Thr241Met polymorfisme og overlevelse av NSCLC pasienter i overordnet analyse (ThrMet + MetMet vs. ThrThr, OR = 1,074, 95% KI: 0,904 til 1,277). I undergrupper av platina-basert kjemoterapi og strålebehandling + kjemoterapi, var det ingen signifikant sammenheng heller. Spesielt i heterozygote sammenligning observerte vi en signifikant sammenheng med ThrMet genotype med dårlig overlevelse med tilfeldig effekt modell, men ikke med faste effekt-modell. Det har vist seg at sammenlignet med tilfeldige effekt-modell, øker faste effekt-modell statistisk kraft av meta-analyse [34]. Derfor anta vi at dette kan være validert i fremtiden, etter flere studier er publisert.
Publisert dokumentasjon viste at XRCC3 Thr241Met polymorfisme kan forutsi overlevelse av NSCLC pasienter i kjemoterapi avhengig måte [11], [ ,,,0],12]. I en observasjonsstudie av 135 NSCLC pasienter behandlet med cisplatin + gemcitabin, de las Peñas og kolleger [11] fant pasienter med MetMet genotype (16 måneder) var assosiert med signifikant lengre overlevelse sammenlignet dem med ThrMet (10 måneder) eller ThrThr (14 måneder) genotype. Denne foreningen ble bekreftet av Chen X et al [12]. I tillegg Chen X funnet at i sub-populasjon av NSCLC pasienter som fikk ikke-gemcitabin regimer, overlevelsen hos pasienter med genotype av XRCC3 ThrThr var signifikant lenger enn de med ThrMet eller MetMet. Den ovennevnte bevis indikerte at XRCC3 Thr241Met polymorfisme kan spille en rolle i farmakologien til gemcitabin. Begrenset av antall studier, stratifisert analyse av kjemoterapi regimenter var umulig.
Til tross for innsatsen for å gjennomføre et omfattende meta-analyse, begrensninger i vår meta-analyse bør bemerkes. For analyse av total overlevelse, har vi inkludert pasienter med kirurgi eller strålebehandling i tillegg til platina-basert kjemoterapi, som kan innføre heterogenitet blant studier. Som vist i tabell 3, heterogenitet var akseptabelt i de fleste sammenligninger og betydelig heterogenitet ble bare funnet i homozygot sammenligning. For det andre, begrenset av antall kvalifiserte studier og ingen tilgang til individuelle data, vi gjorde ikke utføre stratifisert analyse av kjemoterapiregimer. For det tredje er sikkerhet et stort problem for forvaltningen av platina-basert kjemoterapi; Men vi gjorde ikke vurdere prediktiv verdi av XRCC3 Thr241Met polymorfisme på toksisitet profiler. I tillegg har få studier undersøkt sammenhengen mellom XRCC3 Thr241Met polymorfisme og toksisitet, og videre studier er nødvendig.
For å oppsummere, resultater fra vår meta-analyse viser at XRCC3 Thr241Met polymorfisme kan forutsi god respons på platina- basert kjemoterapi hos pasienter med avansert NSCLC, spesielt i kaukasiske befolkningen; mens det ikke er noen signifikant sammenheng med XRCC3 Thr241Met polymorfisme med overlevelse av NSCLC. Veldesignede studier med stor utvalgsstørrelse er garantert å validere våre funn og vurdere prediktiv verdi av XRCC3 Thr241Met polymorfisme på toksisitet.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Trakt tomt på sammenligningen av ThrMet + MetMet vs. ThrThr for svar til platina-basert kjemoterapi. Den hver sirkel representerer en inkludert studier og sin vekt. p = 1 for Begg test og p = 0,934 for Egger test
doi:. 10,1371 /journal.pone.0077005.s001 plakater (TIF)
Figur S2.
Forest tomt på sammenligningen av ThrMet vs. ThrThr for total overlevelse estimert ved tilfeldig effekt modell. HR = 1,220, 95% KI:. 0,957 til 1,555, p = 0,056 for heterogenitet
doi: 10,1371 /journal.pone.0077005.s002 plakater (TIF)
Figur S3.
Forest tomt på sammenligningen av ThrMet vs. ThrThr for total overlevelse anslått av fast-effekt-modell. HR = 1,357, 95% KI:. 1,211 til 1,521, p = 0,056 for heterogenitet
doi: 10,1371 /journal.pone.0077005.s003 plakater (TIF)
Sjekkliste S1.
PRISMA Sjekklister
doi:. 10,1371 /journal.pone.0077005.s004 plakater (DOC)
