Abstract
Høyverdig serøs eggstokkreft (HGSOC) representerer flertallet av eggstokkreft og regnskap for den største andelen av dødsfall fra sykdommen. Et betimelig deteksjon av lavt volum HGSOC bør være målet for alle screeningstudier. Imidlertid har mange transvaginal ultralyd (TVU) deteksjon baserte befolkningsundersøkelser rettet mot å påvise lavt volum sykdom ikke har gitt redusert dødelighet. En kvantitativ omstøtelse av TVU som en effektiv HGSOC screening strategi er et nødvendig neste trinn. Heri, foreslår en matematisk modell for en kvantitativ forklaring på den rapporterte svikt i TVU-basert screening for å forbedre HGSOC lav-volum detekterbarhet og samlet survival.We utvikle en ny
in silico
matematisk evaluering av effekten av en unimodalt TVU overvåking diett som en strategi som tar sikte på å påvise lavt volum HGSOC i kreft-positive tilfeller, definert som saker som begynnelsen av den første ondartet celle har allerede skjedd. Våre funn viser at median vindu av muligheter intervall lengde for TVU overvåking og HGSOC påvisning er ca 1,76 år. Dette betyr ikke oversette til redusert dødelighet eller forbedret deteksjon nøyaktighet i en
i silico
kohort over flere TVU overvåkings frekvenser eller deteksjon følsomhet. Vi viser at selv en halvårlig, unimodalt TVU overvåking protokollen er forventet å gå glipp av påvisbare HGSOC. Til slutt finner vi at circa 50% av de simulerte HGSOC vekstkurver aldri kommer til baseline detectability terskel, og som i gjennomsnitt 5-7 sjeldne, hastighetsbegrensende stokastiske endringer i vekstparametre er forbundet med å nå HGSOC detectability og dødelighet terskler henholdsvis . Med fokus på malignitet dårlig studert i matematisk onkologi samfunnet, fanger vår modell det dynamiske, endringen over HGSOC progresjon. Vår matematisk modell er i overensstemmelse med de siste kasuistikker og potensielle befolkningsstudier TVU screening, og gir støtte til den empiriske anbefaling mot hyppig HGSOC screening
Citation. Botesteanu DA, Lee JM, Levy D (2016) modellerer Dynamics High-Grade Serous Ovarian Cancer Progresjon for transvaginal ultralyd-basert screening og tidlig diagnostisering. PLoS ONE 11 (6): e0156661. doi: 10,1371 /journal.pone.0156661
Redaktør: Natalia L. Komarova, University of California, Irvine, UNITED STATES
mottatt: 5 april 2016; Godkjent: 17 mai 2016; Publisert: 03.06.2016
Dette er en åpen tilgang artikkel, fri for all opphavsrett, og kan bli fritt reproduseres, distribueres, overføres, endres, bygd på, eller brukes av alle for ethvert lovlig formål. Arbeidet er gjort tilgjengelig under Creative Commons CC0 public domain engasjement
Data Tilgjengelighet:. Alle relevante data er i avisen og dets støtte informasjon filer
Finansiering:. Arbeidet ble støttet av utført Research Program av National Institutes of Health, Senter for Cancer Research, National Cancer Institute som en del av et frø stipend fra UMD-NCI Partnerskap for kreft Technology. Arbeidet med DL ble støttet delvis av John Simon Guggenheim Memorial Foundation. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Eggstokkreft er en relativt sjelden sykdom, som representerer 2,6% av alle nye krefttilfeller i amerikanske kvinner [1]. Imidlertid er eggstokkreft den mest fatale gynekologisk kreft med ca 35% fem års total overlevelse rate; i 2015, er det anslått at 21,290 nye tilfeller av eggstokkreft med anslagsvis 14,180 dødsfall relatert til denne sykdommen vil oppstå [2]. Manglende evne til å gjenkjenne aggressive, tidlig stadium eggstokkreft har betydelige konsekvenser for de rapporterte lave post-diagnose overlevelse. Dette er muligens delvis på grunn av den naturlige historie eggstokkreft, siden de fleste kvinner med lokalisert sykdom dagens vage symptomer som bekken eller magesmerter, oppblåsthet, urin haster eller frekvens og tidlig metthet [3]. En nylig foreslått morphomolecular karakterisering av ovariekreft understreker viktigheten av å klart skille mellom de forskjellige subtyper av eggstokk-kreft med hensyn til fremtidig utvikling terapeutiske målretting [4]; der, er det rapportert at epitelial eggstokkreft står for 85-90% av eggstokkreft, med en undergruppe av epitelial eggstokkreft, høy grad av serøs eggstokkreft (HGSOCs) som representerer nesten 70% av alle eggstokkreft tilfeller.
med fokus på HGSOC, kliniske funksjoner i sin progresjon før deteksjon er vanskelige å observere. Bare ca. 15% av HGSOC er utelukkende lokalisert til eggstokken eller egglederne ved tidspunktet for diagnose [1, 5] og ca 35% av det som antas å være en ondartet masse er faktisk en adnexal benign masse [6]. Dessuten er den normale tubo-ovarie miljø betraktes som temporært heterogene i både pre- og postmenopausale trinn med hensyn til hormonelle svingninger, vekstfaktor og reaktiv
O
2 arter, slik at et avvik fra friskt homeostase vanskelig å observere [7]. HGSOC kausalitet, initiering og varigheten av sin pre-diagnose scenen forblir dermed vanskelig å studere
in vivo
eller estimat
in vitro
.
Eksisterende tidlig deteksjon screening strategier for andre kreft typer, inkludert prostata, tykktarm, bryst og livmorhalskreft, reiser spørsmålet om HGSOC er mottagelig til lignende screening strategier. Emerging innsikt i HGSOC sykdom progresjon tyder på at tidlig påvisning av lavt volum avansert stadium, snarere enn store volum tidlig stadium HGSOC, kan være en mer klinisk praktisk mål av screeningstudier, siden fem års relativ overlevelse for avansert stadium kreft ved diagnose er betydelig lavere enn for tidlig stadium kreft ved diagnose [2, 3, 5, 6, 8-10]. Videre betyr HGSOC ikke følger et klart kan skilles patologisk kontinuum av neoplasi i forhold til, for eksempel, undertyper av bryst, tarm eller cervical cancer [6, 11], og detektering av HGSOC i sin ikke-spesifikk tidlig fase forblir utfordrende [5, 10 , 12]. Disse funnene er spesielt relevant når man skal vurdere effekten av transvaginal ultralyd (TVU) -baserte HGSOC gjenkjenning, som TVU er en integrert del av alle rapporterte store eggstokkreft screening studier, til tross for sin anerkjente begrensninger (f.eks bilateral sykdom, eller flere foci spredning i hele bukhulen) [13]. TVU er nøyaktig i å oppdage avvik i eggstokkene volum og morfologi, men er mindre pålitelige i å skille benign fra ondartede svulster [7, 8, 14-18]. Som et resultat, enten HGSOC utgjør et gyldig mål for eggstokkreft screening fortsatt ubesvart og svært omstridt i forhold til enten generell risiko eller høy genetisk risiko kvinner, for eksempel kimcellelinje
BRCA1 Hotell og
BRCA2
mutasjonsbærere, eller kvinner med betydelig familie historie av brystkreft eller eggstokkreft.
Så langt bevis for en dødelighet fordel fortsetter å unnvike HGSOC screening. Flere studier har evaluert effekten av uni- eller multimodal TVU screening generelt risiko populasjoner og deres innvirkning på dødeligheten fordel for flere eggstokkreft histologier [14-16, 19, 20]. For eksempel, i kullene som består av høy genetisk-risiko kvinner, multimodale konvensjonelle screening strategier for ikke klarte å påvise mikroskopiske, tidlig stadium HGSOC tumorvolumer [21-23]. I Prostate, Lung, Colorectal og eggstokkreft Screening Trial (PLCO), gjorde samtidig TVU og CA-125 screening i en generell risikogruppen av kvinner ikke redusere total dødelighet, sammenlignet med en gruppe tilbudt sine vanlige medisinsk behandling [14, 15]. Dette randomisert kontrollert studie viste at unormale screening resultater førte til unødvendige kirurgiske prosedyrer utført på falske-positive kvinner, en betydelig andel av som senere opplevde alvorlige komplikasjoner. Mer nylig data fra Storbritannia Collaborative Trial for eggstokkreft Screening (UKCTOCS), den største noensinne slik screening studie utført hittil, understreket svikt i unimodale TVU undersøkelser for å forbedre eggstokkreft detectability og samlet overlevelse [8, 24]. Studien, som består av 202,638 generelle risiko kvinner, viste at multimodal screening inkludert serie TVU og CA125 nivå testing ga en 15% dødelighet reduksjonsrate sammenlignet med 0% no screening eller 11% unimodalt TVU-basert screening kohort dødelighet reduksjon rate over 0- 14 oppfølgings år. Til slutt, har den amerikanske Preventive Services Task Force (USPSTF) nylig bekreftet sin tidligere anbefaling mot eggstokkreft screening hos asymptomatiske kvinner uten kjente genetiske mutasjoner som øker risikoen for eggstokkreft [25].
Et bredt utvalg av matematisk modeller på kreft og tumorvekst finnes, f.eks [26-29], men noen undersøkelser har vært opptatt med noen av eggstokkreft subtyper. Nåværende matematiske modeller løse primær eggstokkreft tumorvekst [30-32], sekvensering av kirurgi og kjemoterapi [33-35] eller optimale egenskaper ved biomarkører [36], men det er begrensede data på eggstokkreft subtyper og tilsvarende matematisk modellering av deres vekstkinetikk. Selv om disse modellene tar sikte på å reprodusere HGSOC dynamikk, er HGSOC kreft begrenset til blir modellert som en eksponentiell eller logistisk vekstprosessen [30, 31, 36]. Videre eksisterende matematiske arbeidet utført mot modellering eggstokkreft kreftutvikling eller anslå effekten av screening strategier ikke ordentlig over for den betydelige interindividuelle heterogenitet i malignitet initiering og progresjon. Til slutt, ingen av de eksisterende modellene inkluderer en potensiell mekanisme som korrelerer med
in vitro
midlertidig opphør av tumorvekst, eller gir en kvantitativ vurdering av muligheten for hyppig TVU overvåking med hensyn til HGSOC lavt volum detectability og total overlevelse. Det er nettopp dette fraværet av slutninger fra matematisk modellering av HGSOC progresjon som motiverte denne studien av TVU-basert gjenkjenning strategier.
Heri, foreslår vi en ny
i silico
matematisk modell som gir en kvantitativ forklaringen bak rapporterte svikt i TVU å forbedre HGSOC lavt volum detectability og samlet overlevelse. Vi utvikler en matematisk vurdering av effekten av en unimodalt TVU overvåkingsregime som en strategi som tar sikte på å påvise lavt volum HGSOCs i kreft-positive tilfeller, definert som saker i hvem begynnelsen av første HGSOC ondartet celle har allerede skjedd. Vår modell fanger dynamisk, endringen over HGSOC vekst og progresjon, og gir kvantitative estimater av ellers ukjente kliniske parametere som varigheten av HGSOC pre-diagnose scenen og screening vindu av muligheter intervall lengde.
Metoder
Vi utvikler en
i silico
matematiske rammeverket modellering begynnende HGSOC vekstkinetikk i en ubehandlet scenario, med forbehold om stokastiske heterogene svingninger. Heri, henviser vi til en ubehandlet HGSOC som en radiografisk påvist klinisk asymptomatisk, behandlingsfrie malignitet som ingen kirurgi og /eller andre systemiske behandlinger har ennå ikke blitt utført /administreres. Inspirert av en stokastisk numerisk modell av brystkreft vekst [37], følger vi en lignende tilnærming til å modellere HGSOC naturhistorie og progresjon til klinisk TVU detectability. Det sentrale trekk ved denne modellen inngår i dette arbeidet innebærer modellering HGSOC progresjon som Gompertzian vekstkinetikk som er videre preget av sjeldne, hastighetsbegrensende stokastiske endringer i vekstparametre.
HGSOC vekst estimering
for å estimere en nedre grense for de første HGSOC vekstrater, identifiserte vi den eksisterende TVU-baserte screeningundersøkelse med den største kohort av eggstokkreft pasienter [17]. I denne studien ble data om eggstokkene volumer innhentet fra 13,963 pasienter som var under årlige TVU undersøkelser fra 1 til 11 år. Vi definerer unormal ovarieforstørrelse som to standardavvik over normalen eggstokkreft volum i pre- og postmenopausale kvinner, se [38]. Basert på 58,673 eggstokkene volum observasjoner, øvre grense for normal eggstokk volum der ble funnet å være 20 cm
3 for pre- og 10 cm
3 for postmenopausale kvinner [38]. Menopause er definert som oppstår 12 måneder etter at en kvinne siste menstruasjonssyklusen og bekreftet av follikkelstimulerende hormonnivåer 40 IU /L [39]. Vi senere anta at noen HGSOC tumorvolum større enn differansen mellom de to forhåndsdefinerte terskelverdier (dvs. 10 cm
3) ville representere en mistenkelig TVU funn, og deretter bli diagnostisert som en radiografisk påvisbar HGSOC tilfelle. Datapunktene er vist i figur 1 representerer beregnede nedre grense for de første HGSOC benyttet for å initialisere vår modell. De tilsvarer 9 rapportert HGSOC kliniske funn basert på TVU undersøkelser av adnexal eggstokkene regioner tilgjengelige 12 måneder eller mindre før preoperativ diagnose tidspunktet for malignitet [40]. De rapporterte tilfellene viste ingen åpen eggstokkreft volum misdannelser to til 12 måneder før TVU diagnose. Vi merker oss at, etter beste overbevisning, disse funnene representerer de eneste tilgjengelige time data på progresjon av tidligere okkulte, radiografisk påvist HGSOCs.
Rapporterte bi-dimensjonale målinger av ni tilfeldig, tidligere uoppdaget HGSOC tumor størrelser (lengde, bredde) ble omgjort til en vektet, en endimensjonal måling (dvs. sfærisk radius): vektet radius, der
en
og
b
er radiene av de små og store aksene i et ellipsoide, henholdsvis.
r
representerer vektet radius av de rapporterte HGSOC tumorstørrelser (som stammer fra tabell 1 i [40]). For å beregne HGSOC innledende tumorvolumer, antar vi tumorer for å være sfærisk og beregne deres volum i henhold til formelen. Vi antar normale eggstokkene volumene var 20 cm
3 for pre- og 10 cm
3 for postmenopausale kvinner rapportert i tabell 1 i [37]. Vi anslår nedre grense for de innledende HGSOC vekstrater i henhold til følgende formel: hvor
T
representerer antall dager mellom tidspunktet for den forrige, ikke-mistenksom TVU undersøkelse og malignitet diagnose, konvertert fra antall måneder som tilsvarer hver pasient sak som rapportert i [40] (median HGSOC første vekstrate = 0,0133 dag
-1, range = 0,0014 til 0,0448). Hvert punkt plottet (saksnummer, anslått nedre grense for første vekstrate) tilsvarer saksnummer (3-11) rapportert i tabell 1 i [40].
HGSOC-vekstkurve tid måles fra begynnelsen av den første ondartet celle til den tiden som trengs for å nå grunnlinjen TVU deteksjonsgrensen, eller til baseline livstruende svulst volum er nådd. Heri, antar vi at minimum, baseline TVU detectability terskel for en kreft-positiv sak er 10 cm
3 (tilsvarer 10
10 celler, eller til en 2.673 cm sfærisk HGSOC svulst diameter. På samme måte følger vi definisjon av den livstruende ubehandlet HGSOC tumorvolum til å være 10
3 cm
3 (tilsvarende 10
12-celler, eller til en 12.407 cm sfærisk tumordiameter), som tidligere publisert [41]. den to terskler kan justeres hvis mer sensitive diagnostiske teknikker er utviklet, eller hvis forskjellige livstruende ubehandlet HGSOC tumorvolum verdier brukes. Vi antar den celle nummer-til-volum-konvertering for å være 1 cm
3 = 1 cc = 10
9 HGSOC celler [42]. grunnlags~~POS=TRUNC terskler ble valgt til å estimere konservative nedre grense for tiden av TVU diagnose og tid til å nå livstruende svulst volum distribusjoner. Heri, definerer vi
vindu av muligheter
intervall som differansen mellom de to tersklene basert på vekstkurver som når begge endepunkter.
modellering ligninger
Vi bruker den begynnende HGSOC vekstkinetikk modell for å studere tidspunktet for HGSOC initiering relative å nå TVU detectability og livstruende ubehandlede tumorvolumstørrelser, som definert ovenfor, og dens påfølgende konsekvenser for TVU overvåkingsprotokoller. Vi velger å bruke terminologien «TVU overvåking «i stedet for» TVU screening», som sistnevnte ville være et mer passende begrep for et deteksjons strategi fokusert på en kohort av kreft-negative, general eller høyrisiko ellers asymptomatiske friske kvinner [ ,,,0],18], i motsetning til en forhåndsvalgt, partisk
i silico
kreft-positiv kohort, som det tidligere begrepet er mer hensiktsmessig.
en hovedstudie endepunktet for denne modellen var HGSOC -spesifikk dødelighet, spesielt antall
i silico
HGSOC vekstkurver som vil bli savnet, selv under hyppig TVU overvåking. For å oppnå dette, har vi utviklet en matematisk rammeverk modellering begynnende ubehandlet HGSOC volumvekst for å tilfredsstille to formål: en, for å simulere den naturlige historien om malignitet, og to, for å kvantifisere forholdet mellom TVU overvåkingsfrekvens og deteksjon tid av en ikke -Life truende HGSOC volum.
for å få en tidsmessig estimat for effektiv vekst oppførselen til en simulert HGSOC vekstkurve, lar vi N (t) være den totale HGSOC tumorvolumet, dvs. antall HGSOC celler lokalisert i den primære tumorstedet (for eksempel en av eggstokkene, eller egglederne), ved tidspunktet t. N
0 representerer den første, pre-diagnose HGSOC legemer, satt som en for beregnings bekvemmelighet, og tiden t måles siden begynnelsen av den første ondartet celle. Hvis vi lar k
vekst representerer den første HGSOC vekstraten konstant og k
forfall beskrive vekstmetningsgraden, hvor begge parametrene har dimensjonen av inverse tid (f.eks i vårt tilfelle, dag
-1), den Gompertz funksjon modellering tumorvekst kan uttrykkes som (1) normalisert N (t) tilfredsstiller dermed følgende differensialligning: (2) bæreevnen N (∞) = N
∞ antas å være begrenset og ikke-null. Det følger at k
forfall 0, og at. For å finne vendepunktet for N (t), er at N
i (t
i), requirei.e vi., Er den deriverte av endringen i HGSOC vekstrate som 0. Siden N (t ) 0 til endelig t, deretter (3) (4)
I dette tilfelle tumorcellebelastningen kan vokse fra sin størrelse ved infleksjonspunktet med en faktor på f.eks. Vendepunkt representerer et vendepunkt i dynamikken når den observerte veksten trend starter bremser. Likevel, mens Gompertz ligningen beskriver en tetthetsavhengig vekst, betyr det ikke høyde for stokastiske uregelmessigheter, f.eks trinnvise vekstmønster, se også [37]; slik midlertidig Gompertzian platåer (dvs. opphør i tumorvekst) kan være korrelert, som rapportert
in vitro
, med svulst dvalen i eggstokkreft kuler [43, 44], menneske eggstokkreft cellelinjer [45, 46], eller
in vivo
med tumorxenotransplantater implantert i mus [45], og kan være forbundet med dvalen i ubehandlet, undetectable HGSOC. En konstant vekstrate er kanskje ikke mulig å modell progresjon. For å oppnå dette, ved å inkludere sjeldne, men relativt store hopp i vekstmetningsgraden k
råte, antar vi at HGSOC veksten bremser ned på grunn av ugunstige miljøforhold (f.eks reaktiv
O
2 tilstedeværelse, næringsmangel). De uregelmessige tumorvekst kinetikk illustrert i våre modellregnskap for den observerte heterogenitet i utviklingen av kliniske HGSOCs [47] og belyser differensial HGSOC naturlige historier som fører til identiske kliniske utfall eller presentasjoner (f.eks se saksnummer (4) og (11) rapportert i tabell 1 i [40]). Svulsten vekstkinetikk er representert her, kan dermed være fenomenologisk gyldig både
in vivo Hotell og
in vitro
.
forutsetninger modellering
Vi antar begynnelsen av første HGSOC ondartet celle skjer noen ganger i løpet av premenopausale år, og dermed har vi øke tiden i intervaller på 28 dager (den gjennomsnittlige lengden på en menstruasjonssyklus [48]) for et totalt antall av 460 menstruasjonssykluser, den gjennomsnittlige kumulative lengden av en levetid menstruasjonssyklus . Vi setter den første k
forfallet å være først. Varierende denne første parameteren vil ikke gi vesentlig ulike median eller områdeverdier for de estimerte CDF-tallet. Vi deretter anvende endringen i den innledende vekstmetningsgraden, k
råte, i en to-trinns måte. Først genererer vi en rekke α ~ ln N (10
-2, 25 ⋅ 10
-2), er at log-normalfordelt med gjennomsnitt = 10
-2, varians = 25 x 10
-2, og rekkevidde = 0,0094 til 0,150 (0,01 midlere sannsynlighet for endring i hver 28-dagers perioden, eller 26% bety sannsynlighet for endring i 2 år). Heri, refererer α til sannsynligheten for tilfeldig forandring i K
forråtnelse. For å kunne gjennomføre konservative anslag for klinisk okkulte tilfeldig variabel α, velger vi en asymmetrisk, høyre-skjev sannsynlighetsfordelingsfunksjon. For det andre, sjekker vi om α er mindre enn et tilfeldig generert tall mellom 0 og 1. Hvis det er tilfelle, vi deretter generere et andre tilfeldig tall mellom 0 og 1, og beregne den oppdaterte k
forfallet som (5) Vi tillate antallet HGSOC celler, N (t), for å følge Gompertzian vekst lov til sannsynligheten for at en tilfeldig forandring i k
nedbrytning oppstår på nytt, noe som fører til en annen oppdatering.
Gitt et fast bære kapasitet, varierende enten k
vekst eller k
forfall gjør lite kvalitativ forskjell fra en matematisk perspektiv; Vi kan dermed antyde at endring enten parameterframbringer lignende kvalitative effekter. Fra et molekylært perspektiv, valgte vi å fokusere på endringer i den innledende HGSOC vekst metningsgraden, k
forfall, da disse sjeldne, hastighetsbegrensende endringer kan være forbundet delvis med flere (epi) genetiske endringer i tumorsuppressorgener og /eller endringer i gener involvert i DNA-skader reparere veier. Redusere veksten metning rate, k
forfall, av HGSOC tumorcelle byrde programmet øker strøm HGSOC bæreevne, i et stokastisk måte. Endringer er globalt implementert, noe som betyr at når en stokastisk hopp i
k
forfall
skjer, cellene sprer henhold til den nylig oppdaterte Gompertz-type vekst lov. Simulering tid fortsetter til ubehandlet HGSOC livstruende svulst volum terskel er nådd (f.eks tilsvarer 10
12 HGSOC celler), eller inntil 38,5 år siden begynnelsen av den første HGSOC cellen har gått. Hvis den respektive HGSOC vekstkurve når TVU detectability beregner vi gang siden begynnelsen av den første HGSOC cellen inntil klinisk påvisning er nådd. Tilsvar beregner vi tiden til klinisk livstruende HGSOC tumorvolumet er nådd dersom den respektive HGSOC vekstkurve når det stadiet. For en person vekstkurve, den første
k
vekst
er jevnt samplet fra verdiene som er vist i figur 1. Beregningene er utført for
n = 1000
simulert vekstkurver. Et flytdiagram av den modell som er vist i figur A i S1 fil. Definisjonene og forutsetninger som er brukt i gjennomføringen av HGSOC kreftutvikling, vekst og progresjon modellen er gitt i tabell 1 og 2, henholdsvis.
Resultater
Model simulering av HGSOC
i silikoaluminofosfater
vekstkurver
Basert på HGSOC kliniske funn som er rapportert i [40] på TVU eksamen 12 måneder eller mindre før diagnosen tiden av malignitet, beregnet vi en median HSGOC innledende vekst på k
vekst = 0,0133 dag
1 (område = 0,0014 til 0,0448). Datapunktene er vist i figur 1 representerer beregnede nedre grense for de første HGSOC benyttet for å initialisere vår modell. Fem representative vekstkurver generert av HGSOC modell i vår simulerte kreft-positive kohort er illustrert i figur 2. Det samme referanseparametersettet og celle-nummer-til-volum og tumordiameter konverteringer som ble anvendt (tabell A-B i S1-fil) . Ved inkorporering av sjeldne men relativt store hopp i vekstmetningsgraden k
forråtnelse illustrerer vi hvordan en HGSOC volum vokser i trinnvise mønstre og kan ikke øke for forholdsvis stor mengde tid (figur 2), i motsetning til som oppviser en konstant dobling tid. Denne tilnærmingen gjør oss også til å generere en fordeling av heterogene preklinisk HGSOC naturlige historier i en
i silico
kreft-positiv kohort. Statistikk generert fra en representant simulering av HGSOC vekst og progresjon modell ved hjelp av
n = 1000
HGSOC vekstkurver er rapportert i tabell B i S1 fil. Deri, de genererte data illustrerer den tiden som er nødvendig for å nå basis TVU-detekterbare HGSOC volum på 10 cm
3, basislinje for livstruende tumorvolum på 10
3 cm
3, og vinduet i muligheten intervall lengde. Antallet HGSOC vekstkurver som aldri kommer til TVU baseline detectability terskel (okkulte), eller livstruende terskel (bukket) er også rapportert i denne. Påfølgende resultatene rapportert nedenfor er basert på samme beregning som ga data generert i tabell B i S1 File.
Denne prøven simulering av HGSOC progresjon modellen illustrerer fem representative vekst og fremgang kurvene er generert ved hjelp av samme baseline parameter sett skissert i tabell AB i S1. Hver av de representative vekstkurver er en uavhengig realisering av den stokastiske HGSOC vekst og progresjon modell, initialisert med de samme parameterverdisettet. Verdier grunnlinjen TVU detectability og livstruende ubehandlet svulst terskelen er som tidligere rapportert. I dette representative simuleringen, to kurver når deteksjonsgrensen (lavere heltrukket linje) på 16,4 og 31,2 år, henholdsvis, og livstruende tumorvolum terskel (øvre heltrukne linje) på 19,3 og 32,6 år, respektivt. Den beregnede vindu av muligheter intervall lengde er således 2,9 og 1,4 år, respektivt. En kurve når bare deteksjonsgrensen, i 35,0 år, og to kurver ligge under begge terskler. Tiden er målt siden starten av den første HGSOC cellen. Kurvene er sortert fra venstre til høyre. Merk at sannsynligheten for at en tilfeldig endring i k
råte forekommer er uavhengig av om strømkapasitet er nådd eller ikke.
Antall HGSOC kreftfremkallende hendelser som førte til HGSOC vekst og progresjon
Beregningsresultatene resultatene~~POS=HEADCOMP viser at for de 491 utvalgs HGSOC vekstkurver som kommer til baseline TVU deteksjonsgrensen, antall sjeldne, hastighetsbegrensende hendelser knyttet til endringer i den første veksten metning hastighet, k
forfallet er rundt 7 ( median = 7, mode = 6, område = 3-10, figur 3A). Interessant nok for dette representative simulering, den modus antall nødvendige arrangementer var 5, og den rapporterte maksimalt slike hendelser var 10. Merk også den betydelig heterogenitet i det antall hendelser som er nødvendig for å føre til en TVU-påvisbar HGSOC tumorvolumet. Tilsvarende for de 418 vekstkurver som når grunnlinjen livstruende tumorvolum terskel, antall hastighetsbegrensende hendelser assosiert med endringer i den initiale vekstmetningsgraden, k
forråtnelse, er omkring 7 (median = mode = 7 , område = 4-10, figur 3B), og den rapporterte maksimalt slike hendelser var 10. Note igjen betydelig heterogenitet i antall hendelser som kreves for å føre til en livstruende, ubehandlet HGSOC tumor volum siden begynnelsen av den første ondartet celle. En eller to
ekstra
hendelser er nødvendig for en påviselig HGSOC tumorvolumet til å bli livstruende.
I en representant simulering av modellen genererer 1000 kreft-positiv i utgangspunktet klinisk okkulte HGSOC vekst kurver, (A) 491 prøve HGSOC vekstkurver videre for å nå detekterbarheten terskel og (B) 418 nå den livstruende volum terskel. (A) Vi registrerer hyppigheten av hastighetsbegrensende hendelser knyttet til endringer i den første veksten metning hastighet, k
forfall ut av
n = 491
vekstkurver. For dette representant simulering modus og median antall slike hendelser er henholdsvis 5 og 7. (B) Vi registrerer antall hastighetsbegrensende hendelser knyttet til endringer i den første veksten metning hastighet, k
forfall, av
n = 418
vekstkurver. For dette representative simulering, den modus og medianverdien av antallet av slike hendelser er henholdsvis 7 og 7. Maksimalt antall 10 hendelser knyttet til endringer i den første veksten metning hastighet, k
forfall, er registrert i begge panelene.
Estimering av vindu av muligheter intervall lengde
for å gjøre estimater av varigheten av HGSOC er pre- og post-diagnose faser, rapporterer vi de genererte verdikjeder (median, range), med median-verdier i tiden som trengs for å nå baseline TVU deteksjonsgrensen, baseline livstruende svulst volum, og vindu av muligheter intervall lengde; vi valgte å rapportere medianverdier som median var en mer robust statistikk i forhold til gjennomsnittet i alle prøvemodellsimuleringer, og utgjør dermed en mer nøyaktig descriptor av den samlede kreft positive HGSOC populasjonsdynamikk. Modellgenerert empiriske kumulativ fordelingsfunksjon (CDF-tallet) for å nå grunnlinjen deteksjonsgrensen, grunnlinjen livstruende svulst volum og vindu av muligheter lengde intervall er rapportert i figur 4A-4D. For dette representative simulering, totalt 498 vekstkurver nå referanse TVU deteksjonsgrensen (median = 26,7 år, område = 4,52 til 38,5), totalt 418 vekstkurver nå basislivstruende tumorvolum terskel (median = 27,65 år , range = 7,28 til 38,6), og totalt 418 vekstkurver nå både terskler, og er derfor inkludert i vindu av muligheter intervall lengde beregning og cdf estimering (median = 1.76 år, range = 0,3 til 14, fig 4C). Som et alternativ til figur 4C illustrerer vi i figur 4D brøkdel av radiografisk detekterte, behandlingsfrie HGSOC vekstkurver som pågår til den livstruende volum terskel er illustrert. Økende antall simulerte HGSOC vekstkurver (
n 1000).
Gir ikke vesentlig forskjellige median eller områdeverdier for de estimerte CDF er
Empiriske kumulativ fordelingsfunksjon for (A) tid før baseline TVU deteksjonsgrensen er nådd (TD); (B) tiden til livstruende tumorvolum er nådd (TLV); (C) vindu av muligheter intervall lengde; (D) den fraksjon av radiografisk detekterte, behandlingsfrie HGSOC tilfeller som gradvis kommer til livstruende terskel fra referansedeteksjonsgrensen tid.
