Abstract
Bakgrunn
Mer enn 200 kliniske studier er utført ved hjelp av dendrittiske celler (DC) som cellulære hjelpemidler i kreft. Men sentralt spørsmål hvorvidt det er en sammenheng mellom immun og klinisk respons er fortsatt ubesvart. Prostata og nyrecellekreft (RCC) har blitt grundig undersøkt for DC-baserte immunterapeutiske intervensjoner og ble derfor valgt å løse ovennevnte spørsmål ved hjelp av en systematisk oversikt og meta-analyse.
Metodikk /hovedfunnene
data ble innhentet etter en systematisk litteratursøk fra kliniske studier som inkluderte minst 6 pasienter. Individuell pasientdata meta-analyse ble utført ved hjelp av betinget logistisk regresjon gruppert etter studien. Tjue ni studier med totalt 906 pasienter ble identifisert i prostatakreft (17) og RCC (12). Objektiv responsrate var 7,7% i prostata kreft og 12,7% i RCC. De kombinerte prosenter av objektive responser og stabile sykdommer (SD) utgjorde en klinisk nytte (CBR) på 54% i prostatakreft og 48% i RCC. Meta-analyse av individuelle pasientdata (n = 403) viste den cellulære immunresponsen å ha en betydelig innflytelse på CBR, både i prostatakreft (OR 10,6, 95% KI 2,5 til 44,1) og i RCC (OR 8,4, 95% KI 1,3 til 53,0). Videre ble DC dose funnet å ha en betydelig innflytelse på CBR i begge enheter. Til slutt, for de større kohort av pasienter med prostatakreft, en påvirkning av DC modenhet og DC subtype (tetthet beriket versus monocytter utledet DC), samt tilgang til drenering lymfeknuter på klinisk utfall kan bli demonstrert.
Konklusjoner /betydning
Som en «proof of prinsippet« en statistisk signifikant effekt av DC mediert cellulær immunrespons og DC dose på CBR kan bli demonstrert. Andre funn om vaksine sammensetning, kvalitetskontroll, og effekten av DC modning status er relevante for den immunologiske utviklingen av DC-baserte vaksiner
Citation. Draube A, Klein-González N, Mattheus S, Brillant C, Hellmich M, Engert A, et al. (2011) Dendritic Cell Basert Tumor Vaksinering i prostata og nyrecellekreft: en systematisk oversikt og meta-analyse. PLoS ONE 6 (4): e18801. doi: 10,1371 /journal.pone.0018801
Redaktør: Eric J. Bernhard, National Cancer Institute, USA
mottatt: 31 oktober 2010; Godkjent: 20 mars 2011; Publisert: 20 april 2011
Copyright: © 2011 Draube et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Nela Klein -González ble støttet av et fellesskap fra «la Caixa» Foundation og den tyske Academic Exchange service (DAAD). Michael von Madeleine-Baildon ble støttet i Max-Eder Young Investigator Program av Deutsche Krebshilfe. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
for mer enn et århundre har det vært en teori om at immunsystemet kan bli omdirigert til målet ondartede celler og dermed kurere kreft [1], [2]. Dette konseptet er basert på tanken om kreft immunosurveillance [3]. I henhold til dette konseptet ble det vist at i pasienter med kolonkreft tetthet av infiltrerende, antigen-erfaren T-celler korrelerte bedre med klinisk resultat enn klassiske histopatologisk rekkefølge [4]. Videre kan det bli demonstrert at folk med en høy grad av naturlig cytotoksisitet hadde en lavere risiko for å utvikle kreft [5].
dendrittiske celler (DC) [6] spiller en avgjørende rolle i induksjon av antigen spesifikke T-celle responser og er derfor den mest brukte mobil adjuvant i kliniske studier. Imidlertid har den heterogeniteten av vaksinasjonsalgoritmer, ikke-standardiserte mobilprodukter og mangel på etablerte kriterier for kliniske og immunresponser gjorde det umulig å trekke gyldige konklusjoner fra enkelt kliniske studier [7] – [10]. De sentrale spørsmål om hvorvidt induksjon av immunitet er knyttet til klinisk respons og hvorvidt en dose-respons-forhold eksisterer fortsatt ubesvart. Prostata og nyrecellekreft (RCC) er regelmessig infiltrert av antigen-spesifikke immunceller og anses utsatt for immunterapi [11] – [13]. DC vaksinasjon er blitt grundig undersøkt i disse kreftformene [14] – [18]. I tillegg er kliniske responskriteriene brukes for disse kreft enhetene utfyller hverandre: Konvensjonelle RECIST /WHO kriteriene i RCC og kombinasjon av radiografiske kriterier med biokjemiske markører i prostatakreft. Av disse grunner, ble de identifisert som en ideell modell for en systematisk gjennomgang av DC-baserte kreftvaksiner. Målet med denne studien var å analysere identifisert i litteratursøket om vaksinasjonsstrategier, kvalitetskontroll og induksjon av immun og klinisk respons studier. Videre bruker individpasientdata hypotesen ble testet om induksjon av immunitet faktisk fører til sykdomskontroll. I tillegg ble immunologiske egenskaper med potensiell innflytelse på vaksinasjon suksess (f.eks modning status, tilgang til drenering lymfeknuter) analysert.
Metoder
litteratursøk, inklusjons- og eksklusjonskriteriene
En svært følsom søkestreng for Medline-Ovid ble utviklet som søkeord relatert til «kreft», «dendrittiske celler «, og» klinisk studie «ble kombinert (Tekst S1). Den Medline-databasen søke dekket perioden fra januar 1987 til september 2008, og var nylig opp-datert dekker perioden frem til desember 2010. Søket ble utført i henhold til PRISMA uttalelse [19] som er fokusert på meta-analyse av randomiserte studier , men kan brukes som et generelt grunnlag for systematiske.
Kliniske studier ved hjelp av DC i prostata og RCC, som inkluderte minst 6 pasienter, publisert mellom januar 2000 og desember 2010, og i engelsk språk ble inkludert. Studier der ulike kreft enheter ble behandlet, oppfølgingsstudier og studier med allogen DC ble ekskludert.
Studier utvalg og data utvinning
To anmeldere (NKG og SM) uavhengig skjermet artiklene identifisert i litteratursøket. Uenighet mellom lesere (ca 15% av tilfellene) ble løst ved en konsensus som involverer to andre anmeldere (AD, MBB). Data ble samlet inn både ved prøving og pasienter, i en Access-database for: DC subtype, fenotype og renhet, antigen levering, ruten for vaksinasjon, dose (antall DC per vaksinasjon * antall vaksinasjoner), hjelpestoffer gitt, toksisitet, immun overvåking og klinisk respons. I tillegg ble følgende personer pasientinformasjon registrert: alder, kjønn, iscenesettelse, forbehandling, og samtidig behandling. Selv om informasjonen som er gitt på fenotype om modning status for DC ble dokumentert, det var modningsstatus indikeres av forfatterne som ble lagt til grunn for meta-analyse. En cellulær eller humoral immunrespons ble vurdert som positiv når minst én metode har ført til et positivt resultat for det spesifikke antigen, hvis ikke hadde allerede blitt oppdaget før vaksinasjon. For klinisk resultat, ble fullstendig respons (CR), delvis respons (PR), blandet respons (MR), stabil sykdom (SD), og progressiv sykdom (PD) dokumentert. Begrepet klinisk nytte (CBR) ble brukt som representerer frekvensen av pasienter som enten var i CR, PR, MR, eller SD [20].
Statistiske metoder
Beskrivende analyser ble utført både ved studiestart data nivå og på individnivå pasientdata nivå. Prostata og RCC studier ble analysert separat. Tilgjengelig individuell pasientdata ble anvendt for meta-analyse. Variabler ble dikotomisert: 1) DC subtype. Modne moncyttavledede DC (matte-moDC)
vs
umoden moncyttavledede DC (IMM-moDC); 2) rute: intravenøs (i.v.)
vs
intradermal (i.d.) /intranodal (i.n) /intralymfatisk (i.l) /subkutan (subkutant),… 3) total like dose for prostatakreft. ≥86.4 × 10
6 (median)
vs
86,4 × 10
6; 4) Total DC dose for RCC. ≥38.7 × 10
6 (median)
vs
38,7 × 10
6; 5) alder ≥65
vs
. 65; . 6) klinisk respons: PD
vs
CR, PR, MR, SD; 7) mobilnettet og 8) humoral immunrespons: positiv
vs
negative
Påvirkninger på klinisk utfall av cellulær immunrespons, humoral immunrespons, total DC dose og alder ble vurdert ved hjelp.. av betinget logistisk regresjon gruppert etter studiet, og dermed justere varierende vaksinasjons protokoller eller responskriteriene. Odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall ble beregnet. I tillegg ble innflytelsen av den kontinuerlige variable «logaritmen av den totale like dose (logdose)» på kliniske resultatet vurderes. Skog tomter ble supplert med den generelle Mantel-Haenszel estimat (fast effekt).
Data på variabler konstant innenfor studier, dvs. DC subtype og ruten for vaksinering, ble samlet og analysert ved Pearsons kji-kvadrat test (stratifisert) . P-verdier mindre enn 0,05 ble ansett for å indikere statistisk signifikans skjønt ingen korreksjon for multippel testing ble anvendt. Statistiske analyser ble utført i IBM SPSS statistikk 19,0 (IBM SPSS statistikk Inc., Chicago, IL), Stata 11.1 (StataCorp, College Station, TX) eller omfattende metaanalyse 2,2 (biostatens, Englewood, New Jersey).
resultater
Identifikasjon av studier
av 268 artikler identifisert som rapporter om kliniske studier, 41 ble utført hos pasienter med
prostatakreft
eller
RCC
. Blant disse 12 ble ekskludert av følgende grunner: oppfølgingsstudier (4) [21] – [24]; Bruken av allogene DC (1) [25]; inkluderingen av to tumor enheter (1) [26]; 6 pasienter (3) [27] – [29]; ikke skrevet på engelsk (1) [30]; mangel på informasjon om kliniske utfall (1) [31]; og oppfølging rapportering av samme studie (1) [32], [33]. En studie inkluderte både prostata og
RCC
pasienter; imidlertid bare
prostatakreft
pasienter ble inkludert fordi antall pasienter med
RCC
var bare fem [34]. Figur 1 viser søkeprosessen.
Tjue ni studier i prostata (17) og
RCC plakater (12) møtte alle inklusjonskriteriene og ble gjenstand for denne meta-analyse [33] – [61]. Totalt studiene inkluderte 906 pasienter (
prostatakreft
720,
RCC
186). Bortsett fra tre randomiserte fase III-studier i
prostatakreft product: [33], [40], [42], alle studiene var fase I /II kliniske studier. Den histologiske
RCC
subtype ble oppgitt i 10 av 12 studier og var enten klarcellet hos alle pasienter [51], [52], [54], [59], [61] eller klart celle i det store flertallet av pasientene med få unntak (i alle studier og lt; 15%: papillær, klarcellet /sarcomatoid eller chromophilic) [50], [53], [55], [57], [58]. Median pasientnummer i fase I /II-studier var 14 for
prostatakreft plakater (range 6-31) og 12 for
RCC plakater (range 8-35) (tabell 1).
Pasient egenskaper
I
prostatakreft
, 662 pasienter hadde metastatisk sykdom, 51 biokjemisk tilbakefall, og syv lokale tilbakefall. Alle
RCC
pasienter hadde metastatisk sykdom (tabell S1).
87% (458/526 pasienter med tilgjengelige data) på
prostatakreft
pasientene hadde før operasjon eller strålebehandling, 17% (109/646) før kjemoterapi, og 96% (632/660) før hormonbehandling eller kastrering. I en
prostatakreft
prøve alle pasienter fikk IFN-γ samtidig [41].
92% (142/154 pasienter med tilgjengelige data) på
RCC
pasientene hadde tidligere kirurgi eller strålebehandling, 17% (24/143) før kjemoterapi og 36% (54/151) før immunterapi. I 36% (67/182) av
RCC
pasienter systemisk IL-2 [50], [57], [60] eller IL2 /IFN-α [58] ble samtidig tilført til DC-vaksine. I en studie ble IL2 gis umiddelbart etter siste vaksinasjon [61]. I to studier, 3 og 6 pasienter, henholdsvis, fikk IL-2, IL-2 /IFN-γ eller IL2 /IFN-γ /5-FU etter slutten av vaksinasjonsperioden [56], [59].
Vaksiner
prostatakreft.
Imm-moDC ble brukt i 5 studier (90 pasienter) [34], [35], [39], [44], [45 ], mens matte-moDC ble anvendt i forsøk 6 (77 pasienter) [38], [41], [43], [47] – [49]. I 3 fase I /II-studier (65 pasienter) [36], [37], [46] og i de tre fase III-studier (488 pasienter) [33], [40], [42] tetthet-beriket DC ble brukt . Tallrike strategier for levering antigen ble benyttet (tabell 1): Peptid pulsering ble foretrukket i 6 studier [38], [41], [44], [45], [48], [49]; lasting av hele proteinet i 7 studier [33], [35] – [37], [40], [42], [46]; lasting med tumorlysatene i en studie [34]; og RNA transfeksjon eller coincubation i 3 studier [39], [43], [47]. I 11 studier (87% av all
prostatakreft
pasienter), vaksinasjon ble intravenøst tilført eller en intravenøs og en ikke-intravenøs rute (i.d., s.c., I.L., i.n.) ble kombinert. I løpet av 6 studier (13% av alle pasienter) en ikke-intravenøs administrering ble foretrukket. Detaljer er samlet i Tabell 1.
Cell tall benyttet per vaksinasjon og antall vaksinasjon er gitt i tabell S2.
RCC.
Imm-moDC ble brukt i 3 studier (34 pasienter) [53], [57], [59], mens matte-moDC i 9 studier (152 pasienter) [50] – [52], [54] – [56], [58], [60] [61]. Peptid puls ble valgt i to studier [51], [61]; lasting med tumorlysatene i 6 studier [53] – [58]; RNA coincubation i to studier [52], [59]; og cellefusjon med autologe tumorceller i en annen studie [60]. I en studie DC ble enten lastet med peptider eller tumor-lysat [50]. I 10 studier et ikke-intravenøs administrering ble valgt (84% av all
RCC
pasienter), mens det i to studier (16% av pasientene) en intravenøs eller en kombinert vaksine ble foretrukket (tabell 1).
Sammenligning av vaksiner mellom prostatakreft og RCC studier.
i
prostatakreft
forsøk et intravenøst eller en kombinasjon av forskjellige ruter var det strategiske hyppigst foretrukket, mens en ikke- intravenøst ble valgt i de fleste av
RCC
prøvelser. I forhold til det totale pasientantallet mest
prostatakreft
pasienter fikk tetthet-beriket DC, som var på grunn av de store randomiserte studier, mens de fleste
RCC
pasienter fikk matte-moDC. I
prostatakreft
prøvelser, pulserende med definerte peptider eller proteiner ble den foretrukne antigen levering strategi, mens det i
RCC
det ble pulserende med tumorcellelysatene.
I forhold til individuelle pasientdata tilgjengelig for meta-analyse i forhold til studiet data nivået beskrevet ovenfor, er det viktig å nevne at for
prostatakreft
prosentene av pasienter som får matte-moDC, imm-moDC, og tetthet-beriket DC ble mer jevnt fordelt med 33%, 39% og 28%, henholdsvis. Forholdet mellom intravenøs – ikke-intravenøst ble også mer jevnt fordelt: 52%
vs
48% (sammenlignet med tabell 1 og tabell S5).. I motsetning til for
RCC
individpasientdata tilgjengelig, den ujevne fordelingen av rute for vaksinasjon og DC modning status var det samme i forhold til studiet data nivået beskrevet ovenfor.
Kvalitetskontroller
for å bestemme kvalitetskontroll av DC-baserte vaksiner, ble kriteriene foreslått av Figdor og kolleger fulgt om fenotype og renhet [62]. Forfatterne foreslo seks overflateantigener for matte-moDC skal dokumenteres (CD83, CD80, CD86, MHC-I, MHC-II, CCR7) og 7 for imm-moDC (CD14, CD83, CD80, CD86, MHC-I, MHC -II, CCR5). Ingen prøve bruker moDC rapporterte alle antigener som foreslås. Likevel, i
prostatakreft
to studiene rapporterte fem av seks og seks av syv; i
RCC
fire studier rapporterte 5 av 6 og 6 av 7 foreslåtte antigener for matte-moDC og imm-moDC henholdsvis [39], [49] – [51], [55], [59]. På den annen side, to
prostatakreft
studier og tre
RCC
studier ikke å rapportere fenotypen [34], [44], [53], [56], [60]. De fleste av studiene har gitt opplysninger for følgende surrogatmarkører: CD14 (
prostatakreft
8/17 studier,
RCC
7/12 studier), HLA-DR (
prostatakreft
11/17,
RCC
7/12), CD86 (
prostatakreft
11/17,
RCC
8/12), og CD83 (
prostatakreft
9/17,
RCC
9/12).
Informasjon om renhet DC vaksine var tilgjengelig bare i 10 studier (
prostatakreft
: 8/17,
RCC
: 2/12). Renhet over 80% foreslått av Figdor og medarbeidere ble indikert bare i fire studier (
prostatakreft
: 3/17 og
RCC
: 1/12) [35], [41] [49], [55].
Sammenligning
RCC
med
prostatakreft
avdekket at informasjon om DC fenotype var litt mer detaljert i
RCC
prøvelser, mens informasjon om DC renhet var bedre i
prostatakreft
forsøk
Behandling relatert toksisitet
DC vaksinasjon var trygg i begge enheter. bare milde bivirkninger ble beskrevet . De fleste skadevirkninger var lokale reaksjoner på injeksjonsstedet, feber og influensalignende symptomer. Mindre vanlig var myalgier, tretthet, bein eller artikulære smerter. Få toksisitet ble oppdaget over karakteren 2 eller var knyttet til ytterligere cytokinbehandling (f.eks [58]). En detaljert oversikt er gitt i tabell S3.
Immunrespons vurdering
Den cellulære immunrespons ble bestemt i alle studier med unntak av to [40], [44]. I det minste en av de funksjonelle tester som foreslås av Figdor – ELISPOT, cytotoksisitet, eller cytokinproduksjon etter antigen-spesifikk stimulering [62] – ble utført i de fleste studiene (
prostatakreft
10/17;
RCC
forsøk 10/12). Humoral immunrespons ved bruk av antigen-spesifikke ELISA ble rapportert i 6 av 17
prostatakreft Hotell og i 2 av 12
RCC
studier.
Analyse av studiedata nivå (tabell 1 ) viste at DC vaksinering førte til en antigen-spesifikk cellulær immunrespons hos 77% av pasienter med
prostatakreft plakater (196/256 pasienter testet) og i 61% av pasientene med
RCC plakater ( 63/104 pasienter testet) (fig. 2A). En spesifikk humoral immunrespons ble påvist i 55% av
prostatakreft
pasienter (137/251 pasienter testet), mens ingen humoral respons ble observert i de få
RCC
testede pasientene (0/18 pasienter testet). Fullstendig informasjon om immun vurderingen er oppsummert i tabell S4.
(A) Induksjon av tumor antigen spesifikke cellulære eller humorale immunresponser. En immun respons ble betraktet som positiv når minst en av de gjennomførte tester var positive. (B) Analyse av objektiv respons (svarte søyler) og klinisk nytterate (CBR, grå søyler). CR, komplett respons; PR, delvis respons; MR, blandet respons; SD, stabil sykdom.
Klinisk respons
Mangel på radiologisk målbar sykdom er et hyppig problem i
prostatakreft
prøvelser. Den prostataspesifikt antigen Working Group of NCI har derfor tatt PSA nivåer i remisjon kriterier for metastatisk sykdom [63]. De fleste studier kombinert både PSA nivåer og radiologisk respons [36] – [38], [41], [43], [44], [48]. I 12 av 17 forsøk «progressiv sykdom «som forutsetning før studiestart ble eksplisitt nødvendig, mens i de andre 5 prøvelser studien innlegget ble ikke begrenset, ble det tillatt for alle pasienter med metastatisk eller hormon refraktær sykdom (tabell S1). Seks studier kunne ikke bli vurdert for klinisk respons siden: 1) klinisk respons ble ikke rapportert [45]; 2) rapporterer bare på PSA dobling ganger [39]; 3) median tid til progresjon (TTP) [33], [40], [42]; . Eller 4) median PSA kurs av vaksinegrupper [47] ble dokumentert
I
RCC
forsøk responskriterier var i henhold til RECIST eller WHOs kriterier; Disse ble imidlertid uttrykkelig nevnt bare i 5 forsøk [16], [55], [56], [58], [61]. Åtte studier bare inkluderte pasienter med dokumentert progressiv eller ny metastatisk sykdom før nephrectomy, i en studie 85% av pasientene hadde progressiv sykdom, og i tre studier påmelding fikk lov til alle pasienter med metastatisk sykdom. I en studie av klinisk respons ikke ble rapportert [52]. Tabell S1 inneholder informasjon om studiene klinisk respons evaluering.
Totalt klinisk respons ble dokumentert i 181
prostatakreft
pasienter. 7,7% av pasientene hadde en objektiv respons (CR + PR + MR). I tillegg ble det observert 83 SD representerer en klinisk nytte (CBR) til 54% (97/181) (Fig. 2B). På den annen side, i totalt 166
RCC
pasienter undersøkt, objektiv responsrate var 12,7%. SD ble funnet i 58 pasienter, noe som resulterer i en CBR på 48% (79/166) (figur 2B;. Tabell S1).
Meta-analyse
Individuell data var tilgjengelig fra 231
prostatakreft Hotell og 172
RCC
pasienter (tabell S5). Forskjellige variabler ble testet med hensyn til deres innflytelse på CBR hvori stabile sykdom (SD) ble inkludert. Separerte stratifisert analyser for påvirkning bare på CR + PR var ikke mulig på grunn av deres lave tall. Påvirkning av følgende variabler på CBR ble vurdert ved betinget logistisk regresjon gruppert etter studien: 1) cellulær immunrespons, 2) totalt DC dose, 3) humoral immunrespons, 4) alder, og 5) kjønn på
RCC
pasientene (tabell 2). I tillegg ble det kontinuerlig variabel like logdose vurdert. DC subtype og ruten for vaksinasjon var konstant innenfor de fleste av studiene, og derfor testet ved hjelp av stratifisert chi-kvadrat tester (Tabell 3).
Den mest relevante funn er at den cellulære immun respons ble funnet å ha en betydelig innflytelse på CBR, både i
prostatakreft plakater (OR 10,6, 95% KI 2,5 til 44,1) og i
RCC plakater (OR 8,4, 95% KI 1.3- 53,0) (fig. 3).
Betinget logistisk regresjon gruppert etter studie med individuelle pasientdata viste en statistisk signifikant sammenheng mellom klinisk nytte og induksjon av tumor antigen bestemt cellulær immunrespons for prostatakreft og nyrecellekreft ( RCC) pasienter. Horisontale linjer betegne 95% konfidensintervall.
For vurdering av påvirkning av total DC dose, median mellom forsøkene fungerte som terskel. Påfallende, en vesentlig eller ble identifisert for høyere DC doser både i
prostatakreft Hotell og
RCC
studier (
prostatakreft
: OR 4,8, 95% KI 1,2 til 18,9;
RCC
: OR 7,0, 95% KI 1,9 til 25,0). For å visualisere stratifisert analysene av skog tomter for påvirkning på klinisk utfall av cellulær immunrespons og total like dose, analyser ekstra klassisk Mantel-Haenszel ble gjennomført. Selv sammenlignet med betinget logistisk færre studier og lavere pasient tallene kunne bli inkludert i disse analysene, lignende resultater, som var statistisk signifikant, ble oppnådd (figur S1).
For ytterligere å studere en sammenheng mellom økende total DC dose og klinisk nytte, ikke-dikotomiserte logaritmisk total DC dose (logdose) ble vurdert ved betinget logistisk regresjon. Interessant, for
prostatakreft
noen kontinuerlig virkning av å øke DC dose kunne observeres (OR 1,3, 95% CI 0,6 til 2,9), men det var en statistisk signifikant effekt på
RCC
forsøk ( OR 4,4;. 95% CI 2.3 til 8.5)
Spesifikke humorale immunresponser ble bestemt bare i 12
RCC
pasienter. Dermed analysen var ikke mulig for
RCC
. I
prostatakreft
pasienter ingen statistisk signifikant sammenheng med humoral respons og CBR er registrert (OR 0,8, 95% KI 0,1-4,5). Det var ingen signifikant sammenheng mellom variablene alder i begge svulst enheter og kjønn i
RCC Hotell og CBR.
khikvadrattester i studiene viste en signifikant positiv påvirkning av DC modningsstatus på CBR i
prostatakreft
pasienter (matte-moDC vs imm-moDC, OR 2.8, 95% CI 1.4 til 6.9). Interessant, ble vaksinasjons ruter med tilgang til drenering lymfeknuter (indre diameter, intranasal, I.L., s.c) funnet å resultere i bedre kliniske responsrater i forhold til intravenøs (i.v.) injeksjoner i begge svulst enheter. Likevel, OR var statistisk signifikant bare i
prostatakreft
pasienter (OR 3,2, 95% KI 1,1 til 9,0). Påfallende, sammenligne moncyttavledede DC med DC tetthet-beriket i
prostatakreft
studier avdekket en fordel for tetthet beriket DC løpet moDC (OR 0,2, 95% KI 0,1-0,4). Selv om sammenligningen var begrenset til matte-moDC, analysen førte til samme resultat (OR 0,3, 95% CI 0,1-0,7).
For ytterligere å undersøke påvirkningen av DC-subtype på CBR, ytterligere betinget logis regresjon tester ble utført analysere variabel like logdose innenfor undergrupper av pasienter behandlet med enten moden eller umoden moDC. I
prostatakreft
, for begge undergrupper, denne analysen ikke endre statistisk ikke signifikant resultat som er beskrevet ovenfor. I motsetning til dette, i
RCC
, en påvirkning av det økende DC dose ble funnet bare i den gruppe av pasienter som ble behandlet med matte-moDC (OR 4,3, 95% CI 2,09 til 7,79), men ikke i gruppen av pasienter behandlet med imm-moDC
Diskusjoner
En økende mengde kunnskap om svulst immunosurveillance -. og tap av disse – har bidratt til videreutvikling av anti-tumor immunterapi [64]. Likevel, til tross for høye forventninger i DC-baserte vaksinasjonsforsøk, så langt kliniske responsen har vært skuffende [20], [65], [66]. Manglende effekt kan forklares med veldefinerte tumor rømnings mekanismer [67] – [69], som for tiden blir løst ved å kombinere DC vaksinasjon med andre metoder, som CTLA4 [70] eller CD25 blokade [52]. Men det er også på grunn av utformingen av kliniske studier så langt: De fleste er små fase I /II studier med konvensjonell primære endepunktene sikkerhet eller gjennomførbarhet. Formålet med denne systematiske og meta-analysen var å fastslå: det første, om en sammenheng mellom immun og klinisk respons kunne påvises; og andre, hvilke faktorer som var assosiert med bedre klinisk resultat.
Interessant, vil den totale objektive kliniske responsrate (7,7% for prostatakreft og 12,7% for RCC) var ganske lik i forhold til DC-baserte vaksinasjonsforsøk i andre tumor enheter [20], [65], [71]. Når inkludert SD den kliniske nytterate (CBR) var 54% for prostatakreft og 48% for RCC pasienter, som er konsistent med tidligere rapporter [14], [16].
Resultatene av meta-analyse av ikke -randomized fase i /II studier må tolkes med forsiktighet. For eksempel, de variable dose eller DC-subtype representere potensielle confounders til hverandre. Videre definisjoner av kliniske endepunkter og immun overvåking er ikke alltid konsekvent blant de studiene (Tabeller S1 og S4). Likevel, for de viktigste variablene (cellulære immunrespons og dose) kan vi utføre betinget logistisk regresjon gruppert etter studiet, og dermed justere varierende vaksinasjons protokoller eller responskriteriene.
På grunn av det lave antallet pasienter med objektiv respons vi hadde å fokusere på CBR (CR + PR + MR + SD). Men denne kliniske endepunktet omhandler også grunnleggende aspekter av onkologi: Det er en økende debatt om ideelle kliniske responskriteriene i aktive immunterapi tilnærminger [72]. Så langt har de fleste forsøk med DC-vaksiner blitt gjennomført i palliativ innstilling av metastatisk eller lokalavansert sykdom. For disse pasientene reduserer symptomene og forlenge overlevelsestiden med akseptable bivirkninger er de viktigste kliniske behandlingsmålene. Dermed vil total overlevelse (OS) og tid til progresjon (TTP) være den ideelle punktene i denne situasjonen. Dette identisk utfordringen har blitt identifisert for såkalte «målrettede narkotika «[73]. En signifikant forlengelse av median OS ble først funnet i en randomisert DC-baserte forsøk med tetthet anriket DC utført i metastatisk prostatakreft [33], som er inkludert i denne meta-analyse. Det har nylig blitt bekreftet av en annen fase III studie [42] og har ført til FDA-godkjenning av Sipuleucel-T i hormon-ildfast prostatakreft. Når endepunkter OS eller TTP er ikke tilgjengelig, kanskje det gjelder sykdomsstabilisering eller klinisk nytte hjelpe evaluering av terapeutisk suksess [20], [74]. Imidlertid, som vist i vår analyse av forskjellene i SD definisjoner være problematisk (tabell S1). I tillegg, i nesten en tredjedel av studiene som ble inkludert i denne studien, pasienter uten dokumentert progressiv sykdom ved studiestart ble inkludert. Dermed bruker CBR som kliniske endepunkter trenger konsise og konsekvente definisjoner av SD.
Til tross for de nevnte begrensningene denne meta-analysen gir ny innsikt i feltet av kreft vaksinasjon. Først fant vi en sammenheng mellom spesifikk cellulær immunrespons og klinisk utfall, både prostatakreft og RCC. Så langt har dette blitt rapportert kun i enkeltforsøk i prostata kreft [22], [37], [43], [46], [48] og RCC [61]. Viktigere, gir denne foreningen en
proof of concept
for DC-baserte vaksiner. Som analysert i detalj, RCC og prostata kreft studier stort sett varierer i de valgte kliniske responskriteriene og vaksinestrategier. For sistnevnte dette ble spesielt observert i den foretrukne rute for vaksinering, DC subtype, og ulike strategier for antigen levering. Således er den observerte sammenheng mellom induksjon av cellulær immunrespons, og klinisk fordel identifisert ved stratifiserte analyser av stor betydning på grunn av det faktum at er ble identifisert uavhengig av den valgte vaksinasjonsstrategi og den var, uavhengig av hverandre, finnes i både tumor enhetene .
den andre funn knyttet til dose av DC. Vi fant en positiv påvirkning av høyere DC doser på CBR i begge kreft enheter. Behovet for en tilstrekkelig mengde av vaksinert DC for å muliggjøre aktivering av effektorcellene er allerede blitt foreslått ikke bare i murine modeller [75], men også i kliniske forsøk [76]. For prostatakreft, Small beskrevet en sammenheng mellom DC dose og TTP, men klarte ikke å vise statistisk signifikans [46]. Interessant, i prostatakreft en positiv innflytelse ikke ble funnet for kontinuerlig økende doser. Det ser ut til at en høy terskel eksisterer, som må bli overskredet for å oppnå en bedre klinisk respons. I RCC også kontinuerlig økende doser hatt en positiv innflytelse på CBR. Denne forskjellen finnes mellom tumor enheter er vanskelig å tolke, men kan forklares med ulike dosefordelinger. I tillegg er det aktuelt at i RCC en påvirkning av det økende DC dose ble bare funnet i gruppen av pasienter som ble behandlet med matte-moDC, men ikke i gruppen av pasienter som ble behandlet med imm-moDC.
