Abstract
Bakgrunn
HIF-1 aktiverer ulike gener i kreftutvikling og metastasering. HIF-1α 1772 C /T og 1790 G /A-polymorfismer er angivelig knyttet til kreftrisiko; Men resultatene er entydige.
Metodikk /hovedfunnene
En meta-analyse av 34 studier som involverte 7522 tilfeller og 9847 kontroller for 1772 C /T og 24 studier som involverte 4884 tilfeller og 8154 kontroller for 1790 G /A ble gjennomført for å identifisere foreningen av C /T og G /A-polymorfismer med kreftrisiko. Odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (95% KI) ble brukt for å vurdere styrken av foreningen.
HIF-1α 1772 C /T og 1790 G /A polymorfisme var assosiert med høyere risiko for kreft i homozygot sammenligning (1772C /T: TT vs. CC: OR = 2,45, 95% KI: 1,52, 3,96;
P
heterogenitet = 0,028; 1790G /A: AA vs GG: OR = 4,74 , 95% KI: 1,78, 12,6;
P
heterogenitet 0,01), dominerende modellen (1772C /T: TT /CT vs. CC: OR = 1,27, 95% KI: 1,04, 1,55 ;
P
heterogenitet 0,01, 1790G /A: AA /GA vs GG: OR = 1,65, 95% KI: 1,05, 2,60;
P
heterogenitet 0,01), T-allelet versus C-allelet (T vs C: OR = 1,42, 95% KI: 1,18, 1,70;
P
heterogenitet 0,01), og A-allelet versus G allelet (A vs G: OR = 1,83, 95% KI: 1,13, 2,96;
P
heterogenitet 0,01). På en undergruppe analyse ble 1772 C /T polymorfisme vesentlig knyttet til høyere risiko for brystkreft, lungekreft, prostatakreft, og livmorhalskreft, mens 1790 G /A-polymorfismen ble vesentlig knyttet til høyere risiko for lungecancer og prostatacancer . En betydelig økt kreftrisiko ble funnet i både asiatere og kaukasiere for 1772C /T polymorfisme, mens en betydelig økt kreftrisiko ble funnet i kaukasiere i heterozygote sammenligning og recessive modell for 1790G /A polymorfisme.
Konklusjoner
HIF-1α 1772 C /T og 1790 G /A-polymorfismer er signifikant assosiert med høyere risiko for kreft
Citation. Yang X, Zhu HC, Zhang C, Qin Q, Liu J, Xu LP , et al. (2013) HIF-1α 1772 C /T og 1790 G /A Polymorfisme er betydelig assosiert med høyere kreftrisiko: En oppdatert Meta-Analysis fra 34 kasus-kontrollstudier. PLoS ONE 8 (11): e80396. doi: 10,1371 /journal.pone.0080396
Redaktør: Qing-Yi Wei, Duke Cancer Institute, USA
mottatt: 27 juni 2013; Godkjent: 02.10.2013; Publisert: 18.11.2013
Copyright: © 2013 Yang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av stiftelsen Natural Science of China (nummer 81272504), Innovation team (antall LJ201123 (EH11)), og Jiangsu Provincial Science and Technology Projects (BK2011854 (DA11)), og «333» Project i Jiangsu-provinsen (BRA2012210 ( RS12)), og forskningsstøtte fra Chinese Society of Clinical Oncology (T-H2010-033 (KA10)). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
INNLEDNING
Kreft, noe som resulterer fra komplekse samspill mellom genetiske og miljømessige faktorer, har blitt en utfordrende helseproblem. Et økende antall studier har blitt utført de siste årene for å vurdere forholdet mellom genetisk variasjon og kreftrisiko [1].
Oksygen (O
2) konsentrasjonen i tumorvev er betydelig lavere enn det i de omkringliggende normalt vev. Mange studier har fokusert på hypoksi på grunn av sin funksjon i å opprettholde tumor microenvironments [2]. Hypoksiske tumormikromiljøet initierer flere cellulære responser, for eksempel proliferasjon og angiogenese, utløser utvikling og progresjon av kreft. Generelt kan hypoksi regulere tumorcelle fenotyper ved endring av gener som er følsomme for O
2 trykk [3]. Studier har vist at HIF-1 har en viktig funksjon i utvikling og progresjon av kreft ved å aktivere forskjellige gener assosiert med angiogenese, celleadhesjon, erytropoiese, og glucose transport [4]. HIF-1 er en heterodimer som består av et oksygenfølsomt subenhet HIF-1α og et konstitutivt uttrykt subenhet HIF-1β; det er degradert raskt gjennom von Hippel-Lindau-mediert ubiquitin-proteasome veien etter normoxia forhold [5]. Nyere studier har vist at HIF-1α er overuttrykt i mange humane kreftformer med fremskreden tumor karakter, noe som tyder på at HIF-1α fungerer som en faktor av betydning for kreftprognose [6].
Den menneskelige HIF-1α genet, som ligger på kromosom 14q21-24, består av 15 eksoner. Det koder for et 3919 bp cDNA og frembringer et 826 aminosyreprotein. Enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) i kodende regioner kan medierer aminosyre-forandringer og påvirker struktur og biologisk aktivitet av det translaterte protein [7]. Den mest utbredt studert HIF-1α polymorfismer er 1772 C /T (Pro582Ser, rs11549465) og 1790 G /A (Ala588Thr, G1790A, rs11549467), som induserer prolin-til-serin og alanin-til-treonin aminosyresubstitusjoner, respektivt. Begge polymorfe varianter kan i betydelig grad øke transkripsjonen aktivitet enn villtypen under både hypoksiske og normoksisk betingelser i in vitro studier [8]. Videre er både polymorfismer forbundet med økt tumormicrovessel tetthet, og dermed bidra til utvikling og progresjon av kreft [9].
HIF-1α 1772 C /T og 1790 g /A genetisk polymorfisme ble tidligere foreslått å være ansvarlig for risikoen for ulike typer kreft. Men resultatene av epidemiologiske studier er i strid [10-12]. Således er forholdet mellom HIF-1α polymorfismer og kreft krever videre undersøkelse. Følgelig, vi utførte en meta-analyse på kvalifiserte case-control studier for å produsere en mer kraftfull estimering av foreningen av HIF-1α 1772 C /T og 1790 G /A polymorfismer med kreftrisiko.
Metoder
Identifisering og valgbarhet av relevante studier
Alle studier publisert før 26 juni 2013 at undersøkte foreningen av HIF-1α 1772 C /T og 1790 G /A polymorfismer med kreftrisiko ble vurdert i denne meta -analyse. En systematisk søk i litteratur ble utført ved hjelp av PubMed og Embase. De ordene som benyttes for søk var det «hypoksi-induserbar faktor-1» eller «HIF-1» sammenkjedet med «SNP», «polymorfi», «mutasjon» eller «variant» og «tumor», «cancer», «karsinom «eller» malignitet. «Bare studier med komplette data på sammenligning av HIF-1α 1772 C /T eller 1790 G /A polymorfisme mellom kreftpasienter og kontroller ble valgt. Kasuistikker, dyrestudier, oversiktsartikler, ledere, sammendrag, rapporter med ufullstendige data, og studier basert på rase data ble ekskludert.
Data utvinning
To etterforskere (Yang og Zhu) uavhengig vurdert artiklene for å utelukke irrelevante og overlappende studier. Resultatene ble sammenlignet, og uoverensstemmelser ble løst ved diskusjon og konsensus. Vi bare inkludert publikasjonen som rapporterte den mest omfattende informasjonen når overlappende artikler ble funnet. Følgende data ble hentet for hver undersøkelse. Første forfatter, utgivelsesår, land, etnisitet, styrekilde, krefttype, Hardy-Weinberg likevekt, og antall saker og kontroller for hver genotype
Statistisk analyse
Stata (versjon 11.0, StataCorp, College Station, Texas, USA) ble brukt for meta-analyse. Alle genotypen modeller for de to HIF-1 a-polymorfismer ble evaluert. Vi har også utført subgruppeanalyser av krefttype, etnisitet og kilde av kontroll. For kreft typen undergrupper, vi inkludert undergruppen som inneholdt mer enn tre studier.
Eksistensen av heterogenitet mellom studiene ble konstatert av Q-statistikken. Den samlede odds ratio (OR) ble beregnet med modeller basert på faste-effekter eller tilfeldig effekt forutsetninger. En tilfeldig effekt modellen ble brukt da den betydelige Q statistikken (
P
0,1) indikerte tilstedeværelsen av heterogenitet i studiene. Ellers ble en fast effekt-modell valgt. Den 95% konfidensintervall (KI) av eller ble også beregnet. Fordelingen av genotyper i kontrollene ble undersøkt for Hardy-Weinberg likevekt. Studier med kontrollene ikke i Hardy-Weinberg likevekt ble utsatt for sensitivitetsanalyse.
publikasjonsskjevhet blant studiene ble analysert. Trakt plott av HIF-1α 1772 C /T polymorfisme for T allelet versus C-allelet og HIF-1α 1790 G /A polymorfisme for A-allelet versus G allel ble bygd for å søke etter eventuelle bevis for publikasjonsskjevhet. En asymmetrisk trakt tomten er et tegn på publikasjonsskjevhet, mens en symmetrisk trakt tomten innebærer fravær av publikasjonsskjevhet. Egger test, anslått av MIX 1.7 programvare (Kitasato Clinical Research Center, Kitasato University, Japan), ble utført for å måle trakt tomten asymmetri.
Resultater
Kjennetegn på utvalgte studier
Flytdiagrammet diagrammet~~POS=HEADCOMP illustrerer de viktigste årsakene til studien utelukkelse (figur 1). De valgte studie egenskaper er oppsummert i tabell 1 og 2. Thirty-fire aktuelle case-control studier vedrørende 1772 C /T og 1790 G /A polymorfisme og kreftrisiko ble inkludert i meta-analysen. Av de 34 studiene, 5 konsentrert om prostatakreft [13-17], fem på brystkreft [18-22], fire på tykktarmskreft [23-26], 3 på kreft i munnhulen [27-29], 3 på lungekreft [30-32], to på bukspyttkjertelkreft [33,34], to på nyrecellekreft [35,36], to på livmorhalskreft [37,38], en på eggstokkreft, livmorkreft, og livmorhalskreft [39 ] og 7 konsentrert separat på esophageal plateepitelkarsinom [40], livmorkreft [9], leverkreft [41], magekreft [42], gliom [43], blærekreft [44], og hode og nakke plateepitelkreft karsinom [8]. Blant de utvalgte studier, 34 presenterte data på 1772 C /T polymorfisme og 24 presenteres data på 1790 G /A polymorfisme. For 1772 C /T-polymorfisme, fordelingen av genotyper i kontrollgruppene i 5 studier var ikke i Hardy-Weinberg likevekt [9,13,28,35,36]. For 1790 G /A-polymorfismen, fordelingen av genotyper i kontrollgruppene i en studie var ikke i Hardy-Weinberg likevekt [36]. Blant de utvalgte studier, en studie gitt data om tre typer kreft (livmorkreft, eggstokkreft og livmorhalskreft) for både polymorfismer [39].
Førsteforfatter (Reference)
År
land
Etnisitet
Kontroll Kilde
Cancer Type
Cases
Controls
HWE
CC
CT
TT
CC
CT
TT
Tanimoto2003JapanAsianPBHead og hals plateepitelkarsinom carcinoma45100981200.545Kuwai2004JapanAsianPBColorectal cancer10000891100.561Ling2005ChinaAsianPBEsophogeal sqaumous celle carcinoma84110931100.569Kim2008KoreaAsianHBBreast cancer818193900.641Lee2008KoreaAsianPBBreast cancer12071196124512310.25Nadaoka2008JapanAsianPBTransitional cell carcinoma av bladder19722419420.35Chen2009ChinaAsianPBOral cancer1631013341300.722Li2009ChinaAsianPBGastric cancer8340931300.501Naidu2009MalaysiaAsianPBBreast cancer294100162225030.922Chai2010ChinaAsianHBCervical cancer65257942120.52Hsiao2010ChinaAsianHBHepatocellular carcinoma94803341300.722Kang2011KoreaAsianPBColorectal cancer3812464Kim2011KoreaAsianHBCervical cancer1772201872700.325Putra2011JapanAsianHBLung cancer7490981200.545Wang2011ChinaAsianHBPancreatic cancer209 (198) 5402422900.352Xu2011ChinaAsianHBGlioma1212721351410.354Li2012ChinaAsianHBProstate cancer6124826595700.267Clifford2001UKCaucasianPBRenal celle carcinoma30501102760.018Ollerenshaw2004UKCaucasianPBRenal celle carcinoma16549019071 0,001, Fransen2006SwedenCaucasianPBColorectal cancer1672832134320.916Konac2007TurkeyCaucasianHBEndometrial, eggstokkreft og livmorhals cancer484014683720.229Orr-Urtreger2007IsraelCaucasianPBProstate cancer28799162178030.137Horre’e2008NetherlandsCaucasianPBEndometrial cancer505346384120.001Apaydin2008TurkeyCaucasianPBBreast cancer79212682950.415Foley2009IrelandCaucasianPBProstate cancer653001751300.623Muñoz-Guerra2009SpainCaucasianPBOral cancer57,671132780.001Konac2009TurkeyCaucasianHBLung cancer110,3101114320.335Knechtel2010AustrilaCaucasianHBColorectal cancer291771773383 0.05Ruiz-Tovar2012SpianCaucasianPBPancreatic cancer471111162880.002Kuo2012ChinaCaucasianHBLung cancer153943821673110.132Alves2012BrazilCaucasianPBOral cancer01390853 0.001Zagouri2012GreeceCaucasianHBBreast cancer981501071700.413Chau2005USAMixedPBProstate cancer161296179143 0.001Li2007USAMixedPBProstate cancer818209141751300.623Table 1. Kjennetegn på utvalgte studier for foreningen mellom 1772 C /T polymorfisme og kreftrisiko.
CSV ned CSV førsteforfatter (Reference)
År
Country
Etnisitet
Kontroll Kilde
Cancer Type
Cases
Controls
HWE
GG
GA
AA
GG
GA
AA
Tanimoto2003JapanAsianPBHead og hals plateepitelkarsinom carcinoma5140101900.655Kim2008KoreaAsianHBBreast cancer873094710.06Nadaoka2008JapanAsianPBTransitional cell carcinoma av bladder20415421400.25Chen2009ChinaAsianPBOral cancer3331401532010.697Li2009ChinaAsianPBGastric cancer7413010060 0.764Naidu2009MalaysiaAsianPBBreast cancer3327262324120.898Hsiao2010ChinaAsianHBHepatocellular carcinoma2780200700.805Kim2011KoreaAsianHBCervical cancer1871202001310.136Putra2011JapanAsianHBLung cancer7292101900.655Wang2011ChinaAsianHBPancreatic cancer1986412492200.486Li2012ChinaAsianHBProstate cancer6144716853100.554Clifford2001UKCaucasianPBRenal celle carcinoma3500140400.866Ollerenshaw2004UKCaucasianPBRenal celle carcinoma6567142393910 0.001Fransen2006SwedenCaucasianPBColorectal cancer189890247900 .775Konac2007TurkeyCaucasianHBEndometrial, eggstokkreft og livmorhals cancer10020107001Orr-Urtreger2007IsraelCaucasianPBProstate cancer19820298200.954Apaydin2008TurkeyCaucasianPBBreast cancer1020094400.837Muñoz-Guerra2009SpainCaucasianPBOral cancer40213130900.693Konac2009TurkeyCaucasianHBLung cancer14010152 200.936Knechtel2010AustrilaCaucasianHBColorectal cancer35611208076 0.05Ruiz-Tovar2012SpianCaucasianPBPancreatic cancer542314210 00.675Kuo2012ChinaCaucasianHBLung cancer15014121574110.154Alves2012BrazilCaucasianPBOral cancer213781700.698Li2007USAMixedPBProstate cancer105313012471700.81Table 2. Kjennetegn på utvalgte studier for assosiasjon mellom 1790 A /G polymorfisme og kreftrisiko.
CSV ned CSV
Sammendrag statistikker
den meta-analyse for HIF-1α 1772 C /T polymorfisme inkludert 7522 tilfeller og 9847 kontroller. Forekomsten av CC genotypen var den høyeste, allelet C var den hyppigste, og utbredelsen av TT genotypen var lavest i begge tilfelle og kontrollgrupper.
Den meta-analyse for HIF-1α 1790 G /A polymorfisme inkludert 4884 krefttilfeller og 8154 kontroller. Forekomsten av GG genotype var den høyeste, allelet G var den hyppigste, og utbredelsen av AA genotype var lavest i begge tilfelle og kontrollgrupper.
Samlet analyse
Ved samkjøring av alle kvalifiserte studier, observerte vi at både 1772 C /T og 1790 G /A polymorfisme var signifikant assosiert med kreftrisiko i homozygot sammenligning (1772C /T: TT vs. CC: OR = 2,45, 95% KI: 1,52, 3,96;
P
heterogenitet = 0,028; 1790G /A: AA vs GG: OR = 4,74, 95% KI: 1,78, 12,6;
P
heterogenitet 0,01) , dominerende modellen (1772C /T: TT /CT vs. CC: OR = 1,27, 95% KI: 1,04, 1,55;
P
heterogenitet 0,01, 1790G /A: AA /GA vs . GG: OR = 1,65, 95% KI: 1,05, 2,60;
P
heterogenitet 0,01) (figur 2 og 3), recessiv modell (1772C /T: TT vs. CC /CT : OR = 3,18, 95% KI: 1,92, 5,29;
P
heterogenitet 0,01, 1790G /A: AA vs GG /GA: OR = 4,39, 95% KI: 1.61,11.9 ;
P
heterogenitet 0,01), T-allelet versus C-allelet (T vs C: OR = 1,42, 95% KI: 1,18, 1,70;
P
heterogenitet 0,01), og A-allelet versus G allel (A vs G: OR = 1,83, 95% KI: 1.13,2.96;
P
heterogenitet 0,01) (figur 4 og 5). Foreningen styrke mellom HIF-1α polymorfisme og kreftrisiko er vist i tabell 3. Ingen signifikant sammenheng ble funnet i heterozygote sammenligning (1772C /T: CT vs. CC: OR = 1,15, 95% KI: 0,92, 1,45;
P
heterogenitet 0,01, 1790G /A: GA vs GG: OR = 1,35, 95% KI: 0,82, 2,21;
P
heterogenitet 0,01). Imidlertid 1772C /T polymorfi var signifikant assosiert med kreft i heterozygote modellen (CT vs. CC: OR = 1,29, 95% CI: 1,04, 1,62; P
heterogenitet 0,01) når studier ikke i Hardy- Weinberg likevekt ble ekskludert.
1772 C /T polymorfismer (rs11549465)
TT VS CC
CT VS CC
TT /CT VS CC
TT VS CT /CC
T-allelet VS C-allelet
N
Utvalgsstørrelse størrelse~~POS=HEADCOMP
OR
en
P
b
OR
en
P
b
OR
en
P
b
OR
en
P
b
OR
en
P
b
Total3475222 .45 (1.52-3.96) 0.0281.15 (0.92-1.45) 0.0011.27 (1,05 til 1,55) 0.0013.18 (1,92 til 5,29) 0.0011.42 (1,18 til 1,70) 0.001Total i HWE2565753.65 (2.47-5.40) 0.3181.29 (1.04-1.62) 0.0011.35 (1,10 til 1,65) 0.0013.38 (2.29-5.00) 0.4761.40 (1.15-1.71) 0.001Cancer typesBreast cancer520472 .30 (1.08-4.91) 0.0841.07 (0.88-1.29) 0.1881.12 (0.92-1.35) 0.7112.27 (1.06-4.87) 0.1201.09 (0.76-1.55) 0.022Lung cancer35091.41 (0.07-30.4) 0,0441 .13 (0.59-2.19) 0.0181.50 (1.15-1.96) 0.6883.27 (1.73-6.17) 0.0651.19 (0.50-2.86) 0.001Oral cancer32842.01 (0.75-5.41) 0.4630.85 (0.24-2.97 ) 0.0471.04 (0.61-1.78) 0.82322.8 (0.28-1888) 0.0013.93 (0,61 til 25,4) 0.001Colorectal cancer46271.91 (0.32-11.6) 0,24 (0.01-5.51) 0.0271.10 (0,87 -1,38) 0.7441.97 (0.33-11.9) 1,36 (0.68-2.70) 0.002Prostate cancer523963.68 (1.58-8.55) 0.8712.02 (1.01-4.07) 0.0012.10 (1.08-4.09) 0.0283.52 (1,52 -8,16) 0.8472.06 (1.15-3.68) 0.001Cervical cancer332810.1 (3.12-32.6) 0.1531.37 (0.92-2.02) 0.0991.63 (1.12-2.37) 0.1588.26 (2.64-25.9) 0.2361.89 (0,84 til 4,26) 0.002Others1313311.68 (0,42 til 6,80) 0.0010.97 (0,56 til 1,68) 0.0011.20 (0.98-1.47) 0.5121.99 (1.40-2.84) 0.1001.37 (0.96-1.97) 0.001EthnicitiesCaucasian1521511.70 (0.81-3.55) 0.0010.86 (0.57-1.31) 0.0011.05 (0,76 til 1,46) 0.0012.97 (1,44 til 6,14) 0.0011.32 (0,99 til 1,75) 0.001Asian1741344.42 (2.07-9.43) 0.9971.25 (0.98-1.60) 0.0101.33 (1.06-1.68) 0.0064.12 (1.93-8.77) 0.9551.40 (1.11-1.78) 0.002Mixed212373.13 (0,90 til 10,8 ) 0.5002.98 (1.92-4.63) 0.3723.05 (2.00-4.66) 0.2692.77 (0.80-9.54) 0.6462.91 (1.96-4.32) 0.208Source av controlPB2149441.92 (1.05-3.50) 0.0370.99 (0.69- 1.41) 0.0011.17 (0,87 til 1,57) 0.0013.14 (1,60 til 6,16) 0.0011.40 (1,06 til 1,84) 0.001HB1325784.38 (2.64-7.47) 0.4861.32 (1.13-1.57 ) 0.0231.39 (1.09-1.77) 0.0023.88 (2.32-6.51) 0.5691.46 (1.16-1.85) 0,0011790 G /A polymorfismer (rs11549465) AA VS GGGA VS GGAA /GA VS GGAA VS GA /GGA allelet VS G alleleNSample sizeOR
a
P
Bor
a
P
Bor
a
P
Bor
a
P
Bor
a
P
bTotal2451364.74 (1,78 til 12,6) 0.0021.35 (0,82 til 2,21) 0.0011.65 (1,05 til 2,60) 0.0014.39 (1.61-11.9) 0.0011.83 (1.13-2.96) 0.001Total i HWE2350904.68 (1,34 til 16,3) 0,0011 0,23 (0,77 til 1,98) 0.0011.53 (0,99 til 2,36) 0.0014.65 (1.35-16.0) 0.0011.83 (1.13-2.96) 0.001Cancer typesBreast cancer35211.44 (0,38 til 5,44) 0,3361. 03 (0.70-1.52) 0.1151.05 (0.72-1.53) 0.0771.41 (0.37-5.37) 0.3561.07 (0.75-1.52) 0.055Lung cancer33625.42 (2.75-10.7) 0.8660.26 (0.01-7.10) 0.0010.82 (0.56-1.19) 0.2267.11 (3.61-14.0) 0.9751.48 (1.09-2.00) 0.575Oral cancer337520.7 (0,10 til 4519) 0.0012.21 (0,18 til 26,9) 0.0017.81 ( 0,27 til 224) 0.00117.5 (0,10 til 3257) 0.0019.34 (0,23 til 388) 0.001Prostate cancer318653.35 (0.14-82.3) 1,41 (0.97-2.07) 0.3651.44 (0.98-2.10) 0.3403.25 (0.13-79.9) 1,45 (1.00-2.11) 0.330Others1415424.81 (2.34-9.87) 0.4601.70 (0.99-2.90) 0.0011.80 (0,99 til 3,26) 0.0013.01 (1,47 til 6,21 ) 0.3671.91 (1,01 til 3,58) 0.001EthnicitiesCaucasian12163517.4 (4.01-75.3) 0.0011.09 (0.33-3.58) 0.0012.19 (0,90 til 5,34) 0.00115.8 (3,42 til 72,9) 0.0012.27 (0,92 til 5,58) 0.001Asian1124351.44 (0.60-3.46) 0.5221.45 (0.85-2.46) 0.0011.36 (0,83 til 2,24) 0.0011.41 (0,58 til 3,39) 0.5081.42 (0,84 til 2,40) 0.001Source av controlPB1430139.69 (1,41 til 66,7) 0.0011.40 (0,71 til 2,74) 0.0011.80 (0,89 til 3,64) 0.0018.08 (1,12 til 58,1) 0.0012.10 (0,95 til 4,68) 0.001HB1021234.08 (2.26-7.37) 0.4011.23 (0.53-2.86) 0.0011.47 (0,85 til 2,55) 0.0015.02 (2,79 til 9,02) 0.2781.50 (0,86 til 2,62). 0.001Table 3. Hovedresultater resultater~~POS=HEADCOMP av meta-analyse for foreningen av HIF1A genet 1772 C /T og 1790 G /A polymorfismer med kreftrisiko
en tilfeldig effekt-modellen var brukes når
P
verdi for heterogenitet testen var 0,05; ellers var fast effekt-modell brukes
b
P
Verdien av Q-test for heterogenitet TestN. rekke studier inkludert; OR: odds ratio; PB: populasjonsbasert; HB: sykehusbasert; HWE = Hardy-Weinberg equilibrium.One studien inneholdt detaljerte data på eggstokkreft, livmorkreft, og livmorhalskreft. Vi brukte de kombinerte data for den totale analysen og de separate data for subgruppeanalyse krefttype. CSV Last ned CSV
Subgruppeanalyser
Analysene av undergruppene ble utført for å undersøke effekten av krefttype, etnisitet og kilde av kontroll. For krefttype, 1772C /T polymorfisme viste en økt risiko for brystkreft, lungekreft, prostatakreft, livmorhalskreft og andre kreftformer i ulike modeller. I subgruppeanalyser av «oral cancer» og «tykktarmskreft,» vi fant ingen signifikant sammenheng mellom 1772C /T polymorfisme og kreftrisiko. Den 1790G /A polymorfisme viste en økt kreftrisiko for lungekreft i homozygot og recessive modeller (AA vs GG: OR = 5,42, 95% KI: 2,75, 10,7;
P
heterogenitet = 0,866 ; AA vs. GG /GA: OR = 7,11, 95% KI: 3,61, 14,0;
P
heterogenitet = 0,975; A vs G: OR = 1,48, 95% KI: 1,09, 2,00 ;
P
heterogenitet = 0,575) og for prostatakreft (A vs G: OR = 1,45, 95% KI: 1,00, 2,11;
P
heterogenitet = 0.330 ). Vi fant en signifikant sammenheng mellom 1772C /T og 1790G /A polymorfisme og kreftrisiko i begge populasjonsbasert og sykehus-baserte studier.
Men, etnisitet betydelig påvirket kreft mottakelighet. For 1772C /T polymorfisme, ble en betydelig økt kreftrisiko finnes i både asiatere og kaukasiere. For 1790G /A polymorfisme, ble en betydelig økt kreftrisiko funnet i kaukasiere i heterozygote sammenligning (AA vs GG: OR = 17,4, 95% KI: 4,01, 75,3;
P
heterogenitet
P
heterogenitet 0,01). Imidlertid ble ingen signifikant sammenheng mellom disse polymorfismer og kreftrisiko funnet i asiater. Resultatene viste at effekten av HIF-1a polymorfismer på kreft ble assosiert med etnisitet.
Følsomhetsanalyse
Følsomhetsanalyse ble utført for å utforske innflytelsen av en person studie på de samlede resultatene ved å slette en enkelt studie hver gang fra samleanalysen. Resultatene viste at ingen selvstudium betydelig påvirket den samlede ELLER fordi ingen vesentlige endringer ble funnet (figur ikke vist).
publiseringsskjevheter
Publisering skjevhet ble vurdert av Begg trakten tomten og Egger test. Begg trakt plott for 1772 C /T-polymorfisme er vist i figur 6 (
P
= 0,589 for T allel vs. C-allel). Egger test ble utført for statistisk analyse, og ingen publikasjonsskjevhet er registrert (
P
= 0,481 for T allelet vs. C allelet). Resultatene av Begg og Egger tester for 1790 G /A polymorfisme var
P
= 0,785 og
P
= 0,870, henholdsvis for et allel versus G allel (figur 7). Totalt sett, ingen publikasjonsskjevhet ble oppdaget i dataene.
Diskusjoner
HIF-1 har en viktig funksjon i kreft progresjon og metastase ved å aktivere ulike gener som er knyttet til regulering av angiogenese, celleoverlevelse, og energimetabolisme [3]. Tilstedeværelsen av T og en variant alleler fra HIF-1α 1772, det vil si C /t og 1790 G /A-polymorfismer er forbundet med høye transkripsjonelle evner og proteinsyntese in vitro [8]. In vivo studier relatert disse genetiske variasjoner i mange aggressive kliniske tegn på kreft, slik som ulcerøs vekstmønster i kolorektale svulster, noe som tyder på at HIF-1α polymorfisme er assosiert med kreft [45]. Men studier på foreningen av HIF-1α 1772 C /T og 1790 G /A polymorfismer med kreft er i konflikt. I 2009, Zhao [10] gjennomførte en meta-analyse ved hjelp av 16 case-control studier og konkluderte med at 1772 C /T er signifikant assosiert med høyere risiko for kreft, og at 1790 G /A er bare signifikant assosiert med brystkreft. Liu [12] utførte en lignende meta-analyse fra 22 case-control studier, inkludert 5552 tilfeller og 8044 kontroller for 1772 C /T og 3381 tilfeller og 5830 kontroller for 1790 G /A, og en studie evaluert kreft prognose av polymorfisme [45 ]. Denne tidligere studie konkluderte med at 1790 G /A polymorfisme og ikke 1772 C /T polymorfi er signifikant assosiert med kreftrisiko. I denne studien, utførte vi en oppdatert metaanalyse fra 34 case-control studier som involverte 7522 tilfeller og 9847 kontroller for 1772 C /T polymorfisme og 4884 tilfeller og 8154 kontroller for 1790 G /A polymorfisme.
I denne meta-analysen undersøkte vi sammenslutning av HIF-1α 1772 C /T og 1790 G /A polymorfismer med kreftrisiko. Subgruppeanalyser av krefttype og etnisitet ble også utført. Våre analyser viser at både 1772C /T og 1790G /A polymorfisme var signifikant assosiert med kreftrisiko. I undergruppen studien, forskjellige typer kreft, for eksempel brystkreft, lungekreft, prostatakreft, livmorhalskreft og ble forbundet med 1772C /T, mens bare lungekreft ble koblet med 1790G /A. Men odds ratio verdier i noen av subgruppeanalyser var store og manglet statistisk styrke på grunn av den betydelige heterogenitet. Etnisitet kan også betydelig innvirkning kreft mottakelighet. For 1790G /A polymorfisme, fant vi ikke noen sammenheng mellom 1790G /A polymorfisme og kreftrisiko blant asiater. Dette funnet kan forklares med forskjellen i genetisk bakgrunn, miljøeksponering og risikofaktorer knyttet til livsstil mellom asiatiske og kaukasiske populasjoner.
Noen begrensninger i denne meta-analysen skal rettes. Først mangelen på detaljert informasjon om miljørisikofaktorer for kreftrisiko fra inkluderte studiene begrenset vår videre evaluering av mulige gen-gen og gen-miljø interaksjoner. For det andre,
P
verdien av Hardy-Weinberg likevekt av tre inkluderte studiene var mindre enn 0,05, noe som tyder på at disse studiepopulasjoner ikke var representative for den bredere målgruppen. Til tross for disse begrensningene, vår meta-analyse hadde noen sterke fordeler. Denne meta-analysen belyse sammenhengen mellom HIF-1α polymorfismer og økt risiko for ulike kreftformer. I tillegg er kvaliteten på de inkluderte studiene var tilfredsstillende og møtte våre inklusjonskriterium. Videre ble et betydelig antall saker og kontroller samlet fra forskjellige studier, som i betydelig grad økt den statistiske kraften i analysen. Ingen publikasjonsskjevhet ble også funnet i de innsamlede dataene.
I sammendraget, denne meta-analysen gitt innsikt i foreningen av HIF-1α 1772 C /T og 1790 G /et gen polymorfismer med kreftrisiko, støtter hypotese at HIF-1α polymorfismer er en mottakelighet markør av kreft. Imidlertid er store prøve studier garantert å validere våre funn, særlig i enkelte typer kreft, for eksempel brystkreft og livmorhalskreft. Flere studier på gen-gen og gen-miljø interaksjoner bør også vurderes i fremtiden for å få en mer helhetlig forståelse av sammenhengen mellom HIF-1a polymorfismer og kreftrisiko.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
PRISMA sjekkliste.
doi: 10,1371 /journal.pone.0080396.s001 plakater (DOC)
