Abstract
Forhøyede mikro Endringer på utvalgte tetranukleotid gjentar (EMAST) er en genetisk signatur som finnes i opp til 60% av kolorektal kreft (CRC) som er forårsaket av somatisk dysfunksjon i DNA mismatch reparasjon (MMR) protein hMSH3. Vi har tidligere vist
in vitro
at anerkjennelse av 5-fluorouracil (5-FU) innen DNA og påfølgende cytotoksisitet var mest effektiv når både hMutSα (hMSH2-hMSH6 heterodimer) og hMutSβ (hMSH2-hMSH3 heterodimer) MMR komplekser var til stede, i forhold til hMutSα hMutSβ alene. Vi testet om pasienter med EMAST CRC (hMutSβ defekt) hadde redusert respons på adjuvant 5-FU kjemoterapi, parallelt
in vitro
funn.
Vi analyserte 230 pasienter med stadium II /III sporadiske kolorektal kreft som vi hadde 5-FU behandling og overlevelsesdata. Arkiv DNA ble analysert for EMAST ( 2 av 5 markører mutert blant UT5037, D8S321, D9S242, D20S82, D20S85 tetranukleotid loci). Kaplan-Meier-overlevelseskurver ble samlet og multivariat analyse ble brukt for å bestemme bidraget til risiko.
Vi identifiserte 102 (44%) EMAST kreft. Ninety-fire pasienter (41%) fikk adjuvant 5-FU kjemoterapi, og median oppfølging for alle pasienter var 51 måneder. Pasienter med EMAST CRC viste forbedret overlevelse med adjuvans 5FU i samme grad som hos pasienter med ikke-EMAST CRC (P 0,05). Vi observerte ingen forskjell i overlevelse mellom pasienter med stadium II /III EMAST og ikke-EMAST kreft (P = 0,36).
Det er bedre overlevelse for stadium II /III CRC pasienter etter adjuvant 5-FU-basert kjemoterapi uavhengig av EMAST status. Tapet av bidrag hMSH3 for 5-FU cytotoksisitet kan ikke påvirke pasientens resultater kontrast pasienter med tumorer helt mangler DNA MMR-funksjon (MSI-H)
Citation. Hamaya Y, Guarinos C, Tseng-Rogenski SS, Iwaizumi M, Das R, Jover R, et al. (2015) Effekt av Adjuvans 5-fluorouracil behandling til pasienter med EMAST-Positive Stage II /III tykktarmskreft. PLoS ONE 10 (5): e0127591. doi: 10,1371 /journal.pone.0127591
Academic Redaktør: Jian-Xin Gao, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, KINA
mottatt: 22. januar 2015. Godkjent: 16 april 2015; Publisert: 21. mai 2015
Copyright: © 2015 Hamaya et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av USA Public Health service (DK067287 og CA162147) og A. Alfred Taubman Medical Research Institute ved University of Michigan. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
tykktarms~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP (CRC) er en av de vanligste årsakene til kreft relatert dødelighet på verdensbasis [1]. I USA alene, vil 50.000 mennesker dør av CRC i løpet av 2014 [2]. Pasienter som mangler fjernt CRC metastaser potensielt kureres via kirurgi, og fem års overlevelse for pasienter med stadium II og stadium III CRC omtrentlig 75% og 55%, henholdsvis [3, 4]. For å minimalisere tilbakefall av kirurgisk terapi, adjuvans 5-fluorouracil (5-FU) -baserte kjemoterapi er blitt standard for noen høy risiko pasienter med stadium II CRC og alle pasienter med stadium III CRC, som det forbedrer overlevelsen av 10-20% [ ,,,0],4, 5]. 5-FU utøver flere metabolske handlinger som induserer cytotoksisitet i kreftceller, inkludert (a) inhibering av thymidylat-syntetase (som katalyserer omdannelsen av deoxyuracil monofosfat (dump) til deoksytymidin-monofosfat (dTMP), som fører til en mangel av tymin nukleotider for DNA-syntese og påfølgende substitusjon av uracil og 5-fluorouracil nukleotider for DNA-syntese, og (b) inkorporering i RNA [5].
inkorporeringen av 5-FU i DNA blir der DNA mismatch reparasjon (MMR) systemet gjenkjenner binder, og utfører noen av 5-FU er cytotoksisitet, uavhengig av 5-FU effekt på RNA [6-11]. de anerkjennelse komplekser av DNA MMR, hMutSα og hMutSβ, består av heterodimerer av MMR proteiner hMSH2-hMSH6 og hMSH2- henholdsvis hMSH3, [12, 13] gjenkjenner. hMutSα enkle basis mispairs etter DNA-syntese og kort innsetting /sletting sløyfer (I /D looper) ved gjentatte mikro DNA-sekvenser, mens hMutSβ gjenkjenner større I /D looper [12, 13]. Når en mispair eller i /D-løkke er anerkjent, utførelsen komplekset hMutLα (en heterodimer av MMR proteinene hMLH1 og hPMS2) binder til hMutSα eller hMutSβ signal andre proteiner for fjerning og ny syntese av det berørte DNA, eller begår cellen til programmert celledød hvis reparasjon er fåfengt [12, 13]. Med hensyn til 5-FU, CRC-celler fullstendig som mangler DNA MMR er ved 20 ganger mer motstandsdyktig mot 5-FU cytotoksisk drepe [6]. Protein-DNA-bindingsanalyser og overflate-plasmonresonans forsøk viser at hMutSα er hovedgjenkjennings komplekset for 5-FU innlemmet i DNA som har den høyeste affinitet for binding og demonstrerer den største grad av cytotoksisitet [8, 9]. Komplekset hMutSβ, til tross for sin funksjon prinsippet i bindings større I /D-løkker, kan også binde 5-FU og signal cytotoksisitet, men i mindre grad enn hMutSα [9, 10]. Når både hMutSα og hMutSβ er til stede, er det høyeste nivået av 5-FU cytotoksisitet oppnådd, noe som indikerer at begge DNA-MMR gjenkjennelses komplekser virke synergistisk for å bidra til 5-FU cytotoksisitet, sammenlignet med hMutSα og hMutSβ alene [9, 10]. Således er de DNA-gjenkjennings MMR-komplekser har en hierarkisk nivå for kjemosensitivitet for 5-FU cytotoksisitet. Fravær av både hMutSα og hMutSβ hindrer kompleksene til å binde 5-FU i DNA, og mangel på hMutLα (hMLH1-hPMS2 heterodimer) fjerner utførelsen komponenten av MMR, med begge tilfeller forårsaker fullstendig fravær av DNA-MMR og avbryter 5-FU-indusert cytotoksisitet [8-10].
Disse funnene har betydning for ~ 15% av CRC pasienter med DNA MMR-mangel svulster som får 5-FU terapi. Vi og andre har tidligere vist at trinn II /III sporadiske CRC pasienter med tumorer som demonstrerer mikro ustabilitet-høy (MSI-H) (dvs. er MMR-mangel) har forbedring i overlevelse med bruk av adjuvans 5-FU terapi, mens pasienter med tumorer beholder MMR forbedre sin overlevelse [14-19]. Derfor, i CRC pasienter, er svulsten kompetanse for DNA MMR viktig for overlevelse respons på 5-FU.
Forhøyet mikro endringer på utvalgte tetranukleotid repetisjoner (EMAST) er en genetisk signatur observert hos opptil 60% av CRC [20-24]. Tilstedeværelsen av EMAST er sterkt assosiert med intraepitelial betennelse, avansert CRC stadium, dårlig overlevelse, og African American race [21, 22, 25]. EMAST CRC vise atomheterogene uttrykk for hMSH3, [20, 22] og nyere studier viser at cytokin drevet oksidativt stress induserer en kjernefysisk-til-cytosolic skift for hMSH3, fjerne den fra sin funksjonelle DNA-reparasjon området, og er den sannsynlige forklaringen på den observerte atom heterogenitet [26, 27, 28]. Man antar at inflammasjon og oksidativt stress utløser hMSH3 mislocalization, forårsaker hMutSβ funksjon til å mislykkes, samtidig som man beholder hMutSα funksjon i kjernen [26]. EMAST og mislocalization av hMSH3 er den vanligste DNA MMR defekt i menneskelig CRC.
Vårt mål var å undersøke om overlevelse av CRC pasienter ble påvirket av 5-FU terapi hvis de eide EMAST svulster. Dette var et viktig spørsmål som adjuvant 5-FU kjemoterapi stift basen behandling for pasienter med stadium II /III CRC, og 60% av pasientene har anskaffet hMutSβ dysfunksjon på grunn av hMSH3 mislocalization.
Materialer og metoder
Pasientprøver prøver~~POS=HEADCOMP og DNA-ekstraksjon
Vi analyserte 230 pasienter med stadium II /III sporadiske kolorektal kreft fra University of California og Veterans Administration Medical Centers i San Diego, California (samlet 1982-1989) [14 ] og Hospital Generelt Universitario de Alicante, Alicante, Spania (EPICOLON, hentet fra 2000-2001) [15, 16]. The University of California San Diego, VA San Diego, Hospital Generelt Universitario de Alicante, og University of Michigan mennesker komiteer godkjent forskningen utnytte disse eksisterende patologiske prøver. Pasientjournaler /informasjon ble anonymisert og avidentifisert før analyse av data. På grunn av denne bruken av eksisterende patologiske prøver som er avidentifiserte, de institusjonelle gjennomgang styrene fravikes behovet for pasienten eller pårørende samtykke. Pasientene ble kun tatt for dette kullet hvis patologisk materialet var tilgjengelig, deres kjemoterapeutiske regime kjent, og overlevelse informasjon var tilgjengelig. Alle pasientene gjennomgikk kurativ kirurgisk reseksjon. Pasientene ble tildelt 5-FU basert behandling eller ingen behandling av sine omsorgsteam før vår studie, og tumor MSI status ble bestemt tidligere [14-16]. Tabell A i S1 Fildetaljer alle pasient- og kreft profiler totalt. Tumor beliggenhet, pasientens alder, pasientens kjønn, tumor stadium, bruk av kjemoterapi og overlevelse var avledet fra det kirurgiske patologi rapport, med oppfølgingsdata hentet fra kreftregistre fra de respektive institusjonene [14-16]. Formalinfiksert, ble parafininnstøpte blokker oppnådd for hver pasient, og seriesnitt kuttet for H E farging og mikrodisseksjon. DNA ble isolert fra hver pasients kolorektal tumor og tilstøtende normalt vev. Hvert område microdissected ble identifisert på en referanse H E farging lysbilde. Dissekerte prøver ble deparaffinized i en mikro tube med xylen, og DNA ble renset med etanol og QIAmp DNA Investigator Kit (Qiagen, Valencia, CA) etter en tidligere publisert protokollen [22].
DNA forsterkning, EMAST besluttsomhet, og fragmentanalyse
EMAST status ble bestemt ved bruk av 5 polymorfe tetranukleotid markører (
UT5037
,
D9S242
,
D20S85
,
D8S321
og
D20S82
) [22]. Genomisk DNA ekstrahert fra svulster og motpart normalt vev ble PCR-forsterket av spesifikke primere for hver tetranukleotid markeringen med Platinum PCR Supermix (Invitrogen, USA) i henhold til produsentens protokoll. PCR ble utført ved anvendelse av 6-FAM eller HEX-merkede primere. Sykkelforholdene var som følger: 95 ° C i 15 minutter for den første varmeaktivering; 40 sykluser ved 94 ° C i 1 minutt, 55 ° C -62C ° i 1 minutt, og 72 ° C i 30 sekunder; og en endelig forlengelse ved 72 ° C i 10 minutter. Fluorescensmerkede fragmenter generert ved hjelp av PCR ble analysert på en Applied Biosystems 3730xl DNA Analyzer med GeneMarker (SoftGenetic LLC, PA). PCR-produktene ble anvendt for DNA-fragmentanalyse for å identifisere rammeskift-mutasjon ved tetranukleotid gjentas for hvert locus. Når ble observert avvikende topper +/- multipler av 4 nukleotider i electrophoretograms fra tumor i forhold til den av paret ikke-tumor ble markør oppført positivt for rammeskifte ustabilitet. Svulster som viser frameshifts i minst 2 tetranukleotid markører i forhold til paret normalt vev ble kategorisert som EMAST-positive tumorer, mens alle andre ble kategorisert som EMAST-negative tumorer.
Statistisk analyse
Statistiske analyser ble utført ved hjelp av SPSS (versjon 20, IBM) og ved biostatistikk Institutt, School of Public Health, University of Michigan. Følgende variabler ble vurdert: alder, kjønn, colonic plasseringen av svulsten, scene, bruk av adjuvant 5-FU behandling, oppfølging tid, og vital status (levende eller døde). Lokalisering av tumoren ble klassifisert som proksimale (høyre) hvis svulsten var ved eller proksimalt til milten bøyning, og distal (venstre-sidig) hvis distalt for milt bøyning. Stadium av sykdommen ble klassifisert ved tidspunktet for kirurgi. Vital status ble klassifisert som total overlevelse. Den statistiske sammenhengen mellom EMAST og andre kategoriske variabler ble evaluert med Fishers eksakte test. Overlevelses analyser ble utført etter pasienter ble klassifisert på grunnlag av deres EMAST status, og hvorvidt de mottatte adjuvant 5-FU kjemoterapi som en del av deres behandling. For å undersøke forskjeller i overlevelse, ble Kaplan-Meier-kurver plottet og Cox proporsjonale hazard funksjon tillot beregning av relativ fare risikoforhold. Alle statistiske tester var tosidig, og
P
verdier. 0,05 ble ansett for å være statistisk signifikant
Resultater
Pasient egenskaper og EMAST status
Vi utnyttet 230 stadium II /III CRC pasienter fra EPICOLON [15, 16] og USA [14] kilder som vi hadde overlevelse utfallet, adjuvant 5-FU utnyttelse, og vev tilgjengelig for genetisk analyse. For alle 230 pasienter segregert ved stadium, 64 av 118 (54%) trinn III pasienter fikk adjuvant 5-FU terapi, sammenlignet med 30 av 112 (27%) trinn II pasienter (
P
= 0.000023). Av de 230 cancere analysert for EMAST, var 102 (44,3%) EMAST-positiv, definert som 2 eller flere tetranukleotid markører som viser rammeskift-mutasjon [22]. Vi sammenlignet med pasienter med cancer EMAST med de som hadde ikke-EMAST kreftformer, slik som vist i tabell A i S1 fil. Vi fant ingen signifikante forskjeller mellom EMAST og ikke-EMAST CRC pasienter for kjønn, intra-colon svulst sted, eller scene. Pasienter med ikke-EMAST kreft ble oftere behandlet med 5-FU (
P
0,05) (tabell A i S1-fil). Denne observasjonen for pasienter med ikke-EMAST kreftformer kan bli spådd til å favorisere økt overlevelse sammenlignet med pasienter med EMAST kreft, som denne pasientgruppen besitter DNA MMR-dyktig kreft. Vi fant flere MSI-H-tumorer blant EMAST CRC pasienter (tabell A i S1 File). Dette funnet er sannsynlig på grunn av fullstendig inaktivering av DNA MMR (hypermethylation av
hMLH1
inaktivere hMutLα kompleks i sporadiske MSI-H-tumorer), som i seg selv kan føre til rammeskifte mutasjoner på tetranukleotid gjentar, og /eller videregående inaktivering av
hMSH3
gjennom rammeskifte mutasjon av sin koding mikro som følge av tap av hMutLα funksjon [12].
Samlet overlevelse for pasienter med EMAST og ikke-EMAST CRC
konstatert hvis CRC pasienter med EMAST (hvis kreft er antatt savnet hMutSβ funksjon) ville ha en minsk i overlevelse sammenlignet med CRC pasienter med tumorer beholder MMR-ferdigheter (beholde både hMutSα og hMutSβ funksjon, samt hMutLα funksjon) etter adjuvant 5-FU terapi.
av de 230 stadium II /III CRC pasienter, 94 (40,9%) av pasientene døde over median oppfølgingstid på 51,0 måneder. Fordi vår sanne sammenligning var for overlevelsen av CRC pasienter med antatt tap av hMSH3 (hMutSβ) funksjon i forhold til CRC pasienter som beholder hMutSα og hMutSβ og hMutLα funksjon (full DNA MMR kompetanse), analyserte vi våre overlevelsesdata i fravær av de 30 pasientene (13%) med MSI-H CRC (alle med hMutLα dysfunksjon). Fjerne pasienter med MSI-H CRC reduserer også konfunderende problemer med utfall som det er godt demonstrert at disse pasientene ikke responderer positivt på 5-FU adjuvant behandling [14-19]. I tillegg, sammenligner de 11 MSI-H CRC pasienter som fikk adjuvant 5-FU til de 19 MSI-H CRC-pasienter som ikke mottok adjuvans 5-FU, var det ingen forskjell i overlevelse (
P
0,05 , ikke data vist), i samsvar med tidligere flere rapporter [14-19]. Dette gjorde til sammen 200 pasienter (82 EMAST og 118 ikke-EMAST) for analyse, og deres egenskaper er vist i Tabell 1. Med inkludering av MSI-H CRC pasienter, forskjellen i 5-FU utnyttelse mellom EMAST og ikke- EMAST pasientene forsvant.
Vi konstruerte Kaplan-Meier-kurver for å sammenligne akkumulert total overlevelse hos pasienter behandlet med og uten adjuvans 5-FU kjemoterapi. Adjuvans 5-FU adjuvant bedrer total overlevelse for pasienter med stadium II /III CRC (
P
= 0,004, log-rank test) (figur 1A), som tidligere har blitt rapportert [14,19]. Vi så segregert dataene ved CRC EMAST status. Som vist i figur 1B, pasienter med kreft viste EMAST (antatt hMSH3 fattig) hadde bedret overlevelse med adjuvans 5-FU behandling (
P
= 0,034) i samme grad som pasienter med kreft viste ikke EMAST ( MMR-dyktig) (
P
= 0,043) (figur 1C). Således, til tross for mangelen på hMSH3 funksjon i kreft, er der forbedret overlevelse i fase II /III i CRC pasienter etter adjuvant 5-FU kjemoterapi uavhengig av tumor EMAST status.
(
A
) akkumulert total overlevelse av alle pasienter uten MSI-H (
P
= 0,004, log-rank test). (
B
) Akkumulert total overlevelse for pasienter med ikke-MSI-H EMAST-positive tumorer (mangelfulle i hMSH3 funksjon) (
P
= 0,034, stratifisert log-rank test). (
C
) Akkumulert total overlevelse for pasienter med ikke-MSI-H, ikke-EMAST tumorer (fullt kompetanse i DNA mismatch reparasjon funksjon) (
P
= 0,043, stratifisert log-rank test ).
Risikofaktorer faktorer~~POS=HEADCOMP som påvirker total overlevelse
Vår kohort av CRC pasienter viste ikke verre å overleve hvis pasienten hadde en EMAST kreft sammenlignet med en ikke-EMAST kreft, uavhengig av tilstedeværelse eller fravær av adjuvans 5-FU behandling (fig. A i S1-fil). Dette kontrast til tidligere rapporter om pasienter med EMAST kreft viser avansert stadium og dårligere prognose enn pasienter med ikke-EMAST kreft [21, 25] kan skyldes det høye antallet stadium II pasienter som ble undersøkt i vår studie. For å validere denne observasjonen i vår kohort av pasienter, har vi gjennomført en multivariat Cox andel fareanalyse for total overlevelse (tabell 2). Fra analysen, observerte vi ingen overlevelse forskjell mellom stadium II /III CRC pasienter med EMAST og ikke-EMAST kreft i vår kohort (
P
= 0,36). Vi har også observert noen forskjell for kjønn, intra-colonic svulst plassering, og kilden til pasienten i vårt utvalg. Vi anstrengte betydelig lavere overlevelse for pasienter eldre enn 70 år (
P
= 0,015), om pasienten hadde en scene III svulst i forhold til et stadium II svulst på tidspunktet for kirurgi (
P
= 0,0042), og dersom pasienten ikke har fått adjuvant 5-FU kjemoterapi (
p
= 0,0004).
diskusjon
Våre data for 230 Stage II /III CRC segregert ved EMAST status indikerer at 5-FU er fortsatt gunstig for total overlevelse for pasienter med EMAST CRC. Tapet av hMutSβ funksjon på grunn av den mislocalization av hMSH3 [26] i EMAST CRC synes ikke å være skadelig nok til å endre pasientens resultater som reaksjon på adjuvant 5-FU terapi. Tidligere har vi vist en sterk korrelasjon mellom hMutSα og hMutSβ binding av 5-FU i DNA og 5-FU cytotoksisitet, og når DNA-MMR funksjon var fraværende (enten med tap av hMutSα og hMutSβ eller hMutLα), var det ingen binding og ingen påfølgende gjennomføring av cytotoksisitet [8-10]. Flere studier viser adjuvant 5-FU behandling av pasienter med MSI-H CRC sette
in vitro
observasjon av mangel på cytotoksisitet i mangel av bedre pasientens overlevelse med 5-FU behandling [14-19]. Erkjennelsen av 5-FU i DNA ser ut til å være overveiende av hMutSα, med affinitet for binding av 5-FU mer enn det dobbelte av hMutSβ i overflaten plasmonresonansen analyser [8, 9], parallelt hMutSα er større rolle i 5-FU-indusert celledød [9, 10]. Selv om hMutSβ kan binde 5-FU i DNA [9, 10] og dens tilstedeværelse kan indusere et moderat nivå av cytotoksisitet alene, så vel som synergisme med hMutSα etter 5-FU-behandling [9], dets ikke-funksjonell status som bestemt ved EMAST innenfor pasient CRC som fortsatt besitter hMutSα funksjon synes ikke å være helt avgjørende for å lykkes med 5-FU cytotoksisitet på pasientens overlevelse.
DNA MMR defekte svulster kan oppstå i innstillingen av sporadisk CRC (hypermethylation av
hMLH1
) så vel som i Lynch syndrom, hvori kimlinje-mutasjon av en DNA-MMR-genet overføres [12, 13, 29]. MMR gener
hMLH1
,
hPMS2
, og
hMSH2 plakater (og
EpCAM
, som sekundært rettet mot inaktivering av
hMSH2
) når mutert i germline og andre allelet somatisk inaktivert i svulsten helt inaktiverer DNA MMR-funksjon, genererer en MSI-H kreft [30], og pasienter ikke utlede en nytte av adjuvant 5-FU terapi [17]. Det har ikke vært noen beskrivelse av Lynch syndrom pasienter med en germline hMSH3 mutasjon til dato for å teste effekten av adjuvant 5-FU behandling på resultatet for denne gruppen, og kanskje deres utfallet ville speile pasienter med EMAST CRC behandlet med 5-FU på grunn av gjenværende og funksjonell hMutSα kompleks. Imidlertid vil vi spår at Lynch syndrom pasienter med
hMSH6
germline mutasjoner ville ha en markert reduksjon i overlevelse utfallet med behandling for CRC sammenlignet med pasienter som beholder MMR-funksjonen i sine svulster på grunn av tap av hMutSα. Siden
hMSH6
germline Lynch pasienter beholde hMutSβ funksjon, ville vi forutsi en dempet respons på adjuvant 5-FU som var bedre enn pasienter med tumorer helt mangler MMR-funksjonen.
Vi har ikke observere en forskjell i total overlevelse mellom pasienter med EMAST og ikke-EMAST CRC motsetning til andre rapporter [25] ved scenen og uavhengig av adjuvant 5-FU terapi. Vi tror dette skyldes i stor grad høyere andel av stadium II pasientene i vår studie som sammenlignet med andre studier, med nesten 50% av pasient CRC som stadium II og som har en bedre overlevelse utfallet [3, 5]. Innsamlings datoer for våre CRC i våre kohorter kan ha skjev scenen så vel antall personer som får adjuvant 5-FU terapi. Vi bare sammenlignet EMAST versus ikke-EMAST CRC pasienter, og ikke kombinere MSI-L CRC pasienter med EMAST CRC pasienter som andre studier [25]. Faktisk, analyse av EMAST kontra ikke-EMAST CRC pasienter alene, uten MSI-L CRC pasienter, viser ingen overlevelses forskjeller [25]. Til slutt undersøkte vi total overlevelse sammenlignet med tilbakefall overlevelse [25]. Selv om EMAST blitt delvis korrelert med TNM trinn [21], men er ikke spesifikt vært korrelert med venøs, perinevral, eller lymfatisk invasjon, er det korrelert og har en høyere frekvens med progresjon gjennom adenom-til-karsinom morfologi progresjon, og i sårdannelse Kreftsvulster [22, 31]. Vi utførte også vår analyse av pasienter med EMAST CRC uten påvirkning av pasienter med MSI-H CRC, som alle har bedre overlevelse sammenlignet med pasienter med ikke-MSI-H CRC [12, 13], selv uten bruk av 5-FU terapi.
En begrensning av vår observasjonsstudie er at vi ikke var i stand til å avgjøre tilbakefall-fri eller sykdomsspesifikk overlevelse på grunn av mangel på full informasjon om denne kombinerte gruppen. Men vi er trygge på vår EMAST vs. non-EMAST sammenligning for total overlevelse som stratifisert log-rank test bekrefter ingen forskjell i utfallet kontrollerende for 5-FU behandlerstatus (tabell B i S1 File), og en alternativ lengde på overlevelse analysen viser distribusjons likheter mellom EMAST og ikke-EMAST grupper (fig. B i S1 File).
i konklusjonen, stadium II /III pasienter med EMAST CRC svare like godt til adjuvant 5-FU kjemoterapi med en forbedring i deres total overlevelse som gjør pasienter med ikke-EMAST svulster. Dette var et viktig spørsmål å undersøke som kunne ha endret tilnærming til adjuvant kjemoterapi for 60% av CRC pasienter. Dette er i motsetning til pasienter med MSI-H CRC, der tumor har ørkesløshet hMutSα og hMutSβ eller hMutLα komplekser og som ikke forbedre sin overlevelse med adjuvans 5-FU behandling [14-19]. Tilstedeværelsen av intakte hMutSα funksjon (sammen med hMutLα funksjon) i EMAST CRC ser ut til å være tilstrekkelig til å bidra til en bedre samlet resultat for pasienter behandlet med adjuvant 5-FU.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 fil. Kliniske kjennetegn ved CRC pasienter segregert ved EMAST status, inklusive MSI-H pasienter (tabell A).
Stratifisert log-rank test for å sammenligne EMAST og 5-FU status (tabell B). Kaplan-Meier plott av kumulativ total overlevelse hos pasienter segregert ved EMAST status (Fig. A). Alternative overlevelse tomter for EMAST og ikke-EMAST pasienter
doi (Fig B.). 10,1371 /journal.pone.0127591.s001 product: (PDF)
