Abstract
Bakgrunn
metastaser formasjon fortsatt en gåtefull prosess, og en av de viktigste spørsmålene nylig stilt er om metastaser er i stand til å generere ytterligere metastaser. Ulike modeller har blitt foreslått for å svare på dette spørsmålet; men er fortsatt deres kliniske betydning uklart. Derfor en datamodell ble utviklet som tillater sammenligning av de ulike modellene kvantitativt med kliniske data og som i tillegg spår utfallet av behandlingstiltak.
Metoder
Datamodellen er basert på diskrete hendelser simulering tilnærming . På grunnlag av en sak fra en ubehandlet pasient med leverkreft og dens multiple metastaser i leveren, ble det vurdert om metastaser er i stand til å metastasise og spesielt hvis sen disseminerte tumorceller er fortsatt i stand til å danne metastaser. I tillegg ble det reseksjon av primærtumor simulert. Simuleringen Resultatene ble sammenlignet med kliniske data.
Resultater
Simuleringen Resultatene viser at antall metastaser varierer betydelig mellom scenarier der metastaser metastasise og scenarier hvor de ikke. I motsetning til dette er den totale tumormassen nesten upåvirket av de to forskjellige moduser av metastasedannelsen. Videre er de resultater gir bevis for at metastasedannelsen er en tidlig begivenhet, og at slutten av disseminerte tumorceller er fortsatt i stand til å danne metastaser. Simuleringer også tillate å estimere hvor reseksjon av primærtumor forsinker pasientens død.
Konklusjon
Simuleringsresultatene indikerer at for dette spesielle tilfellet av en leverkreft sene metastaser, dvs. metastaser fra metastaser , er irrelevant i forhold til total tumormasse. Derfor metastaser seeded fra metastaser er klinisk irrelevant i vår modell system. Bare de første metastaser seeded fra den primære svulsten bidra vesentlig til tumorbelastning og dermed føre til at pasientens død
Citation. Bethge A, Schumacher U, wree A, Wedemann G (2012) Er metastaser fra metastaser klinisk relevant ? Datamodellering av kreften spredd i et tilfelle av leverkreft. PLoS ONE 7 (4): e35689. doi: 10,1371 /journal.pone.0035689
Redaktør: Vladimir Brusic, Dana-Farber Cancer Institute, USA
mottatt: 20 oktober 2011; Godkjent: 22 mars 2012; Publisert: 23 april 2012
Copyright: © 2012 Bethge et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Arbeidet ble finansiert av Institute for Applied Computer Science, University of Applied Sciences Stralsund. Den Funder hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
metastaser er den viktigste dødsårsaken hos kreftpasienter [1]. Som en konsekvens kontroll av metastaser formasjonen har blitt en av de grunnleggende mål i kreftbehandling. For å behandle metastaser formasjonen er det viktig å forstå prosessene som ligger bak metastatisk progresjon. Omfattende forskning har blitt gjort på dette området i løpet av de siste tiårene. Til tross for betydelige innsikt blir oppnådd (f.eks [2] – [6]) mange avgjørende spørsmål er fortsatt åpne, og noen av disse er uthevet i flere vurderinger [7] – [12]
To store modeller av metastatisk progresjon. det er utviklet: den lineære og den parallelle progresjon modell. I lineær progresjon modellen legges det til grunn at den primære svulst gjennomgår flere runder med genetiske forandringer og konkurransedyktig utvalg før høyt ondartede celler er i stand til å formidle og frø metastaser til fjerntliggende organer. Siden disse cellene er allerede svært ondartet, de nyopprettede metastaser er også sannsynlig i stand til å gyte flere nye metastaser [13]. Den parallelle progresjon plasserer spredning av tumorceller tidlig i utviklingen av den primære tumor, når cellene ikke har fått den fulle maligne potensial. Under utvekst til en makroskopisk påvisbar metastase de tilpasser seg til fjerntliggende områder, noe som fører til genetisk avvik mellom primærtumorceller og celler i metastaser. Det er også antatt at signalene fra den primære svulsten kan fremme utvekst fra metastatisk nettstedet. Late spres tumorceller kan være mindre i stand til å danne metastaser eller kanskje ikke engang være relevant for pasientens død [13]
Selv om forskjellige i og med grunnleggende aspekter av metastasedannelse, begge disse modellene heve fire grunnleggende spørsmål.: 1) Når gjør spredning av ondartede celler fra den primære svulsten starter? 2) er metastaser i stand til å metastasere? 3) Er sent disseminert kreftceller som er i stand til å danne metastaser? 4) Har primærtumor støtte utvekst av metastaser via signaler?
For å svare på disse fire spørsmålene, matematiske modeller er svært allsidige verktøy i å gjøre det som deres spådommer kan bli undersøkt og verifisert kvantitativt. Et stort utvalg av matematiske modeller har blitt utviklet, alt fra svært finkornede de som anser svært detaljerte biologiske og molekylære eller genetiske egenskapene til enkelte kreftceller [14] til mer beskrivende modeller som konsentrerer seg om hele prosessen, som antall celler , størrelse eller antall metastaser [15] – [17]. Alle disse så langt publisert modeller beskrive et bestemt aspekt av ondartet progresjon, e. g. å modellere den ubehandlede kurs [15], for å estimere overlevelsestiden [16], for å forutsi medikament farmakokinetikken [18], [19], eller for å estimere den effektive stråledosen [20].
Vi ønsket derfor å lage en datamodell som er i stand til å beskrive hele aspekter ved metastatisk kaskade. Det gjør det mulig å modellere forskjellige metastatiske egenskaper, slik som evnen til metastaser til å metastasere eller en variant av startpunktet for metastasering. Det kan dessuten simulere effekten av potensielle behandlingstiltak. Datamodellen kan utvides, slik at nye former for terapi kan inkluderes.
Basert på en sak fra en ubehandlet pasient med leverkreft (HCC) og flere metastaser i leveren vi undersøke to grunnleggende spørsmål, nemlig om metastaser metastasere generelt og for det andre om sen spres tumorcelle er i stand til å danne metastaser. Resultatene tyder på at disse sene metastaser er minst i dette ett tilfelle av en HCC klinisk ikke relevant, hvis pasienten står ubehandlet.
Metoder
Matematisk beskrivelse
datamodell er basert på den matematiske modellen ved Iwata et al. [15]. Her beskriver parameteren x tumorstørrelsen som antall celler i tumoren. Den primære tumor starter som en enkelt ondartet celle ved tidspunktet t = 0 og vekster med hastigheten
g (x)
. Ulike vekst funksjoner kan brukes for
g (x)
, e. g. lineær, eksponentiell, makt lov eller Gompertzian vekst. I dette arbeidet ble det Gompertzian vekst brukt siden de fleste svulster vise denne atferden og den passer til de kliniske data i denne saken.
Antall celler i svulsten ved
t
er gitt ved funksjonen
x (t)
, som er den oppløsning av: (1) Løse ligning 1 med den Gompertzian vekstraten for
g (x)
, antall celler på tidspunktet
t
er gitt ved følgende funksjon, (2) der
b
er størrelsen på svulsten på sitt mettet nivå og
en
er vekstraten konstant.
den primære svulsten sprer metastaser med kolonisering hastigheten
β (x)
. For denne prisen Iwata et al. antas følgende form: (3) der
m
er koloniseringen konstant og
α
er fraktal dimensjon som beskriver hvor godt svulsten leveres med blod. Koloniser Prisen inkluderer bare de cellene som overlever intravasation, blodet og bloduttredelse og er i stand til å grunnlegge nye metastaser.
Det er forutsatt at metastaser vekst med samme hastighet
g (x)
som den primære svulsten og er også i stand til å spre metastaser med hastighet
β (x)
.
datamaskin~~POS=TRUNC modell~~POS=HEADCOMP
data~~POS=TRUNC modellen~~POS=HEADCOMP beskriver oppførselen til ondartede celler i metastatisk progresjon som presenteres i detalj tidligere [21].
data~~POS=TRUNC modellen~~POS=HEADCOMP er utviklet som et byggesett. Det gir ulike byggeklosser, der ulike simulerings oppsett kan settes sammen. De to viktigste byggesteinene er avdelinger og arrangementer. Kamrene beskrive alle organer som kan inneholde maligne celler, slik som den primære tumor, blodkar eller bindevev i fjerntliggende organer skjuler metastaser. Kamrene kan modelleres enten kontinuerlig eller diskret (fig. 1). I en kontinuerlig kammer alle interne prosesser er beskrevet av matematiske funksjoner. Veksten av den primære tumor eller en metastase er representert ved en vekstfunksjon mens spredning av metastaser er representert ved en kolonisering hastighet. Parameteren for vekst og kolonisering funksjon kan tilpasses for hver enkelt sammenhengende kammer. Selv ulike vekst og kolonisering funksjoner kan brukes for ulike kontinuerlige avdelinger i denne simuleringen setup.
avdelinger beskrive alle deler som kan inneholde maligne celler, slik som primærtumor, blodet eller metastaser, og kan modelleres i to forskjellige måter: I kontinuerlige avdelinger (A) alle interne prosesser er representert ved matematiske funksjoner. Veksten av systemet er modellert ved hjelp av en funksjon vekst og spredning av metastaser via en hastighet funksjon. I en diskret også (B) alle interne prosesser er modellert ved hjelp av hendelser. De beskriver hva som skjer med en enkelt celle på et bestemt tidspunkt i rommet. Hendelser kan være f.eks celledeling, apoptose, intravasation eller etablering av en ny metastasering og forekommer med en tildelt sannsynlighet i kupeen. Adskilte kammere blir brukt for å simulere et kammer i detalj. Kontinuerlige avdelinger brukes til å simulere større systemer som primærtumor eller metastaser.
I en diskret kupé alle interne prosesser er modellert ved hjelp av såkalte hendelser. En hendelse beskriver hva som skjer med en enkelt celle i et kammer ved et bestemt tidspunkt. Hendelser kan være celledeling, apoptose, intravasation eller etablering av en ny metastase (inkludert ekstravasasjon). En diskret rommet kan forstås som en bøtte, der cellene kan settes inn og slettet fra. Veksten eller reduksjonen av kammeret er modellert ved å simulere hver celledeling, apoptose, intravasation og ekstravasering av hver celle i kammeret. Hendelser blir behandlet i rekkefølge av tiden som de oppstår. Etter behandling av en hendelse en ny hendelse opprettes som definerer hva som skjer videre til cellen i kupeen. Hver diskret rommet eier et sett av mulige hendelser som kan oppstå i denne spesifikke rommet og alle slags hendelse i dette settet har en sannsynlighet som det skjer. På denne måten en diskret rommet kan parametriseres å beskrive ulike innstillinger, som den primære svulsten, blodet eller vev der metastaser vil utvikle seg.
Diskrete lommer brukes til å simulere en avdeling i detalj. Siden detaljert simulering er svært tidkrevende, større avdelinger som primærtumor eller metastaser er representert ved kontinuerlige avdelinger.
Dette byggesett strukturen i datamodellen tillater simulering av et større antall faktorer som det er mulig den analytiske modellen av Iwata et.al. Den tillater endring av metastaserende oppførsel under tid selvfølgelig, simulering av reseksjon av primærtumor og tildeling av ulike vekstrater for primærtumor og metastaser.
Følgende konfigurasjon av avdelinger og hendelser blir brukt (se også fig. 2):
veksten av primærtumor og metastaser er modellert via matematisk funksjon
x (t) plakater (se ligning 2).. Blodet er modellert via arrangementer. De intravasation hendelser er opprettet i samsvar med koloniseringen hastighet
β (x) plakater (se ekv. 3). Gjennomføring av intravasation hendelse, en celle lagt til blodet og en ny hendelse som beskriver hva som skjer videre i denne cellen er generert. I de simulerte scenariene er det undersøkt om metastaser er i stand til å metastasere (stiplet linje) og om særlig sent spres kreftceller er i stand til å danne metastaser.
Primær tumor og metastaser er modellert som kontinuerlige avdelinger, den vekst av både primærtumor og metastaser blir beskrevet av ligning. 2. spredning av metastaser fra primære tumorer og metastaser er beskrevet av koloniseringen funksjon gitt i ligning. 3. I situasjoner der metastaser ikke er i stand til å metastasere, er en kolonisering rate på null søkte om metastaser. I de situasjoner hvor muligheten for sent disseminerte celler til å danne en metastase blir testet, blir kolonisering frekvensen av de tilsvarende tumorer satt til null så snart de når en forhåndsdefinert størrelse. Reseksjon av primærtumor er simulert ved å sette vekst og kolonisering hastigheten til null på dagen av reseksjon.
blodet er modellert som en diskret rommet. Intravasation hendelser er opprettet i samsvar med koloniseringen som er definert i ligning. 3. behandling av en intravasation hendelse antallet celler i blodstrømmen økes med en, og en ny hendelse blir opprettet, som beskriver virkemåten til den nye cellen i blodet. Siden kolonisering som benyttes kun inkluderer de ondartede cellene som overlever i blodet og funnet nye metastaser, settet av mulige hendelser for blodet rommet inkluderer bare bloduttredelse hendelsen. Hver overlevende tumorceller i blodstrømmen ekstravaserer uavhengig av hverandre inn i vevet. De fleste celler forblir i blodet i ca. 60 minutter, men avvik fra omtrent +/- 20 minutter er mulig. Som en konsekvens, gjør cellene ikke nødvendigvis forlate blodstrømmen i samme rekkefølge som de kom inn i det. Den oppholdstid hver celle forblir i blodstrømmen blir beregnet følger en gaussisk fordeling. Verdiene for de midlere (60 min) og standard avvik (20 min) ble bestemt eksperimentelt. Lignende ganger ble publisert av Meng et.al. [22]. De beregnede halveringstiden for sirkulerende tumorceller på 1 eller 2,4 timer, resp.
Hvert scenario ble simulert 100 ganger. Etter fullførelse av alle simuleringer av et scenario gjennomsnitt og standardavvik ble beregnet. For å beregne den totale tumormasse av primærtumor og alle metastaser en cellemasse av 10
-12 kg [13], [17], [20] ble antatt.
Det er planlagt å gjøre programvare offentlig tilgjengelig i en kommende publikasjon.
kliniske data
simulerings~~POS=TRUNC modellen~~POS=HEADCOMP ble sammenlignet med kliniske data fra et tilfelle av en pasient med leverkreft (HCC) [15]. Pasienter diagnostisert med HCC har dårlig overlevelse prognose. Den samlede median overlevelse etter diagnose er 10 [23] 11 [24] måned, respektivt. Pasienter som gjennomgår kirurgi eller en lever transplantat har den beste prognose med en median overlevelse mellom 21,6 [25] og 52 [24] måneder, mens ubehandlede pasienter ha en median overlevelsestid på ca. 2 måneder [23], [25]. Avhengig av stadium ved tidspunktet for diagnose, er en lengre overlevelse også mulig. Spesielt Okuda trinn I pasienter har en median overlevelse på 8,3 måneder, men også overlevelsestider opp til 42 måneder ble observert samt [25].
Pasienten brukes til å modellere kreft progresjon ble diagnostisert mens fremdeles på et tidlig stadium. Den primære svulsten hadde en størrelse på 1,55 x 10
9 celler ved tidspunktet for diagnose og ingen metastaser var påvisbare. Senere i løpet av sykdoms flere metastaser ble funnet i leveren. Kjemoterapi ble startet 639 dager etter den første diagnosen. I løpet av tiden frem til kjemoterapi ble startet flere CT-skanning ble utført. De skanner ble utført ved dager 0 (dagen i den første diagnosen), 50, 89, 432, 559 og 632. Den progresjon av metastaser kan overvåkes i løpet av de siste tre CT-bilder. Antallet metastaser som detekteres i disse CT-bildene ble 10 på dag 432, 28 til dag 559 og 48 på dag 632, henholdsvis.
Ved hjelp av den matematiske modellen Iwata et al. anslått dagen av svulsten starten å være 678 dager før den første diagnosen (Fig. 3).
tidslinje synliggjør fremdriften av kreft vekst og CT-skanning tatt for å påvise metastaser. Den øvre tids datoer ble bestemt med referanse til diagnosen. I den andre tidslinjen datoene ble tilpasset med referanse til den estimerte opprinnelsen av den primære tumoren.
Verdiene av de fire parameterne for den matematiske modellen ble bestemt ved å tilpasse matematiske kurver for den kliniske dataene . Verdiene var:
a = 0,00286 dag
-1
,
b = 7,3 * 10
10
,
m = 5,3 * 10
-8 ( celle dag)
-1 Hotell og
α = 0,663 product: [15]. De samme verdiene som ble brukt i datamodellen og simuleringene.
Simulerte Scenarier
Seks ulike scenarier ble undersøkt i simuleringene (tabell 1). I de fire scenariene A-D, som er omtalt først, ble evnen til å danne metastaser undersøkt (Fig. 4). I scenario A både primærtumor og metastaser er i stand til frø metastaser. I scenario B bare den primære svulsten er i stand til frø metastaser. I scenario C, igjen, primærtumor og metastaser er begge i stand til å metastasise. Men sent disseminert kreftceller mister sin evne til å danne metastaser også. I scenario D sent disseminert kreftceller mister sin evne til å danne metastaser også, mens i motsetning til scenario C bare den primære svulsten er i stand til å metastasise.
I scenario A både primærtumor og metastaser er i stand til å spre metastaser . I scenario B bare den primære tumoren er i stand til å spre nye metastaser. I scenario C og D er det undersøkt om tumorceller som formidles sent i løpet av utviklingen av tumoren miste evnen til å danne metastaser. Scenario C i tilfelle at metastaser metastasise og scenario D i tilfelle at metastaser ikke metastasise. Størrelsen på tumoren blir brukt som en målestokk for å anslå tumorutvikling, og derfor uttrykket «sent» disseminert tumorcelle. Tre størrelser er valgt med hensyn til den maksimale tumorstørrelse på den presenterte tilfellet av en HCC: 10
8 10
9 og 10
10 celler. Celler som formidles inn i blodet fra den primære tumor (SCN. C og D) og fra metastaser (SCN. C) etter at de har nådd en størrelse på 10
8 10
9 eller 10
10 celler henholdsvis er ikke lenger i stand til å danne en metastase.
i scenariene C og D størrelsen på svulsten ble brukt som en målestokk for den fasen av utviklingen av primærtumor og metastaser og derfor for definisjonen av en sen disseminert tumorcelle. Tre forskjellige størrelser ble valgt med hensyn til den maksimale størrelsen på den presenterte tilfellet av en HCC (7,3 * 10
10 celler). De valgte verdiene er 10
8, 10
9 og 10
10 celler (fig. 4, paneler C og D). Alle celler som ble formidlet fra svulster etter de nådde tilsvarende størrelse ikke lenger var i stand til å generere nye metastaser og til slutt døde i blodet. Derfor er disse cellene hadde ingen innvirkning på den videre løpet av det simulerte systemet. For å spare simulering tid, var det bare de cellene som overlevde i blodet og dannet en metastase i betraktning. Derfor ble prosessen med intravasation og apoptose av sen disseminerte celler kondenseres ved å sette kolonisering hastigheten til null når tumorene nådde den kritiske størrelse på 10
8, 10
9 og 10
10 celler, resp. Det er svært usannsynlig at det i realiteten kolonisering renten vil brått falle fra den faktiske verdien ned til null som det er satt i disse scenariene. Så vidt vi vet er det ingen eksperimentelle eller kliniske data som beskriver dropping av spredning rate. Derfor både ekstreme tilfeller (ikke slippe. SCN A og B, instant slippe. SCN C og D). Ble valgt å sammenligne effekten av både ekstreme tilfeller
I scenariene A
R og B
R en mulig behandling, reseksjon av den primære tumor, ble simulert. I scenario A
R primærtumor og metastaser var i stand til å metastasere, mens i scenario B
R bare den primære svulsten sprer metastaser. For begge scenarier to forskjellige tidspunkter ble valgt for reseksjon. Den første tidspunktet var to dager etter den første diagnosen, på dag 680. For å analysere hvordan skjebnen til pasienten ville ha utviklet seg hvis karsinom hadde blitt diagnostisert tidligere, andre tidspunkt ble satt ca to måneder før den første diagnosen, på dag 620. på denne dagen den primære svulsten hadde en størrelse på 1044 * 10
9 celler (~ 1 g), som handler om minstemål for klinisk påvisning av en primærtumor.
som en omtrentlig målestokk for å sammenligne de forskjellige scenarier i forhold til relevant for pasienten, ble den totale tumormassen av den primære tumor og metastaser alle anvendes. For HCC annen staging systemer eksisterer, å forutsi prognosen for pasienter [26]. Disse systemene staging omfatte forskjellige faktorer som tumorstørrelse, tilstedeværelse av metastaser, leverfunksjon eller den generelle helsetilstanden til pasienten. Siden datasimulering ikke inneholder informasjon om den leverfunksjon og den generelle helse til pasienten og i tillegg stillassystemer er meget vag om tumorstørrelse og antall metastaser i sluttstadiet HCC, ble den totale tumormassen anvendes som en referanseverdi for å forutsi overlevelse av pasienten. Verdien av 1 kg fungerer som en målestokk for den totale tumormasse [27]. På dette omtrentlig størrelsen av kreft fører vanligvis til organsvikt eller flere systemiske prosesser som fører til at pasienten dør [13]. Denne verdien på 1 kg refererer til svulster som også sprer metastaser i andre enn den primære svulsten organer. I det presenterte tilfellet av en HCC metastasene forblir bare i leveren, noe som innebærer at den letale tumormassen kan være mindre enn 1 kg. Men siden den eksakte verdien ikke er kjent for et HCC, ble verdien av 1 kg satt til å sammenligne de ulike scenariene, mens etter hvert mindre eller større tumorbelastning kan føre til døden av en pasient også.
Resultater
Eksisterende kliniske data i dette tilfelle ikke er tilstrekkelig til å fastslå om metastaser er i stand til å metastasere eller ikke anbefale
Som beskrevet i innledningen seksjon det er fortsatt uklart, hvis metastaser er i stand til å metastasere eller ikke. For å besvare dette spørsmålet, ble scenarier A og B simulert i datamodellen. Den grafer A og B i fig. 4 viser den kumulative antallet av metastaser avhengig av størrelsen for de to scenarier, respektivt. De tilsvarende standardavvik for begge banene er vist på fig. S1 og S2. Størrelsen på metastaser er representert ved det antall celler. Grafen viser antall metastaser i størrelse er lik eller større til den valgte verdi på x-aksen. De kumulative histogrammene ble beregnet for de tre dagene som CT-skanner oppdaget metastaser. Simuleringsresultatene i begge tilfeller viser ingen forskjell i området for de kliniske data. Bare sent i gang kurs og for svært små metastaser, jeg. e. mindre enn 10
6 celler grafene avvike merkbart (Fig. S3). Derfor, basert på disse kliniske data er det ikke decidable enten det er i dette tilfelle av en HCC metastaser var i stand til å metastasere eller ikke.
sen disseminerte tumorceller som er i stand til å danne metastaser
Som nevnt i innledningsavsnittet er det ukjent om disseminerte tumorceller sent i løpet av utviklingen av den primære tumor og metastaser er fortsatt i stand til å danne ytterligere metastaser. Dette spørsmålet ble undersøkt i de modellerte scenariene C og D (tabell 1, Fig. 4 panelene C og D). I begge scenarier celler som ble formidlet fra den primære svulsten (SCN. C og D) og metastaser (SCN. C) etter svulstene nådd en størrelse på 10
8, 10
9 eller 10
10 celler , resp., ikke lenger var i stand til å danne metastaser.
resultatene fra simuleringene er vist i fig. 5, er panelene C og D. De tilsvarende standardavvik for begge banene er vist på fig. S4 og S5. Under forutsetning av at tumorceller som ikke lenger er i stand til å danne metastaser hvis de ble spredt fra en primærtumor større enn 10
8 celler, ingen metastaser forekomme i det hele tatt. Derfor er ikke tilsvarende data vist i grafene. Deretter ble det undersøkt hvorvidt disseminerte tumorceller som ikke lenger er i stand til å danne metastaser når de spres fra den primære tumor eller en metastase større enn 10
9 celler. Sammenligning av simuleringsresultater for dette scenariet (stiplede linjer i fig. 5, panel C og D) med de kliniske data er det åpenbart at den simulerte data ikke passer til den kliniske virkeligheten. Bare datapunktene i de tre største metastaser av hver CT scan skikket til simuleringsresultatene, noe som indikerer at celler som ble formidlet fra den primære svulst eller en metastase større enn 10
9 celler faktisk beholde sin evne til å danne en metastase. Til slutt ble det undersøkt om tumorceller som ble spres fra den primære tumor eller metastaser større enn 10
10 celler var ikke i stand til å danne metastaser. Simuleringsresultatene i dette scenariet (heltrukne linjer i fig. 5, panel C og D) var forenlig med de kliniske data, som indikerer at det kan være mulig at celler som ble spres fra den primære tumor eller metastase større enn 10
10 cellene ble ikke lenger er i stand til å danne metastaser. Men siden de kliniske data ikke dekker hele området av metastaser størrelser, kan det også være mulig at de holder evnen til å danne en metastasering etter at tumoren hadde nådd denne størrelsen. Som i sammenligningen av scenario A og B, simuleringsresultatene for scenariet C (metastaser do metastasise) og D (metastaser ikke metastasise) viser ingen forskjeller innen området for de kliniske data. Forskjeller ble bare sett sent i gang kurs og for svært små metastaser ( 10
6 celler).
De sirkler, firkanter og trekanter representerer kliniske data tatt fra pasienten i dagene 1110, 1237 og 1310 etter beregnet opprinnelsen av den primære tumor. Den kumulative antall metastaser i henhold til størrelsen av metastaser er vist. Fire forskjellige scenarier ble simulert (se tabell 1 og fig. 4). Resultatene for scenario A og B begge passer godt med kliniske data. Den simulerte data skiller seg bare i området fra meget små metastaser (se også fig. S3). Derfor, på basis av de tilgjengelige kliniske data er det ikke decidable om metastaser metastasise eller ikke. Simuleringsresultatene scenarier C og D viser tydelig et platå, som oppstår fra det faktum at den primære tumoren nådde platå størrelsen av 10
9 (stiplede linjer) eller 10
10 (heltrukne linjer) celler, disse leverte. Alle celler, som formidles fra den primære svulsten fra nå av ikke lenger er i stand til å danne en metastase. I scenario D bare den primære svulsten er i stand til å metastasise, så ingen flere metastaser er opprettet. Antallet metastaser forblir den samme, mens de eksisterende metastaser fortsette å vokse. I scenario C metastaser er i stand til å spre nye metastaser. Som en konsekvens antall metastaser begynne å stige igjen, så snart de første metastaser spres fra den primære tumoren er store nok til å spre seg selv metastaser. Et andre platå er merkbar for det tilfelle at celler spres fra tumorer større enn 10
9 celler mister evnen til å danne metastaser (stiplede linjer). Denne andre platået indikerer at den første metastase nådd størrelsen av 10
9 celler, også. En slik andre platå kan ikke observeres for de heltrukne linjene siden frem til dag 1310 ingen av metastaser nådd den kritiske størrelsen av 10
10 celler. I tillegg til denne figur frekvensfordelingen av de metastaser størrelsene ble plottet i fig. S7.
Signifikante forskjeller i antallet av metastaser
Figur 6 viser utviklingen av den totale tumormasse og antall metastaser i løpet av sykdommen. Som beskrevet ovenfor verdien av 1 kg fungerer som en målestokk for å sammenlikne de ulike scenarier i forhold til relevant for pasienten. Hvilken dag den totale tumormasse på 1 kg er nådd er markert med en stiplet linje. Antallet metastaser ved dette tidspunkt betydelig variert mellom de fire scenariene A-D (se tabell 2). Spesielt mellom scenarier der metastaser er i stand til å metastasere (A og C) og hvor de ikke er (B og D) forskjellene er svært store. I scenario A 4402 metastaser og i scenario B 501 metastaser eksisterte på den dagen den totale tumormasse på 1 kg ble nådd, noe som fører til en samlet forskjell på 3901 metastaser. I scenario C antallet metastaser er 2131, mens i banen D antall metastaser på dag den totale tumormasse på 1 kg er nådd er 38, noe som fører til en forskjell på 2093 metastaser.
For å sammenligne ulike scenarier i forhold til relevans for pasientens totale tumormasse (blå linje), inkludert primærtumor og alle metastaser, ble beregnet. Verdien av den dødelige tumormasse på 1 kg er markert med en stiplet linje. Antallet metastaser (rød linje) ble også visualisert i diagrammet. Tumormassen er adressert til de venstre y-aksen og antall metastaser i høyre y-aksene. Hvilken dag primær tumor og metastaser når den totale masse på 1 kg er merket med en grønn stiplet linje. Igjen fire forskjellige scenarier ble simulert: A) metastaser er i stand til å metastasere. B) metastaser ikke er i stand til å spre. C) Primær tumor og metastaser metastaserer bare inntil de når en størrelse på 10
10 celler. Metastaser er i stand til å spre. D) Primær tumor og metastaser metastaserer bare inntil de når en størrelse på 10
10 celler. Metastaser er ikke i stand til å spre.
Total tumormasse er upåvirket hvis metastaser ikke metastaserer eller ikke anbefale
I motsetning til de store forskjellene i antall metastaser tiden til totalt tumormasse på 1 kg avvek bare meget lite. I scenario A er det kommet på dag 1728 mens i scenario B er det nås på dag 1740. Dette utgjør en forskjell på bare 12 dager. I motsetning til dette antall metastaser varieres omtrent 3901 metastaser. I scenariene C og D dagen for å nå en total tumormasse på 1 kg ble forskjøvet inn i fremtiden bare av 52 dager, mens antall metastaser varieres omtrent 2093 metastaser.
metastasedannelse er en tidlig begivenhet <
