Abstract
Mål
Xeroderma pigmentosum gruppe D product: (
XPD
) er et viktig gen som er involvert i nucleotide excision reparasjon (NER) sti. To ofte studert enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) i
XPD plakater (Lys751Gln, A C, rs13181; Asp312Asn, G A, rs1799793) er innblandet i modulering av DNA-reparasjon kapasitet, og dermed knyttet til svarene på platina-basert kjemoterapi. Her utførte vi en meta-analyse for å bedre evaluere sammenhengen mellom de to
XPD
SNPs og kliniske resultatet av platina-basert kjemoterapi i ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) pasienter.
Metoder
Et omfattende søk i PubMed-databasen ble gjennomført for å identifisere relevante artikler. Primære utfall inkludert objektiv respons (dvs. komplett respons + delvis respons versus stabil sykdom + progressiv sykdom), progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS). De sammenslåtte og 95% konfidensintervall (CIS) av ORS (odds ratio) og timer (hazard ratio) ble estimert ved hjelp av faste eller tilfeldig effekt modell.
Resultater
Tjuefire studier var kvalifisert i henhold til inklusjonskriteriene. Ingen av
XPD
Lys751Gln /Asp312Asn polymorfismer var assosiert med objektiv respons, PFS eller OS hos NSCLC pasienter behandlet med platina narkotika. Men i stratifisert analyse av etnisitet,
XPD
Lys751Gln (A C) polymorfisme var ikke signifikant assosiert med økt respons i kaukasiere (OR = 1,35, 95% KI = 1,0 til 1,83,
P
= 0,122 for heterogenitet), men ble assosiert med redusert PFS i asiater (HR = 1,39, 95% CI = 1,07 til 1,81,
P
= 0,879 for heterogenitet). Videre, en statistisk signifikant forskjell eksistert i estimatene for effekt mellom de to etniske grupper (
P
= 0,014 for TR;
P
0,001 for PFS).
Konklusjoner
XPD
Lys751Gln (A C) kan ha invers forutsigbar og prognostisk rolle i platinabasert behandling av NSCLC etter ulike etnisiteter. Videre studier er nødvendig for å validere våre funn
Citation. Qin Q, Zhang C, Yang X, Zhu H, Yang B, Cai J et al. (2013) Polymorfisme i
XPD
Gene kunne forutse kliniske resultatet av platinabasert kjemoterapi for ikke-småcellet lungekreft pasienter: En meta-analyse av 24 studier. PLoS ONE 8 (11): e79864. doi: 10,1371 /journal.pone.0079864
Redaktør: Xiaoping Miao, MOE Key Laboratory for miljø og helse, School of Public Health, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Kina
mottatt: 22 august 2013; Godkjent: 25 september 2013; Publisert: 15.11.2013
Copyright: © 2013 Qin et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av stiftelsen Natural Science of China (Grant nr 81272504), Innovation team (NO. LJ201123), og Jiangsu Provincial Natural Science Fund (BK2011854), og «333» Project i Jiangsu-provinsen (BRA2012210 (RS12)). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lungekreft er fortsatt den vanligste menneskelige malignitet over hele verden og representerer en ledende årsak til kreft dødsfall med bare 15% av pasientene overlever fem år eller mer [1]. Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) står for ca 80% av primær lungekreft og de fleste pasientene har lidd av avansert sykdom på diagnosetidspunktet [2]. For tiden er den standard kjemoterapeutiske regime for behandling av avansert NSCLC basert på kombinasjonen av platinaforbindelser og en tredje generasjons cytotoksisk middel [3]. Men det er betydelig heterogenitet i terapeutisk effekt av platina-basert kjemoterapi mellom ulike pasienter, og svarprosenten av platina dubletter er bare 25-30% i NSCLC [4]. Bortsett fra kliniske faktorer, inklusive pasientens alder, funksjonsnivå og patologiske etapper, genetisk variasjon bidrar betydelig til variasjonen i individuell respons til platinumbasert kjemoterapi i NSCLC [5], [6]. I tillegg har senere bevis antydet at genetiske polymorfismer er forbundet med utvikling og progresjon av lungekreft [7], [8]. Derfor er det et presserende behov for å identifisere genetiske markører som kan forutsi risikoen for lungekreft og responsen av pasienter til platinumbasert kjemoterapi.
Platinum agenter utøve anti-kreft aktivitet hovedsakelig gjennom dannelsen av DNA-addukter, som inhiberer DNA-replikasjon og eventuelt hindre celledeling [9].
nukleotid excision reparasjon (NER) er en dominerende vei ansvarlig for fjerning av platina-induserte DNA-lesjoner [10]. Dermed endring av NER veien kan ha innvirkning på tumor følsomhet for platinumbasert kjemoterapi, og dermed påvirke kliniske utfall og pasientoverlevelse [11] – [13].
xeroderma pigmentosum gruppe D product: (
XPD
, også kalt
excision reair kryss utfyller gruppe 2, ERCC2
) genet koder for en ATP-avhengig DNA helicase, en underenhet av den basale transkripsjonsfaktor II H (TFII H) som formidler DNA avviklings for initiering av NER [14].
XPD
Asp312Asn og Lys751Gln er to vanlige nonsynonymous enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) i den kodende regionen til
XPD
-genet og er blitt assosiert med nedsatt DNA-reparasjon kapasitet [12], [15], [ ,,,0],16]. I de senere årene har et stort antall molekylære epidemiologiske studier har undersøkt forholdet mellom
XPD
polymorfismer med behandlingsrespons ved NSCLC. Mens en mulig rolle for de to SNPs som prediktor for responsen i avansert NSCLC er angitt, resultatene er tilgjengelige i enkelte litteratur er inkonsekvent [17], [18]. Dermed spilte vi denne meta-analyse for å evaluere effektene av
XPD
Asp312Asn (G A) og Lys751Gln (A C) polymorfisme på effekt av platina-basert kjemoterapi ved avansert NSCLC ved å vurdere terapeutisk respons ( TR), progresjonsfri overlevelse og total overlevelse.
Materialer og metoder
søke~~POS=TRUNC strategi~~POS=HEADCOMP og studievalg
identifisering av potensielt relevante studier ble utført gjennom et søk i elektronisk database PubMed ved hjelp av følgende begrepene «XPD eller ERCC2» og «lunge neoplasma eller ikke-småcellet lungekreft» og «prognose eller utfall eller overlevelse eller effekt eller respons». Den siste søk ble oppdatert 20. august ble 2013. Bibliografier av godkjente studier, oversiktsartikler og andre relevante publikasjoner også anmeldt for å identifisere alle potensielle studier.
Artikler publisert på engelsk fagfellevurderte tidsskrifter som ga resultatdata stratifisert av
XPD
polymorfe varianter ble inkludert. De detaljerte kvalifiserte Kriteriene var som følger: (1) pasienter med histologisk eller patologisk bekreftet avansert, residiverende eller metastatisk NSCLC; (2) pasienter ble behandlet med platina-basert kjemoterapi; (3)
XPD
Lys751Gln (rs13181) eller Asp312Asn (rs1799793) enkeltnukleotidpolymorfi ble genotypet; (4) studier gitt primære utfall av interesse, inkludert objektiv respons, progresjonsfri overlevelse eller total overlevelse. Studiene ble ekskludert fra analysen hvis noen av tilfellene skjedde: (a) platinabasert kjemoterapi ble brukt som neoadjuvant behandling; (B) viktig informasjon mangler eller kan ikke oppnås ved våre gjentatte forespørsler.
Data utvinning
To etterforskere (Qin Qin og Chi Zhang) uavhengig skjermet studiene og hentet ut data fra inkluderte studier ved hjelp av standard data-abstraksjon former. Uenighet ble løst ved diskusjon med en annen etterforsker (Hongcheng Zhu). For hver studie, ble følgende egenskaper og informasjon innsamlet: navnet på den første forfatter, utgivelsesår, opprinnelsesland, etnisitet, antall inkluderte pasienter, behandling protokollen, klinisk stadium, utfall, og SNPs inkludert i hver studie. I tillegg, respons på kjemoterapi i henhold til genotyper, hazard ratio (HRS) for OS og PFS, og deres 95% konfidensintervall (CIS) ble samlet for statistisk analyse. Hvis en direkte rapport av HR og 95% CI ble ikke tilgjengelige [19], ble estimert verdi utledet indirekte fra Kaplan-Meier-kurver ved bruk av fremgangsmåtene beskrevet av Tierney et al. [20]. Overlevelse på Kaplan-Meier-kurver ble lest av Engauge Digitaliserer versjon 4.1 (https://digitizer.sourceforge.net/), så dataene leses fra Kaplan-Meier-kurver ble lagt inn i beregningen regneark legges til Tierney papir.
Statistiske metoder
odds ratio (OR) med sine 95% KI ble anslått til å vise styrken på sammenhengen mellom XPD polymorfisme og objektiv respons [CR (fullstendig respons) + PR (delvis respons)] i hver studie. Respons på kjemoterapi ble vurdert med RECIST [21] (Response evalueringskriterier i solide svulster) kriterier eller WHO kriterier hver 2 eller 3 behandlingssykluser. Stata SE 11,0 programmet ble brukt for å oppnå samlede statistikk for timer med overlevelse eller ORS kjemoterapi respons. Den statistiske signifikans av de sammenslåtte estimatene ble undersøkt ved hjelp av Z-test. De første Analysene ble utført med en fast effekt modell forutsatt at homogeniteten av de enkelte timer. Antakelsen ble testet ved å utføre Cochran Q-test for heterogenitet. Effekten av heterogenitet ble testet ved å utføre
I
2
test. En betydelig Q-test (
P
0,05) eller
I
2
50% indikerte heterogenitet blant studiene, og tilfeldig effekt modellen ble søkt om meta -analysemetoder.
Sub-gruppe analyser ble utført i henhold til etnisiteter. Forskjellene i effektestimatene mellom undergrupper ble sammenlignet som beskrevet av Altman
et al
. [22]. Begger er trakt tomter og Egger er lineære regresjon tester ble brukt for å vurdere potensialet publikasjonsskjevhet. Alle
P
verdiene 2-sidig, og alle analyser ble utført med Stata SE 11,0 programvarepakken.
Resultater
Det er totalt 61 relaterte papirer ble identifisert ved innledende screening (per 20.08.2013), og ble identifisert 28 rapporter etter nærmere undersøkelse. To studier ble ekskludert fordi alle pasienter som ikke ble behandlet med platinabasert kjemoterapi. Videre ble to studier ekskludert fra analysen fordi dataene var uvurderlig og forfatterne var uoppnåelig. Som et resultat av 24 studier inkludert 4,468 NSCLC pasienter var kvalifisert for inkludering i meta-analyser. Prosessen med å velge publikasjoner ble presentert i fig. 1 og egenskapene til de inkluderte studiene var oppført i tabell 1. I alt 17 studier inkludert 2,919 pasienter rapporterte sammenhengen mellom XPD polymorfismer og behandlingsrespons, 11 studier inkludert 2,001 pasienter rapportert XPD polymorfismer og PFS, og 17 studier inkludert 3,561 pasienter rapporterte XPD polymorfismer og OS
XPD Lys751Gln (rs13181A C).
Objektiv respons
Femten studier som inkluderte 2,383 pasienter var kvalifisert for analyse av foreningen. mellom
XPD
Lys751Gln polymorfisme og TR i NSCLC pasienter. I den dominerende modellen, ble den mindre variant C ikke assosiert med objektiv respons hos alle pasienter (tabell 2, fig. 2). ORS i homozygote og heterozygote modellene var lik de i dominerende modellen (tabell 2). Men stratifisert analyse av etnisitet viste en signifikant forskjell i beregningene av effekten mellom kaukasiere og asiater i dominerende modellen (
P
= 0,014). C /C og A /C genotyper av
XPD
751 ble border assosiert med gunstige objektiv respons i kaukasiske pasienter behandlet med platinum-basert regime (C /C + A /C vs. A /A: OR = 1,35,
P
= 0,05, fig. 3); mens varianten allelet syntes å vise en invers assosiasjon i asiatiske pasienter (C /C + A /C vs. A /A: OR = 0,80,
P
= 0,129; figur 3.). Ingen publikasjonsskjevhet ble oppdaget i henhold til resultatene av trakt tomten og Egger test (C /C + A /C vs. A /A:
P
Begg = 0,767;
P
Egger = 0,748; figur 4)
(A) objektiv respons..; (B) OS; . (C) PFS
(A) objektiv respons; (B) OS; . (C) PFS
(A) objektiv respons; (B) OS; (C) PFS.
Total overlevelse.
Data fra 16 inkluderte studier (inkludert 3.458 pasienter) var aktuelt for analysen. Som vist i figur 2B, ble variant genotypen til XPD751 forbundet med en ikke-signifikant økning i risiko for død hos alle pasienter (C /C + A /C vs. A /A: HR = 1,03,
P =
0.631, C /C vs. A /A: HR = 1,29,
P
= 0,198, A /C vs. A /A: HR = 1,09,
P
= 0,369; Tabell 2 ). Likeledes, stratifisert analyse av etnisitet viste ingen signifikant korrelasjon mellom
XPD
Lys751Gln polymorfisme og total overlevelse i asiatisk eller kaukasisk pasient (Fig. 3). Ingen publikasjonsskjevhet ble oppdaget av enten trakten plott eller Egger test (C /C + A /C vs. A /A:
P
Begg = 0,246;
P
Egger = 0,512;. fig. 4)
Progresjon -fri overlevelse
i alt 11 studier (inkludert 2,001 pasienter) var kvalifisert for inkludering i analysen.. De samlede Resultatene viste ingen signifikant sammenheng mellom
XPD
Lys751Gln polymorfisme og PFS, enten under typer genetisk modell (tabell 2, fig. 2). Likevel subgruppeanalyse etnisitet viste en signifikant økning i fare for progresjon i asiatiske pasienter (C /C + A /C vs. A /A: HR = 1,39,
P
= 0,015; figur 3). Videre sammenligning indikerte bemerkelsesverdig betydelig forskjell i estimatet av effekten mellom asiatiske og kaukasiske populasjoner (
P
0,001). Ingen signifikant publikasjonsskjevhet ble oppdaget av enten trakten plott eller Egger test (C /C + A /C vs. A /A:
P
Begg = 0,118;
P
Egger = 0,131;. fig. 4)
XPD Asp312Asn (rs1799793G A)
Objektiv respons
ti studier som inkluderte 1,588 pasienter var kvalifisert for den endelige analysen. . Oppsamlede data fra alle pasienter indikerte at varianten A-allel var ikke assosiert med objektiv respons under enten genetisk modell (fig. 5, tabell 2). I tillegg gjorde stratifisert analyse av etnisitet ikke viser signifikant forskjell (A /A + A /G vs. GG: OR = 0,81,
P
= 0,233 for asiater, OR = 0,95,
P
= 0,761 for kaukasiere). Ingen publikasjonsskjevhet ble oppdaget av enten trakten tomten eller Egger test (A /A + A /G vs. GG:
P
Begg = 0,602;
P
Egger = 0,353)
(A) objektiv respons.; (B) OS.
Total overlevelse.
Ni studier inkludert 2.053 personer ble tatt for den endelige analysen. Blant dem, 4 studier brukes dominerende modellen, 5 studier brukes homozygot modell, og 6 brukes heterozygot modell. Dataene i inkluderte studiene ble kombinert i henhold til den genetiske modellen, respektivt. Den sammenslåtte resultatet viste at A /A genotype ble marginalt forbundet med en dårligere OS sammenlignet med G /G genotype (A /A vs. G /G: HR = 1,29,
P
= 0,055). Det ble ikke funnet i de andre to genetiske modeller (fig 5, tabell 2). Det var ingen publikasjonsskjevhet gitt symmetriske fordelinger av trakten tomten eller Egger test (A /A + A /G vs. GG:
P
Begg = 0,308;
P
Egger = 0,259).
Progresjon-fri overlevelse.
Bare tre studiene var kvalifisert for analyse av sammenhengen mellom
XPD
Asp312Asn polymorfisme og PFS. I homozygote og heterozygote modeller, HRS var 0,97 (
P
= 0,92) og 0,90 (
P
= 0,437), henholdsvis (tabell 2). Ingen publikasjonsskjevhet ble påvist i trakt tomter eller Egger test (A /G vs. G /G:
P
Begg = 1,0;
P
Egger = 0,387) .
Diskusjoner
i denne meta-analysen, fant vi ingen statistisk bevis for en sammenheng mellom to
XPD
SNPs (Asp312Asn /Lys751Gln) og generelle kliniske utfall av NSCLC behandlet med platinabasert kjemoterapi. Men stratifisert analyse indikerte en etnisk forskjell ved å vise at A /C og C /C genotyper av
XPD
751 polymorfisme var signifikant assosiert med gunstige objektiv respons i kaukasiske pasienter, mens en høyere progresjon risiko i asiatiske pasienter.
Selv om platinumbasert dublett kjemoterapi er antatt som standard omsorg for førstelinjebehandling av avansert NSCLC, en stor andel av pasientene viser varierende grad av motstand, noe som indikerer en bemerkelsesverdig individuell variasjon i terapeutisk effekt og prognose. Den heterogenitet kan ikke helt forklares med tiden brukes prognostiske parametre i kliniske omgivelser som TNM stadium, funksjonsnivå, og vekttap. Dermed identifisere nye biomarkører for bedre forutsigbar og prognostisk vurdering er stort behov for. Enkeltnukleotidpolymorfi anses nå som potensiell kandidat biomarkører for kreft prognose på grunn av deres modifikasjon av funksjoner av kritiske gener involvert i fenotypiske medikamentsensitivitet.
Mekanismer av platina mediert cytotoksisitet inkluderer dannelsen av store DNA-addukter som resulterer i både inter – og intra- tråd kryssbindinger som blokkerer DNA replikasjon og føre til kreft celledød. De platina-DNA addukter er anerkjent og fjernet av nucleotide excision reparasjon (NER) sti, som modulerer platinum-baserte kjemoterapeutiske effekt ved å fjerne platina-produserte DNA-skade [23], [24]. DNA-reparasjon protein XPD har blitt identifisert som et viktig molekyl i DNA lesjon fjernelse av NER gjennom utøve to primære funksjoner (i) stabilisering av transkripsjonsfaktoren komplekset TFIIH; og (ii) 5 «→ 3»-helikase funksjon. Eksperimentelle bevis har indikert at XPD overekspresjon fører til bifunksjonelt alkyleringsmiddel legemiddelresistens og akselerert fjerning av interstrand kryssbindinger [25]. Flere vanlige og putatively funksjonelle SNP’er har blitt funnet i XPD kodende sekvens, hvorav rs13181 og rs1799793 SNP’er [Asp312Asn (G A) og Lys751Gln (A C), henholdsvis] er forbundet med suboptimal DNA-reparasjon kapasitet [15], [16 ]. Derfor kan det tenkes at de to funksjonelle SNPs av
XPD
kan avsløre platina følsomhet som en medfødt egenskap, og har prognostiske verdier blant NSCLC pasienter behandlet med platinaderivater. En rekke molekylære epidemiologiske studier har rapportert forholdet mellom
XPD
SNPs og klinisk utfall hos NSCLC pasienter behandlet med platinumbasert kjemoterapi. Men estimatene mellom studiene skilte seg betraktelig, og ingen konsensus ennå ikke er nådd
Ved å samle datasett av 24 studier undersøke prediktiv rolle
XPD
Asp312Asn (G A). Og Lys751Gln ( A C) i kliniske resultatet av NSCLC pasienter behandlet med platinum diett, fant vi at ingen av de to polymorfismer var relatert til TR, PFS eller OS i generelle befolkningen, som er konsistent med funnene i forrige meta-analyse av Ming Yin
et al
. [26]. På den annen side, i vår stratifisert analyse av etnisitet, var det slående å finne at
XPD
Lys751Gln polymorfisme var signifikant assosiert med gunstige objektiv respons i kaukasiere men med ugunstig PFS i asiater, som ikke ble rapportert i tidligere meta-analyse. De avvikende resultater kan skyldes et vesentlig større utvalg (2383 vs 694 for TR, 2001 vs 640 for PFS) av vår meta-analyse, som bemerkelsesverdig forbedrer statistisk styrke til å påvise en signifikant sammenheng og deretter tegne et mer pålitelig konklusjon. Spesielt var det en tilsynelatende uoverensstemmelse mellom asiatere og kaukasiere i den prognostiske verdien av
XPD
rs13181 C-allelet, og eksistensen av etniske forskjellen ble bekreftet av statistisk test (
P
0,05) . Avviket kan forklares med det faktum at behandlingen utfallet av platina agenter kan bli påvirket av gen-gen interaksjon fra annen genetisk bakgrunn og gen-miljø interaksjon fra annen livsstil. Videre andre faktorer som utvalgsskjevhet og ulike samsvarskriterier kan spille en rolle.
Til tross for vår innsats i å utføre en omfattende og nøyaktig analyse, begrensninger i vår meta-analyse må påpekes. For det første, forskjeller i flere kjennetegn ved studiedesign, inkludert gjenstand utvalg, kjemoterapeutisk protokollen, og oppfølgingstiden kan ha forårsaket store forskjeller i resultatene blant inkluderte studiene. Lagdelt analyse av den viktige vert, eller behandlingsrelaterte faktorer som vil være nyttig for å redusere heterogenitet og forbedre kvaliteten av meta-analyse. Men få av studiene gitt informasjon om genotype fordeling av undergrupper, og dermed gjøre en slik analyse umulig. For det andre, en andel av estimater benyttet i analysen var ujusterte fordi ikke alle inkluderte studiene rapporterte justerte estimater. Selv de gjorde, ble estimatene ikke justeres av de ensartede potensielle confounders. For det tredje, selv om giftighet er en viktig bekymring i kombinasjonsterapi med platinaforbindelser i avanserte NSCLC, sammenhengen mellom
XPD
SNPs og platina toksisitet var ikke i stand til å bli vurdert fordi noen studier gitt relaterte data; selv de gjorde, forskjellige toksisitet profiler ble brukt i studiene. Til slutt, rollen av gen-gen og gen-miljø interaksjoner ble ikke tatt med i denne analysen på grunn av vår manglende tilgang til de opprinnelige data fra de inkluderte studiene.
Likevel, flere fordeler med vår meta-analyse skal bli anerkjent. Først betydelig antall individer sammenslåtte fra ulike studier statistisk signifikant øket kraft av analysen. Dette er den siste meta-analyse på XPD polymorfismer på platina-basert kjemoterapi hos NSCLC pasienter. Vi har tatt med 24 studier versus 22 studier inkludert i en fersk meta-analyse [27], og 12 studier inkludert i en meta-analyse publisert i 2011 [28]. For det andre, analyserte vi foreningen av XPD polymorfismer med PFS, som ikke ble behandlet i forrige meta-analyse studier [27], [28]. PFS er en viktig parameter som gir veiledning for svulst kjemoterapi. Dermed våre resultater vil bidra til å forutsi prognose NSCLS pasienter. Tredje, og kvaliteten på studiene som inngår i denne meta-analysen strengt fornøyde våre utvelgelseskriterier, og dermed begrense den potensielle bias.
I konklusjonen, vår meta-analyse viste at
XPD
Lys751Gln polymorfisme kan være nyttige prognostiske faktorer for å vurdere objektiv respons og progresjon risiko i avanserte NSCLC pasienter behandlet med platinum-basert regime i henhold til ulike etnisiteter. Imidlertid er ytterligere prospektive studier med stor utvalgsstørrelse og langsiktig oppfølging er nødvendig for å bekrefte våre funn. I tillegg skal det særlig tas hensyn til rollen gen-gen samt gen-miljø interaksjoner i modifisering av kjemoterapi effekt.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
PRISMA sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0079864.s001 plakater (DOC)
