Abstract
slimstoffer har vært assosiert med overlevelse i ulike kreftpasienter, men det har vært noen studier av slimstoffer i tynntarm karsinom (SBC). I denne studien undersøkte vi forholdet mellom mucin uttrykk og clinicopathologic faktorer i 60 SBC tilfeller der uttrykk profiler av MUC1, MUC2, MUC3, MUC4, MUC5AC, MUC6 og MUC16 i kreft og normalt vev ble undersøkt ved immunhistokjemi. MUC1, MUC5AC og MUC16 ekspresjon ble øket i SBC lesjoner sammenlignet med normal epitel, og ekspresjon av disse slimstoffer var relatert til clinicopathologic faktorer, som følger: MUC1 [tumor plassering (p = 0,019), dybden (p = 0,017) og curability ( p = 0,007)], MUC5AC [tumor plassering (p = 0,063) og lymfeknutemetastase (p = 0,059)], og MUC16 [venøs invasjon (p = 0,016) og curability (p = 0,016)]. Analyse av 58 tilfeller med overlevelsesdata viste fem faktorer assosiert med dårlig prognose: dårlig differensiert eller nevroendokrin histologisk type (p 0,001), lymfeknutemetastase (p 0,001), lymfatisk invasjon (p = 0,026), vene invasjon (p 0,001), i tillegg til ekspresjon av MUC1 (p = 0,042), MUC5AC (p = 0,007) og MUC16 (p 0,001). I påfølgende multivariat analyse med curability som kovariat, lymfeknutemetastaser, venøs invasjon, og MUC5AC og /eller MUC16 uttrykk signifikant relatert til prognose. Multivariat analyse i helbredende tilfeller (n = 45) viste at SBC med MUC5AC og /eller MUC16 uttrykk hatt en betydelig selvstendig høy fare risiko etter justering for effekten av venøs invasjon (hazard ratio: 5,6, 95% konfidensintervall: 1,8 til 17) . I konklusjonen, viser undersøkelsen at en MUC5AC-positive og /eller MUC16-positive status er nyttig som en prediktor for et dårlig resultat hos pasienter med SBC
Citation. Shibahara H, Higashi M, Koriyama C, Yokoyama S, Kitazono I, Kurumiya Y, et al. (2014) Pathobiological Konsekvenser av mucin (MUC) Expression i utfallet av Small tarmkreft. PLoS ONE 9 (4): e86111. doi: 10,1371 /journal.pone.0086111
Redaktør: Motoyuki Otsuka, The University of Tokyo, Japan
mottatt: 24 juli 2013; Godkjent: 04.12.2013; Publisert: 10 april 2014
Copyright: © 2014 Shibahara et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble støttet delvis av prinsessen Takamatsu Cancer Research Fund (11-24319) til S. Yonezawa; Grants-i-Aid for Scientific Research (B) 23390085 til S. Yonezawa; Scientific Research (C) 24590447 M. Higashi; og Young Scientists (B) 24701008 S. Yokoyama fra departementet for utdanning, vitenskap, sport, kultur og teknologi, Japan; av Kodama Memorial Foundation, Japan (S. Yokoyama M Higashi); og ved USPHS gi CA78590 fra National Institutes of Health å S. K. Batra. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Tynntarm karsinom (SBC) er en sjelden malignitet, i motsetning til kolorektal karsinom. En kirurgisk tilnærming er i hovedsak brukes til å behandle SBC [1] – [6], men mange pasienter har et dårlig resultat etter kurativ reseksjon. Lymfeknutemetastase [1] – [3], fjernmetastaser [6], primær tumorstatus [2], [6] og tumor differensiering [1] har blitt rapportert som prognostiske faktorer i SBC
slimstoffer er. høymolekylære glykoproteiner i hvilken kjerneproteinene modifiseres ved O-glykosid-bundne oligosakkarider [7]. Atten sentrale menneskerettighetsslimstoffer (MUC1-MUC8, MUC12, MUC13, MUC15-17 og MUC19-21) har blitt identifisert. Den første klonede mucin, MUC1, er et viktig humant tumor-antigen, klassifisering andre etter WT1 [8]. Using immunhistokjemi (IHC), har vi vist at MUC1 og /eller MUC4 ekspresjon er relatert til en dårligere prognose, mens MUC2 ekspresjon er assosiert med en bedre prognose i forskjellige humane tumorer [7], [9]. Avvikende uttrykk for MUC3, MUC4, MUC5AC og MUC6 har blitt beskrevet i bukspyttkjertelen intraepitelial neoplasi [10], [11], og vi har nylig rapportert at MUC16 er en kandidat som en dårlig prognostisk faktor i kolangiokarsinom [12].
Hittil har bare to artikler diskutert slimstoffer i SBC [13], [14] og den kliniske betydningen av slimstoffekspresjon i SBC er ukjent. Derfor er målet med denne studien var å undersøke om uttrykket av slimstoffer (MUC1, MUC2, MUC3, MUC4, MUC5AC, MUC6 og MUC16) har prognostisk betydning hos pasienter med SBC bruker prøver hentet fra kirurgiske avdelinger ved flere sykehus.
Materialer og metoder
Pasient og vevsprøver
Mellom 1973 og 2011 ble 60 resected eksemplarer av SBC hentet fra Toyota Kosei Hospital, Chutoen General Medical Center, Chita City Hospital, Anjo Kosei Hospital, Toyohashi Municipal Hospital, japansk Røde Kors Nagoya Daiichi Hospital, Kasugai Municipal Hospital, Handa City Hospital, og Kagoshima-shi Medical Association Hospital. Kreft i ampulla av Vater eller mulig metastatisk kreft ble ekskludert fra studien. Pasientene var 28 menn og 32 kvinner med en aldersspredningen av 34-90 (gjennomsnitt 65) år gammel. Tumor steder var i tolvfingertarmen (24 tilfeller), jejunum (20), ileum (14), og ikke spesifisert (2). Denne studien ble gjennomført i samsvar med de veiledende prinsippene i Helsinkideklarasjonen. Informert, ble skriftlig samtykke innhentes fra 6 pasienter, og ble godkjent av etikkomiteen av Kagoshima-shi Medical Association Hospital (KMAH 2011-02-02). For de andre pasientene uten informert samtykke, Institutional Review Board of Toyota Kosei Hospital (22-ST04), de etiske komiteer av Toyohashi Municipal Hospital (43-2011), japansk Røde Kors Nagoya Daiichi Hospital (26-2013), Kasugai Municipal Hospital (157-2013), Chutoen General Medical Center, Chita City Hospital og Handa City Hospital, og sykehuset direktør i Anjo Kosei Hospital ga oss sine godkjenninger til å bruke resected prøver (Ingen angitt antall i de siste fire sykehus), under streng betingelse for personvern i forhold til personlig informasjon om pasientene.
den kirurgiske prosedyrer var delvis reseksjon av tynntarmen (31 tilfeller), pancreaticoduodenectomy (8), delsum mage bevar pancreaticoduodenectomy (7), pylorus- konservering pancreaticoduodenectomy (4), ileocøkal reseksjon (6), til høyre hemicolectomy (3), og tumorreseksjon (1). Pancreaticoduodenectomies i 19 saker ble utført for å garantere en sikker kirurgisk margin og tilstrekkelig lymfeknute disseksjon fordi svulster i tolvfingertarmen ble plassert i nærheten ampulla av Vater. Vi bekreftet at alle resected prøver var tynntarms karsinomer bruker makroskopiske og mikroskopiske patologiske funn. Lymfeknute disseksjon ble utført i 55 saker, ikke utført i 3 tilfeller, og denne informasjonen var ukjent i 2 tilfeller. Førti-seks tilfeller gikk kurativ reseksjon, 11 tilfeller fikk ikke-kurativ reseksjon grunn av fjernmetastaser funnet i drift, og detaljene var ukjent for 3 tilfeller. Blant de 60 pasienter, 23 døde av primær sykdom og døde av metachronous primær avansert magekreft med carcinomatous peritonitt. Total overlevelse ble analysert i 58 pasienter, men var ukjent i to pasienter.
Immunohistochemistry
Alle prøvene ble fiksert i formalin, innstøpt i parafin og kuttet i 4-mikrometer tykke seksjoner for IHC, i tillegg til hematoxylin og eosin (HE) farging. MUC1 ble oppdaget av monoklonalt antistoff (MAb) DF3 (mus IgG, Toray-Fuji Bionics, Tokyo, Japan), MUC2 av MAb Ccp58 (Novocastra), MUC3 av MAb mMUC3-1 (generert av K. Rousseau og DM Swallow), MUC4 av MAb 8G7 (generert av SK Batra), MUC5AC av MAb CLH2 (Novocastra), MUC6 av MAb CLH5 (Novocastra), og MUC16 av MAb OC125 (acris Antistoffer GmbH). IHC ble utført ved immunperoksydase metode, som følger. Antigen henting ble utført ved hjelp CC1 antigen gjenfinning buffer (pH 8,5, EDTA 100 ° C 30 min, Ventana Medical Systems, Tucson, AZ, USA). Snittene ble inkubert med primært antistoff (DF3 fortynnet 1:50, 37 ° C, 32 min; Ccp58 fortynnet 1:200, 37 ° C, 24 min; 8G7 fortynnet 1:3000, 37 ° C, 32 min; CLH2 fortynnet 1:100, 37 ° C, 24 min; CLH5 fortynnet 1:100, 37 ° C, 24 min; OC125 fortynnet 1: 100, 37 ° C, 24 min) i fosfat-bufret saltvann pH 7,4 (PBS) med 1% bovint serumalbumin og farget på en Benchmark XT automatisert lysbilde Stainer bruker en diaminobenzidin deteksjon kit (Ultra DAB, Ventana Medical Systems).
for MUC3 flekker, ble seksjonene behandlet ved 100 ° C i 10 min i 0,01 M citrat-buffer ved pH 6,0 og deretter redusert med 0,01 M ditiotreitol i 0,1 M Tris /HCl-buffer (pH 8,0) i 30 minutter ved romtemperatur og alkylert med 0,025 M jodacetamid i 0,1 M Tris /HCl-buffer (pH 8,0) i 30 min [ ,,,0],10], [15]. De ble deretter inkubert med mMUC3-1 ved 4 ° C i 16 timer og farget av avidin-biotin-kompleks metode. Reaksjonsproduktene ble ikke til stede når hybridom-dyrkingsmedium, normalt museserum, eller PBS ble benyttet i stedet for de primære antistoffer.
Skårer av fargingsresultater
Tre blindet søkere (SHMH og SY) evalueres IHC flekker data uavhengig av hverandre. Når evalueringen skilte seg blant de tre, ble en endelig avgjørelse fattes ved konsensus. Resultatene ble evaluert basert på prosentandelen av positivt fargede carcinoma celler. Vi evaluerte farging av cytoplasma og cellemembran, og de karcinomceller ble ansett for å være positiv når minst en av disse komponentene var positiv. En svulst ble positiv hvis mer enn 5% av carcinoma celler ble farget, i henhold til våre tidligere studier med 5% som cutoff for slimstoffekspresjon [16] -. [21]
Statistisk analyse
forekomsten av uttrykk for hver mucin ble sammenlignet mellom kreft lesjoner og normal epitel med en chi-kvadrat test. Sammenhenger mellom slimstoffekspresjon profiler og clinicopathologic faktorer ble også undersøkt av chi-kvadrat test. For overlevelsesanalyse, ble en log-rank test brukes til å velge slimstoffer som ble betydelig relatert til prognose. En Cox proporsjonal fareanalyse ble brukt for å estimere hazard ratio (HRS) og tilsvarende 95% konfidensintervall (CIS) i justert for effekten av andre clinicopathologic faktorer. Alle rapporterte p-verdiene er tosidig og p. 0,05 ble ansett å være betydelig
Resultater
Expression profiler av mucin antigener
I normal epitel av tynntarmen Ingen av de 60 tilfellene viste uttrykk for MUC1 (0%, 0/60) eller MUC16 (0%, 0/60), men noen uttrykt MUC2 (58,3%, 35/60), MUC3 (73,3%, 44/60 ), MUC4 (51,7%, 31/60), MUC5AC (15%, 9/60) og MUC6 (11,7%, 7/60) (figur 1, tabell S1). MUC6 ble også uttrykt i duodenal Brunners kjertler i de fleste tilfeller. MUC2, MUC3 og MUC4 viste høyere uttrykk i ileum (p = 0,035), jejunum (p = 0,011), og ileum (p = 0,002), sammenlignet med andre områder (Figur 1, Tabell S1).
MUC1, MUC5AC og MUC16 viste økt uttrykk; MUC4 og MUC6 viste lik uttrykk; og MUC2 og MUC3 viste redusert uttrykk i SBC i forhold til normal epitel
Uttrykket priser i kreft lesjoner (mer enn 5% av carcinoma celler farget) var MUC1, 51,7% (31/60).; MUC2, 26,7% (16/60); MUC3, 55% (33/60); MUC4, 51,7% (31/60); MUC5AC, 33,3% (20/60); MUC6, 10% (6/60) og MUC16, 8,3% (5/60) (figur 1).
Endring av MUC uttrykk fra normal epitel til Kreftsvulster
I forhold til normal epitel , MUC1 (p 0,001), MUC5AC (p = 0,019) og MUC16 (p = 0,022) uttrykk ble betydelig økt i SBC; MUC4 og MUC6 uttrykk viste lik uttrykk; og MUC2 (p 0,001) og MUC3 (p = 0,036) ekspresjon ble betydelig redusert i SBC
Representative mucin ekspresjonsmønstre i normal epitel og kreftvev er vist i figur 2. Blant slimstoffer med økt ekspresjon i. SBC, MUC1 (figurene 2A og 2B) viste apikale og cytoplasmisk ekspresjon i carcinoma-celler, men ikke i normalt epitel; MUC5AC (figurene 2C og 2D) viste cytoplasmisk ekspresjon i carcinoma-celler, men ikke i normalt epitel; og MUC16 (figurene 2E og 2F) viste apikale ekspresjon i carcinoma-celler, men ikke i normalt epitel. For slimstoffer med lik uttrykk i SBC og normalt vev, MUC4 (Tall 2G og 2H) og MUC6 (figur 2I og 2J) viste begge cytoplasma uttrykk i carcinoma celler og normal epitel (innfellinger). Blant slimstoffer med redusert ekspresjon i SBC, MUC2 (figur 2K og 2L) viste supranukleær ekspresjon i normalt epitel, men ikke i carcinoma celler; og MUC3 (fig 2M og 2N) viste apikale ekspresjon i normalt epitel, men ikke i karsinomceller.
I slimstoffer med økt ekspresjon i SBC, MUC1 viste apikale og cytoplasmisk ekspresjon i kreftcellene, men ikke i den normale epitel (A og B); MUC5AC viste cytoplasmisk ekspresjon i kreftcellene, men ikke i den normale epitel (C og D); og MUC16 viste apikale ekspresjon i kreftcellene, men ikke i den normale epitel (E og F). I slimstoffer med tilsvarende uttrykk i SBC, MUC4 viste cytoplasmisk ekspresjon i normalt epitel og kreftceller (G og H); og MUC6 viste cytoplasmisk uttrykk i normal epitel (innfellinger) og kreftceller (I og J). I slimstoffer med redusert ekspresjon i SBCer, MUC2 viste cytoplasmisk ekspresjon i normalt epitel, men ikke i kreftceller (K og L); og MUC3 viste apikale uttrykk i normal epitel, men ikke i kreftceller (M og N).
Forholdet mellom MUC uttrykk i kreftceller og clinicopathologic funksjoner
Forholdet mellom slimstoffekspresjon og clinicopathologic egenskaper er oppsummert i Tabell S2. MUC1 uttrykk var relatert til tumor plassering (høy for oral side, p = 0,019), invasjon dybde (høyere for dypere enn PSS (pT3), p = 0,017), vene invasjon (høy for positiv venøs invasjon, p = 0,038), og curability (høy for ikke-kurativ reseksjon, p = 0,007). MUC2 uttrykk var relatert til tumor plassering (høy til anal side, p = 0,034), negativ lymfatisk invasjon (p = 0,041) og histologisk type (høy for mucinous karsinom, p = 0,005). MUC4 uttrykk var relatert til tumor plassering (høy til anal side, p = 0,012). MUC5AC-ekspresjon ble marginalt relatert til tumor plassering (p = 0,063) og lymfeknutemetastase (p = 0,059). MUC6 ekspresjon var relatert til lymfeknutemetastaser (høy for positiv lymfeknutemetastase, p = 0,021). MUC16 uttrykk var knyttet til vene invasjon (høy for positiv venøs invasjon, p = 0,016) og curability (høy for ikke-kurativ reseksjon, p = 0,016).
Forholdet mellom clinicopathological faktorer eller slimstoffekspresjon med overlevelse periode
Informasjon om overlevelse ble hentet for 58 tilfeller. Den samlede fem års overlevelse og median overlevelse perioden var 49,7% og 1,9 år (95% KI: 1.3-3.3), henholdsvis (data ikke vist). En log-rank test viste at histologisk type (dårlig differensiert eller nevroendokrine) (p 0,001), positiv lymfeknutemetastase (p 0,001), positiv lymfatisk invasjon (p = 0,026), positiv venøs invasjon (p 0,001), og ikke-kurativ reseksjon (p 0,001) ble signifikant relatert til dårligere prognose (tabell S3). Ekspresjon av MUC1 (p = 0,042), MUC5AC (p = 0,007) og MUC16 (p 0,001) ble også signifikant relatert til en dårligere prognose (figur 3, tabell S3). Det var ingen sammenheng mellom uttrykk for andre slimstoffer (MUC2, MUC3, MUC4, og MUC6) og overlevelse.
uttrykk for MUC1 (A), MUC5AC (B) og MUC16 (C) var dårligere enn for pasienter uten uttrykk for MUC1 (p = 0,042), MUC5AC (p = 0,007) og MUC16 (p 0,001), henholdsvis. Overlevelsesdata ble beregnet ved hjelp av Kaplan-Meier metoden.
multivariat analyse av prognostiske faktorer
Analysen ovenfor identifiserte MUC1, MUC5AC og MUC16 som kandidat prognostiske faktorer i SBC, i tillegg til fem clinicopathologic faktorer: histologiske typen, lymfeknutemetastase, lymfatisk invasjon, venøs invasjon og kurativ reseksjon. Siden prøvestørrelsen (n = 58) var for liten til å estimere farerisiko ved hjelp av disse clinicopathologic faktorene som kovariabler i samme modell og colinearity blant disse fem faktorene er sannsynlig, curability ble valgt som en kovariat (tabell 1). SBC tilfeller med MUC5AC eller MUC16 uttrykk viste betydelig dårligere prognoser. MUC16 hadde høyest HR (HR: 10, 95% KI: 2,8 til 39)., Men det var bare fem MUC16-positive tilfeller
Siden MUC1, MUC5AC og MUC16 viste økt uttrykk i SBC lesjoner og var relatert til en dårligere prognose, ble effekten av disse slimstoffer i kombinasjon også undersøkt. SBC tilfeller med MUC5AC og /eller MUC16 uttrykk hadde signifikant dårligere prognose (HR: 3,6, 95% KI: 01.05 til 08.08) (tabell 1). Denne foreningen igjen etter justering for effekten av venøs invasjon (HR: 4,5, 95% KI: 1,8 til 11), men avtok etter justering for lymfeknutemetastase (HR: 2,4, 95% KI: 0,9 til 6,2) (data ikke vist ).
for kliniske anvendelser, videre analyser ble utført i en undergruppe av 45 pasienter behandlet med kurativ reseksjon. Ett tilfelle uten utfall data ble ekskludert fra totalt 46 pasienter behandlet med kurativ reseksjon (tabell S2). I de 45 tilfeller MUC5AC og /eller MUC16 ekspresjon var en signifikant uavhengig høy farerisiko etter justering for effekten av venøse invasjon som en kovariat (modell 1 i tabell 2, HR: 5,6, 95% CI: 1,8 til 17), men ikke for virkningen av lymfeknutemetastase som en kovariat (modell 2 i tabell 2, HR: 2,7, 95% CI: 0,9 til 8,8) (tabell 2). Uttrykket profiler av MUC2 og MUC3 ble også vurdert, siden disse slimstoffer hadde redusert uttrykk i kreft lesjoner. Det var ingen signifikant endring i fare risiko med MUC2 eller MUC3 uttrykk, selv om det var ingen dødsfall i MUC5AC-negative, MUC16-negative og MUC3-positive tilfeller (tabell 2).
Diskusjoner
Det har vært to tidligere analyser av slimstoffekspresjon i SBC vev i 30 tilfeller av Zang et al. [13] og i 23 tilfeller av Lee et al. [14] I denne studien av 60 tilfeller, fant vi at økt uttrykk av MUC1, MUC5AC og MUC16 i SBCer var relatert til dårlig prognostiske faktorer som dypere invasjon, venøs invasjon, lymfeknutemetastase, og tilfeller der bare ikke-kurative reseksjon var mulig. For slimstoffer med lik uttrykk i SBC lesjoner og normalt vev, ble MUC4 uttrykk som ikke er knyttet til noen prognostiske faktorer, men MUC6 var relatert til lymfeknutemetastase. Blant slimstoffer med redusert uttrykk i SBC, MUC2 uttrykk var relatert til negativ lymfatisk invasjon (en gunstig prognostisk faktor), mens MUC3 ikke var relatert til noen clinicopathologic faktorer.
Analyse av slimstoffekspresjon i 58 pasienter med informasjon om overlevelse viste at økt uttrykk av MUC1, MUC5AC og MUC16 i SBC var signifikant relatert til dårligere prognose. Derfor ble MUC1, MUC5AC og MUC16 identifisert som kandidat prognostiske faktorer og utsatt for multivariat overlevelsesanalyse. MUC1 er overuttrykt og abnormt glykosylert i de fleste kreftformer, og heving av nivået MUC1 spiller en viktig rolle i tumorinvasjon og metastase [7], [9]. En log-rank test i de 58 pasientene viste at MUC1 uttrykk var knyttet til dårlig overlevelse. Men i multivariat analyse, MUC1 var ikke relatert til prognose. Sammenlignet med mange andre menneskelige svulster [7], [9], synes MUC1 uttrykk for å være av liten betydning i SBC. I motsetning til MUC1, multivariat analyse viste at MUC5AC eller MUC16 uttrykk var signifikant relatert til en dårligere prognose i SBC. Dette forholdet er ikke blitt undersøkt tidligere. MUC5AC eller MUC16 uttrykk var signifikant relatert til dårlig overlevelse hos pasienter med SBC, og i 45 pasienter som gjennomgikk kurativ reseksjon, saker med MUC5AC og /eller MUC16 uttrykk hadde en betydelig høyere fare risikofaktor.
Overuttrykte MUC5AC har blitt assosiert med dårlig prognose av lungekreft, bukspyttkjertelkreft kolangiokarsinom og [22] – [24]. Men til dato den molekylære mekanismen for dens funksjon er fortsatt uklar. Knockdown studier viste at MUC5AC-overekspresjon i tumorceller er forbundet med økt vekst, adhesjon, invasjon av tumorceller og øket tendens til metastatisk [25] – [27]. Videre er det forbundet med lavere infiltrasjon av B-celler og nøytrofile ved metastaser [26]. Og, Inaguma et al., Observerte at GLI1-oppregulert MUC5AC letter migrering og invasjon av kreft i bukspyttkjertelen celler gjennom dempningen av E-cadherin-mediert intercellulær adhesjon [28]. Således ved å undertrykke immun infiltrasjon og forbedrer adhesjon og invasjon av tumorceller, kan MUC5AC være innblandet i dårlig prognose av pasientene med SBC.
MUC16 er også overuttrykt i mange maligniteter, inkludert ovarie, bukspyttkjertel og brystkreft [29 ] – [31] og dens over-ekspresjon er assosiert med dårlig prognose. MUC16 er også kjent som en potensiell biomarkør for følgende eggstokkreft etter forskjellige behandlinger. Lakshmanan et al. nylig har etablert den funksjonelle rolle av MUC16 i proliferasjonen av brystkreftceller [31]. Haridas et al. har også vist at den økte ekspresjon av MUC16 i progresjon av kreft i bukspyttkjertelen [30]. Tilsvarende, i den foreliggende undersøkelse har vi observert overekspresjon av MUC16 i 5 av 60 SBC vev (8,3%) sammenlignet med normal tynntarm (0%). Antallet MUC16 positive tilfeller er liten, men MUC16 uttrykket var signifikant relatert til dårlig prognose av pasientene med SBC.
MUC4 og MUC6 viste lik uttrykk i SBC og normalt vev. MUC4 uttrykk er et dårlig prognostisk faktor i ulike menneskelige svulster [7], [9], men vi fant ingen sammenheng mellom uttrykk for MUC4 og overlevelse hos pasienter med SBC. Sammenlignet med svulster i andre organer, er MUC4 ekspresjon av liten betydning i SBCer, på samme måte som MUC1. MUC6 er en nyttig markør for klassifisering av pancreatobiliary svulster [32], [33]. I SBCer imidlertid MUC6 uttrykk hatt noen innvirkning på overlevelse, selv om det var knyttet til lymfeknutemetastase.
Expression profiler av MUC2 og MUC3 ble også vurdert, siden disse slimstoffer viste redusert uttrykk i SBC. Våre tidligere studier viste at MUC2 ekspresjon er relatert til en god prognose i neoplasmer i bukspyttkjertelen, gallegang og mage [7], [9]. MUC3 ekspresjon er assosiert med en dårlig prognose i magekreft [34]; imidlertid liten tiden er kjent om den funksjonelle rolle av MUC3 i kreft patologi [7]. I denne studien var det ingen signifikant endring i risikoklasse risiko med MUC2 eller MUC3 uttrykk. Det er viktig å merke seg at det var ingen dødsfall i SBC pasienter med en MUC5AC-negativ, MUC16-negative og positive MUC3-ekspresjonsprofilen.
Som konklusjon viser resultatene av denne undersøkelse viser at en MUC5AC-positive og /eller MUC16-positive mucin uttrykk mønster er en nyttig markør for å forutsi et dårlig resultat hos pasienter med SBC. Dette mønsteret er forskjellig fra de uttrykk mønstre som involverer MUC1, MUC2 eller MUC4 som er knyttet til en dårlig prognose i svulster i andre organer.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
MUC uttrykk i normal epitel
doi:. 10,1371 /journal.pone.0086111.s001 plakater (XLS)
Tabell S2.
Forholdet mellom uttrykk for MUC1, MUC2, MUC3, MUC4, MUC5AC, MUC6 og MUC16 og clinicopathological funksjoner i tynntarm karsinom (n = 60)
doi:. 10,1371 /journal.pone.0086111.s002
(XLS)
tabell S3.
overlevelse hos pasienter med tynntarmskreft ved log-rank test (n = 58)
doi:. 10.1371 /journal.pone.0086111.s003
(XLS)
Takk
forfatterne takker Dr. Dallas M. Swallow og Dr. Suzanne Crawley (Galton Laboratory, University College London, London, UK) for å gi anti-MUC3 antistoff og for verdifulle diskusjoner. Vi takker også Mr. Y. Atsuchi, Ms C. Baba, Mr. S. Matuo, Ms Y. Nishimura og frøken S. Yoshimura for deres tekniske assistanse, og Ms Y. Tokura for hennes hjelp med etikk studien i Institutional Review board.
