Abstract
Bakgrunn
Felles genetisk polymorfisme på kromosom 5p15.33, inkludert rs401681 i leppe- og ganespalte trans 1-lignende gen (
CLPTM1L
), har vært innblandet i mottakelighet for lungekreft gjennom genom-wide assosiasjonsstudier (GWAS); Men senere replikering studier gitt kontroversielle resultater.
Metode og funn
En sykehusbasert case-control studie i en kinesisk befolkning ble gjennomført for å gjenskape foreningen, og deretter en meta-analyse som kombinerer våre ikke-overlappende nye data og tidligere publiserte data ble utført for å tydelig skille den virkelige effekten av lungekreft mottakelighet. I vår studie med 611 saker og 1062 kontroller, den mindreårige allelet T carrier (TT pluss CT) gruppe dratt en OR av 0,801 (95% KI = 0,654 til 0,981) under den dominerende modellen. Den metaanalyse som omfatter 9111 tilfeller og 11424 kontroller ytterligere bekreftet signifikant sammenheng i den dominerende modellen (OR = 0,842, 95% KI = 0,795 til 0,891). Ved stratifisert analyse, vi viste at etnisitet og studiedesign kan utgjøre kilden til mellom-studie heterogenitet. Dessuten følsomhet og kumulative analyser indikerte høy stabilitet av resultatene.
Konklusjon
Resultatene fra case-control studier og meta-analyse gi overbevisende bevis for at rs401681 er signifikant assosiert med lunge kreftrisiko
Citation. Ke J, Zhong R, Zhang T, Liu L, Rui R, Shen N et al. (2013) Replication Study in Chinese Befolkning og Meta-Analysis Støtter Forbund 5p15.33 Locus med lungekreft. PLoS ONE 8 (4): e62485. doi: 10,1371 /journal.pone.0062485
Redaktør: Olga Y. Gorlova, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, USA
mottatt: 25 oktober 2012; Godkjent: 21 mars 2013; Publisert: 30 april 2013
Copyright: © 2013 Ke et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Program for New Century gode talenter i University [NCET-10-0388 til MX]. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lungekreft er den vanligste kreftformen i hele verden. Globalt, det står for 13% (1,6 millioner kroner) av det totale antallet tilfeller og 18% (1,4 millioner) av dødsfallene i 2008 [1]. I Kina har forekomsten og dødeligheten av lungekreft vært økende raskt de siste tiårene [2], og lungekreft er nå den fremste årsaken til kreftdødelighet [3]. Faktorer som røyking og forurensning har blitt etablert for å øke risikoen for lungekreft. Imidlertid er etiologien fortsatt uklart, og genetiske faktorer er sterkt anbefalt å spille en viktig rolle i lunge kreftutvikling, som ble anslått til å bidra med 26 prosent av risikoen gjennom tvillingstudie [4].
Nylig genom-wide assosiasjonsstudier (GWAS) har involvert flere nye enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) til lungekreft mottakelighet [5] – [12]. rs401681, som ligger i intron 13 av
CLPTM1L plakater (leppe- og ganespalte trans 1-lignende genet) [13], er en av de mest studerte SNPs. Det ble først identifisert i en GWA sett av 1952 tilfeller og 1438 kontroller, støttet av pooling data med to andre GWA studier (5095 tilfeller og 5200 kontroller) og med replikasjon i ytterligere 2484 tilfeller og 3036 kontroller [5], som var alle innen kaukasisk befolkning. Og i asiater, Kohno et al. og Miki et al. både bekreftet sammenhengen mellom T-allelet av rs401681 og redusert risiko for lunge adenokarsinom [14], [15]. Men de rapporterte genetiske effekter variert over følgende replikering studier. For eksempel, en studie i Norge skjelnet at rs401681 T-allelet ikke var assosiert med risiko for ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) i 341 saker og 431 kontroller av kaukasiere (
P
trend = 0,259) [16], men en annen studie med 1681 lunge krefttilfeller og 1235 kontroller viste at T-allelet var signifikant assosiert med en redusert risiko for generelle lungekreft i samme etnisitet (
P
= 1,1 × 10
-5) [17]. På den annen side, innenfor asiater, Yoon et al. replikert sammenhengen mellom SNP og NSCLC (
P
trend = 1,89 × 10
-4), deretter, verken Bae et al. [18] eller Chen et al. [19] replikert lignende positive resultater under allel modell.
Som ovenfor, resultatene forblir tvetydige og motstridende, noe som trolig skyldes den beskjedne effekten av dette SNP, som fører til mangel på strøm i liten genetisk assosiasjonsstudier. Det er også potensielt eie til den såkalte «vinner forbannelse» fenomen at OR av sykdom variant er vanligvis overvurdert i den første positive studien. I henhold til den rapporterte OR av denne studien, ville den nødvendige prøvestørrelse på replikasjonsstudier undervurderes, da den relativt svak replikasjon ville være vanskelig å lykkes [20]. Likevel er meta-analyse en effektiv metode gre data sammen for å øke størrelsen på utvalget, får nok kraft til å avklare inkonsistente resultater i genetiske assosiasjonsstudier [21]. En omfattende meta-analyse av publikasjoner studere assosiasjoner mellom
TERT
locus polymorfismer og risiko for ulike kreftformer i et tidsrom av 2003-2011, har presentert en beskjeden risikoreduksjon (per-allelet OR = 0,87, 95% CI = 0,84 til 0,89) av rs401681 for lungekreft [22]. To nylig publisert meta-analyser videre støttet lignende funn under allel modell [23] og additiv modell [24]. Derimot, har vi gjennomført en meta-analyse av fire spesifikke genetiske modeller, som kan gi flere konsekvenser for de mulige oppførsel av arv av SNP. I tillegg vår studie kombinert resultater fra publiserte studier opp til 2012, inkludert et sett med upubliserte data av genotype frekvens spurt fra de opprinnelige forfatterne av en stor-sample-size GWAS [12]. På samme tid, som er inkludert vi data for våre egne replikasjon studium innenfor et kinesisk populasjon i hele meta-analyse etterfulgt av stratifisert, følsomhet og kumulativ analyse, og gir en fullstendig og nøyaktig estimering av assosiasjonen mellom rs401681 og risikoen for lungekreft.
Materialer og Metoder
studie~~POS=TRUNC
i denne studien ble totalt 611 lungekreft tilfeller og 1062 kreftfrie kontroller rekruttert fra Tongji Hospital of Huazhong University of Science and Technology (Hust) mellom 2009 og 2011. Alle fag var urelaterte etniske Han-kinesere i Wuhan regionen. Tilfeller ble histopathologically bekreftet med alle lungekrefttypene og ikke har mottatt noen behandling før blodprøver samling. Kontrollene ble valgt tilfeldig fra en fysisk undersøkelse programmer på samme sykehus i samme tidsperiode som pasientene ble inkludert. Saken pasienter og kontrollpersoner er tilstrekkelig matchet med hensyn til kjønn og alder (± 5 år). Ved rekruttering, ble 5 ml perifert veneblod oppsamlet fra hvert individ etter informert samtykke ble oppnådd. Denne studien ble godkjent av etniske komité av Tongji Hospital of Huazhong University of Science and Technology.
Genotyping
Genomisk DNA ble ekstrahert fra perifer blodprøve påføre RelaxGene Blood System DP319-02 (Tiangen Beijing, Kina) i henhold til produsentens instruksjoner. Den rs401681 ble genotypet med TaqMan SNP genotyping analyse (Applied Biosystems, Fostercity, CA) på en 7900HT Fast Real-Time PCR System (Applied Biosystems, Fostercity, CA). 5% dupliseres prøvene ble tilfeldig valgt å vurdere reproduserbarheten for kvalitetskontroll, med en konkordans hastighet på 100%.
Statistical Analysis
χ
2
test og
t
test ble brukt til estimerte forskjeller i demografiske variabler og utdeling av genotyper mellom saker og kontroller. Hardy-Weinberg likevekt (HWE) ble beregnet ved hjelp av godhet-of-fit
χ
2
test for genotyper i kontroller og en verdi på
P
0,05 ble ansett som betydelig ubalanse . Etter å ha justert for alder, kjønn og røykestatus, ble ubetinget multivariat logistisk regresjon benyttes for å estimere genotypiske odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (95% CI), med referanse til felles homozygot. For å unngå antakelsen av genetiske modeller, var dominerende og additive modeller også analysert. Alle over statistiske analysene ble utført med SPSS 20,0 programvaren.
Meta-analyse av rs401681 i foreningen med Lung Cancer Risk
En systematisk litteratur søke på PubMed, EMBASE, og ISI Web of Science databaser opp til april 2012 ble utført ved hjelp av søkeord «
rs401681
,
CLPTM1L
,
TERT
, eller
5p15.33 «
kombinert med»
lungekreft
,
NSCLC «
uten språkrestriksjoner. Basere på de ovennevnte søker strategi, vi ytterligere søkte på kinesisk Biomedical (CBM) database. I mellomtiden ble referanser oppført i de hentede artiklene skannet. Anmeldelser og kommentarer ble også kontrollert for ytterligere studier. Artikler som møtte følgende kriterier ble inkludert: (1) case-control eller nested case-control studie vurdere sammenhengen mellom rs401681 og lungekreft risiko; (2) å gi data for beregning av genotypisk odds ratio (ORS) med tilhørende 95% konfidensintervall (95% CI); (3) genotyper i kontrollene være i Hardy-Weinberg likevekt (
P
0,05) (4) studier av mennesker. Når studiene gjaldt overlappende fag, ble den ene med større utvalg valgt for å unngå dobbeltarbeid
Følgende informasjon fra hver studie ble ekstrahert. Første forfatterens etternavn, årstall, geografisk plassering, etnisitet av studiepopulasjonen , studere design, genotyping metode, antall tilfeller og kontroller, frekvenser av genotyper i saker og kontroller. Sammenslått frekvens av T-allel i forskjellige etniske og histologiske typer ble beregnet ved den inverse variansen fremgangsmåte som tidligere er brukt av Thakkinstian et al [25]. De beregninger for effekten størrelsen på genotyper CT versus CC og TT versus CC ble beregnet, og en dominerende modellen og en additiv «per-allelet» modellen ble også vurdert. Her brukte vi
χ
2
basert Cochran
Q
statistikk og
I
2
metrisk å vurdere mellom-studie heterogenitet. Heterogenitet ble betraktet som signifikant på
P
0,10. De påfølgende cut-off poeng av mengden
I
2
ble brukt til å kvantifisere heterogenitet:
I
2
= 0-30%, ingen eller marginal mellom-studie heterogenitet ;
I
2 =
30% -75%, mild heterogenitet;
I
2
= 75-100%, bemerkelsesverdig heterogenitet [26]. Når homogenitet eksisterte basere på
P
for
Q
statistikken større enn 0,1, den faste effekt-modell (Mantel-Haenszel metoden) ble vedtatt for å beregne de samlede ORS og 95% CI’er [27] ; ellers ble tilfeldig effekt modell (DerSimonian og Laird metode) anvendt [28]. Deretter gjennomførte vi stratifisert analyse, hvis mulig (antall studier som inngår i hver undergruppe er ikke mindre enn 3), i henhold til etnisitet (asiatisk og kaukasisk), studiedesign (GWAS og replikering studier), og histologisk type (NSCLC og integrert lunge kreft). En sensitivitetsanalyse ble også utført for å vurdere påvirkning av hver studie på generelle samle OR, med sekvensiell utelatelse av enkelte studium [29]. For å undersøke den dynamiske utviklingen i foreningen, ble kumulativ analyse utført av utvalg av publiserings ganger [30]. Til slutt ble publikasjon skjevhet estimert ved Egger test [31]. Alle statistiske analyser ble gjennomført av Stata 11.0 programvare og alt
P
verdier er tosidige med et betydelig nivå på 0,05 bortsett
Q
test for heterogenitet.
Bioinformatikk Analyser
for å forutsi funksjonen av rs401681, bioinformatikk analyser ble utført med tre online bioinformatikk «F-SNP» (https://compbio.cs.queensu.ca/F-SNP/), «FastSNP» ( https://fastsnp.ibms.sinica.edu.tw/pages/input_CandidateGeneSearch.jsp) og «SNP info» (https://snpinfo.niehs.nih.gov/snpinfo/snpfunc.htm).
Resultater
Resultater fra case-control studie
Befolknings egenskaper.
det er totalt 611 hendelsen tilfeller av generelle lungekreft og 1062 frekvens-matchet kontroller ble inkludert i studien . Som vist i tabell 1, ingen statistisk signifikante forskjeller ble funnet mellom saker og kontroller når det gjelder sex (
P
= 0,475) og alder (
P
= 0,287) distribusjon. Hanner var 68,6% blant tilfellene sammenlignet med 70,2% blant kontroller og median alder var 61,5 for saker og 61,0 for kontroller. Som forventet ble det flere røykere presentert i de tilfeller enn i kontrollene (53,1% versus 43,1%;
P
0,001), med tanke på at røyking er den viktigste årsaksfaktoren for lungekreft. Heri, røykere ble definert som de som hadde røykt minst én sigarett per dag i 12 måneder eller lenger når som helst i livet, mens ikke-røykerne ble definert som de som ikke hadde. Av tilfellene, ble 427 (69,9%) histopathologically bekreftet NSCLC, den vanligste typen som står for ca 85% av lungekreft generelt, inkludert adenokarsinomer, plateepitelkarsinom og store celle lungekarsinom.
Association analyse.
fordelingen av rs401681 genotyper blant pasientene er vist i tabell 2, og ble observert noen signifikant forskjell mellom saker og kontroller i den samlede test (
P
= 0,073). Genotyper i kontroller holdt Hardy-Weinberg likevekt (
P
= 0,932). I den multivariate logistisk regresjonsmodell justert for alder, kjønn og røykestatus, personer med CT genotype hatt en betydelig redusert risiko for lungekreft (OR = 0,794; 95% CI, 0,640 til 0,984) sammenlignet med de med CC homozygot. En dominerende modell ble utført for å øke statistisk styrke, ved å kombinere den med TT CT inn i en T bærer (TT pluss CT) gruppe. Og resultatet viste at T bærere også til stede betydelig redusert risiko (OR = 0.801; 95% CI, 0,654 til 0,981), noe som tyder en dominerende effekten av denne polymorfisme på kreft i kinesiske befolkningen. Likeledes ble signifikante assosiasjoner funnet i additive modeller, med per-T-allelet OR av 0,856 (95% KI = 0,734 til 0,998). For å utforske variant effekt på NSCLC, vi også sammenlignet genotypen fordelingen mellom NSCLC tilfeller og kontroller. Tilsvarende positiv assosiasjon og sterkere genetisk effekt ble funnet i dette undertype av generelle lungekreft (heterozygot modell: OR = 0,736, 95% KI = 0,577 til 0,939; dominerende modellen: OR = 0,740, 95% KI = 0,588 til 0,931; additiv modell: OR = 0,803, 95% KI = 0,674 til 0,958).
Men når vi videre undersøkt med lagdelinger etter røykestatus (røykere og ikke-røykere) og median alder (age≤61.0 og alder 61,0), ble ingen gyldige foreninger oppdaget under dominerende modellen unntatt i gruppen som var under 61,0. Null foreningen kan være på grunn av lite antall fag etter lagdeling i den aktuelle studien. Den betydelige funn av den yngre gruppen er i tråd med oppfatningen at genetisk mottakelighet er ofte forbundet med en tidlig alder av sykdomsutbruddet. Men når vi spesielt definerte tidlig debut av saker som som var ≤50.0 år og utført lagdeling analyse, observerte vi ingen signifikante assosiasjoner (tabell S1).
Resultater av Meta-analyse
studie~~POS=TRUNC egenskaper
Som vist i fig S1 og 13 kvalifisert opprinnelige publikasjoner som 15 studier [5], [7], [9] -. [12], [14] – [16], [18], [19], [32], [33] ble først identifisert og screenet for gjenfinning, hvorav, ble 9 studier bedømt til å preliminært å passe inklusjonskriteriene. Men etter nærmere undersøkelse, en av studiene «Wang-Texas 2008» av publikasjonen rapportert av Wang Y et al. [5] ble utelatt ettersom de tilfeller som overlappet med prøven av en tidligere studie rapportert av Amos CI et al [7]. Dessuten har vi fjernet studien «Wang-IARC 2008» i vår pre-analyse av data som bidro mest til den opprinnelige bemerkelsesverdige heterogenitet, som kan være på grunn av sin blandet studiepopulasjonen fra flere forskjellige land [5]. Til slutt, 7 publikasjoner pluss studien omfatter 8 case-control studier av 9111 tilfeller og 11424 kontrollene data for denne meta-analyse [5], [7], [12], [16], [18], [19], [33]. Karakteristikken av de inkluderte studiene ble presentert i tabell 3.
Felles hyppigheten av risiko allel
Under fast modell (enten
P
for heterogenitet 0,10). , sammenslåtte T allelfrekvenser var 44,6% (95CI = 43,4% -45,9%) i kaukasiske kontroller og 32,0% (95% KI = 31,2% -32,7%) i asiatiske kontroller, som var lik de som ble rapportert i HapMap database med 43,4% ., 31,0% og 35,8% for henholdsvis kaukasiske, kinesisk og japansk
Det ble ikke observert signifikant mellom-studie heterogenitet i begge subenheter av NSCLC og lungekreft (
P
for heterogenitet 0,001). Under tilfeldig effekt-modell, den samlede hyppighet av T-allelet var 36,9% (95% CI = 26,2% -47,5%) i NSCLC tilfeller av hele studien, som var litt høyere enn for 31.6% (95% CI = 26,3% -36,8%) i totale lungekrefttilfeller.
Totalt meta-analyser av rs401681 i forbindelse med lungekreft.
Ingen signifikant bevis for heterogenitet ble observert i alle genetiske modeller unntatt homozygot modellen (
P
for heterogenitet 0,10), og dens OR som ble slått sammen i henhold tilfeldig effekt modellen er 0,778 (95% KI = 0,674 til 0,900). På den annen side, ble fast effekt-modell søkt heterozygot, dominant (figur 1) og additive modeller uten tydelig heterogenitet (hver
P
for heterogenitet 0,10). Alle disse modellene er tillagt betydelig redusert risiko for lungekreft, med ORS av 0,864 (95% KI = 0,813 til 0,917), 0,842 (95% KI = 0,795 til 0,891), 0,871 (95% KI = 0,835 til 0,908), henholdsvis ( tabell 4). Den meta-analyse av rs401681 avslørte lignende resultater med betydelig redusert risiko med lungekreft risiko for vår case-control studie, på samme heterozygot, dominerende og additive modeller.
Stratifisert analyser.
for å utforske kilden til heterogenitet, ble stratifisert analyse utført (tabell 4). Etter stratifisert etter etnisitet, alle genetiske modellene som presenteres betydelig redusert risiko for lungekreft og viste knapt noen heterogenitet (
P
for heterogenitet 0,10,
I
2
= 0) i kaukasisk. I asiatiske befolkningen, redusert risiko ble også tillagt uten tegn på heterogenitet i alle genetiske modeller unntatt for TT genotypiske modellen (sammenslått OR = 0,825, 95% KI = 0,637 til 1,070,
P
for heterogenitet 0,10
I
2
= 71,8%). Den mildt redusert risiko fra ett eksemplar av T-allelet til to eksemplarer i kinesisk (tabell 2) eller asiatiske befolkningen (tabell 4), potensielt påpekte at T variant av rs401681 handlet på ulike måter mellom ulike etniske populasjoner. Ifølge studiedesign, ble statistisk signifikante funn sett i GWAS uten heterogenitet, men negative utfall dukket opp i homozygot modellen igjen innen undergruppen av replikering studier. Når det gjelder histologiske typen, ble signifikant sammenheng observert i alle fire genetiske modeller av vår studie i enten NSCLC eller integrert lungekreft. Det er verdt å merke seg at større effekt av den mindreårige allelet T ble sett i NSCLC enn den generelle lungekreft, som kunne støtte den samme funn av våre case-control studie.
Følsomhetsanalyse.
for å evaluere hengivenhet selvstudium på den kombinerte anslag, ble en enveis sensitivitetsanalyse utført, ved å slippe enkelte datasett om gangen. Som vist i tabell 5, en serie av samlet SV med 95% CI ble ikke vesentlig endret før eller etter hver eliminering av studien under dominerende modellen, noe som indikerer at resultatene var robust.
Siden signifikant mellom -study heterogenitet for asiatiske studier ble observert i TT genotypisk modellen, også utførte vi en sensitivitetsanalyse blant disse studiene. Og vi har funnet ut at den heterogeniteten reduseres mest (
Jeg
2 = 15,6%) når studiet av Yoon et al. ble ekskludert (
Jeg
2 = 56,2%,
P
= 0,077), med samme null forening (OR = 0,909, 95% KI = 0,705 til 1,172).
Akkumulert meta-analyse.
Akkumulert meta-analyse ble utført via utvalg av studier i kronologisk rekkefølge. Som vist i figur 2, dragning mot signifikant sammenheng var tydelig over tid i den dominerende modell. Samtidig 95% CI’er ble stadig smalere med opphopning av mer data, noe som tyder på det gradvis bedret presisjonen i estimatene ved kontinuerlig forstørring utvalgsstørrelsen.
publikasjonsskjevhet.
Resultatene fra Egger test indikerte at det var ingen publikasjonsskjevhet i alle fire genetiske modeller (alle
P
for Egger test 0,05, tabell 4).
De Bioinformatikk Analyser av rs401681
blant tre bioinformatikk, to av dem, «F-SNP» og «FastSNP» konsekvent forventet at SNP var sannsynlig å være funksjonelt som transkripsjonsregulering.
Diskusjoner
i denne forbindelsen studien, vi kopiert signifikant sammenheng mellom rs401681 og lungekreft i den kinesiske befolkningen. Også følgende meta-analyse integrere data fra dagens og 7 tidligere publiserte studier antydet at SNP var signifikant assosiert med redusert risiko for lungekreft etter genotypisk, dominerende og additive modeller. Sensitivitetsanalyse indikerte stabiliteten av produktet, og kumulativ analyse ytterligere bekreftet positive funn, og viser effekten av varianten fikk gradvis signifikant med akkumulering av mer data.
Disse funnene er biologisk sannsynlig i en viss grad. rs401681 ligger på 5p15.33, en mottakelighet region for lungekreft omfatter to kjente gener
TERT plakater (telomerase revers transkriptase) og
CLPTM1L plakater (leppe- og ganespalte trans protein 1-lignende). Selv om lite var kjent om funksjonen rs401681 som lå innenfor intronic regionen
CLPTM1L
, vår bioinformatikk analyse indikerte at det kan være transkripsjon regulatoriske og videre påvirker uttrykket av genet.
CLPTM1L
, oppkalt etter sin homologi med leppe- og ganespalte transmembranprotein 1 som forstyrret i en familie med leppe- og ganespalte [34], ble identifisert som en oppregulert transkripsjon i en cisplatin resistent eggstokkreft tumor cellelinje [1. 3]. Over-uttrykk for
CLPTM1L
mRNA ble oppdaget i mange typer kreft [32], [35], [36]. Funksjonen til
CLPTM1L Hotell og dens rolle i tumordannelse er så langt ukjent. Men en fersk undersøkelse rapporterte at
CLPTM1L
var en vanlig overexpressed antiapoptotisk faktor i lungekreft, foreslo det en inhibitor rolle i gentoksisk spenning indusert apoptose, og derfor identifisert
CLPTM1L
som en viktig faktor å påvirke overlevelse av skadede DNA tumorceller og potensielt lungekreft mottakelighet [37].
CLPTM1L
kan være relevant ikke bare i lys av sin egen biologisk aktivitet, men også fordi den er i LD med
TERT
. Hele genet
CLPTM1L
befinner seg i en 62-kb region av høy koblingsulikevekt (LD) som omfatter 5′-enden av
TERT
, dets promoter [38].
TERT
er revers transkriptase del av telomerase [39], noe som gjør det viktig for produksjon av enzymet telomerase som er ansvarlig for telomerer regenerering [40]. Og regenerering av telomerer er svært foreslått å være et viktig steg for kreftutvikling av de fleste kreft [41]. Den C-allelet av rs401681 ble rapportert å være assosiert med avkorting av telomerlengde [32], som er til fordel for sitt engasjement i telomere biologi og selv kreftutvikling. Det er mulig at polymorfisme av
CLPTM1L
er i koblingsulikevekt med noen årsaks locus i formidler av
TERT
som er hittil uncharacterized.
Resultatene fra vårt tilfelle control studie viste at mindre allelet T av rs401681 var signifikant assosiert med beskyttende effekt til lungekreft i heterozygot, dominant og tilleggs-genetiske modeller, men ikke i homozygot muligens på grunn av vår relative lite utvalg. Til tross for lignende signifikant sammenheng opprettholdt i vår meta-analyse i alle genetiske modeller, kan opplagt mellom-studie heterogenitet ikke bli ignorert i homozygot modell. En omfattende stratifisert analyse ble utført for å avhøre potensiell kilde til heterogenitet. Etter stratifisert etter etnisitet, ble alle genetiske modeller av T variant allel signifikant assosiert med redusert kreftrisiko med forsvunnet heterogenitet i kaukasiere, mens i asiater, alle genetiske modeller er tillagt redusert risiko uten betydelig heterogenitet unntatt homozygot modell. Den tilsynelatende forskjellen mellom de to homozygote ORS forstått forskjellige allelfrekvenser mellom asiatere og kaukasiere, som er støttet av vår studie av sammenslåtte T allelfrekvenser og HapMap data som vist ovenfor. I lys av forskjellene i allelfrekvenser og mulig forskjellsbehandling av koblingsulikevekt mønstre blant befolkningsgrupper, kan distinkte genetiske mekanismer med ulike genetiske effektstørrelser for TT genotype mellom to populasjoner forekomme. Som til heterogenitet i asiatiske studier, foreslått av undergruppen sensitivitetsanalyse (data ikke vist), kan det i stor grad tilskriver til studiet av Yoon et al med ulike typer genotyping metoder, som er Affymetrix, TaqMan og Invader. Når det gjelder studiedesign, forsvant åpen heterogenitet i GWAS men likevel viste i replikering studier, som kan også forklares med de ulike genotyping metoder for kjøringer. Fordi NSCLC står for den store massen av samlede lunge krefttilfeller til nesten 85% som nevnt ovenfor, samlet vi disse to typer studier for å forstørre utvalgsstørrelsen uten bekymring for mulig skjevhet styrke eller svekke den reelle effekten av varianten til en stor utstrekning. Det var ikke mye endring av heterogenitet i undergruppen av NSCLC eller lungekreft samlet, antydet at histologiske typen var ikke sannsynlig kilden til heterogenitet. På samme tid, er en mer uttalt risikoreduksjon for NSCLC antydet at rs401681 varianten kan ha større virkning på NSCLC, som støtter den samme situasjon observert i case-control studie. Variansen av genotypisk effekt mellom disse to undergrupper kan delvis tilskrives forskjellig histologisk typen, karakterisert ved allel frekvensforskjell, med samle T allel frekvenser på 36,9% i NSCLC tilfeller og på 31,6% i total lungekreft. I det hele tatt, etnisitet og studiedesign utgjorde sannsynligvis heterogenitet av meta-analyse.
Til tross for klar styrke av dagens omfattende analyse strategi (en case-kontrollstudie og en meta-analyse), flere begrensninger skal påpekes. For det første prøven størrelsen på vårt case-control studien var relativt liten. Dernest er lungekreft en kompleks egenskap knyttet til miljømessige og genetiske risikofaktorer. Men utilstrekkelig miljøinformasjon begrenset oss til å undersøke genet-miljø interaksjon. For det tredje mangler av funksjonelle eksperimenter, om dette SNP er årsaks forble usikker.
I konklusjonen, vår replikering studie i en kinesisk befolkning og den påfølgende meta-analyse kollektivt bekrefte genetisk involvering av rs401681 polymorfisme i lungekreft mottakelighet, og foreslått at varianten kan gi sterkere effekt på NSCLC. Imidlertid er fin-kartlegging av 5p15.33 region og funksjonelle eksperimenter garantert til å identifisere årsaks variant.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Følg diagram studie utvalg
doi:. 10,1371 /journal.pone.0062485.s001 plakater (TIF)
Tabell S1.
sammenheng mellom rs401681 og risiko for lungekreft etter røykestatus og aldersgruppe
doi:. 10,1371 /journal.pone.0062485.s002 plakater (DOC)
Sjekkliste S1.
PRISMA sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0062485.s003 plakater (DOC)
