Abstract
Bakgrunn
Kroppsvekt og kroppssammensetning er relevant for utfallet av kreft og antineoplastiske legemidler. Imidlertid er deres rolle i klinisk fase I pasientene trial ukjent.
Metoder
Vi anmeldt symptom byrde, kroppssammensetning, og overlevelse i 104 pasienter med avansert kreft nevnt en fase I onkologi service. Symptom byrde ble analysert ved hjelp av MD Anderson Symptom Assessment Inventory (MDASI); kroppssammensetning ble evaluert anvendelse av computertomografi (CT) bilder. En body mass index (BMI) ≥25 kg /m
2 ble ansett overvektig. Sarkopeni, alvorlig muskel utarming, ble vurdert ved hjelp av CT-baserte kriterier
Resultater
De fleste pasientene var overvektige (n = 65, 63%).; 53 pasienter var sarcopenic (51%), inkludert 79% av pasienter med en BMI 25 kg /m
2 og 34% av de med BMI≥25 kg /m
2. Sarcopenic pasientene var eldre og sjeldnere afrikansk-amerikaner. Symptom byrde var ikke forskjellig blant pasienter som er klassifisert i henhold til BMI og tilstedeværelse av sarcopenia. Median (95% konfidensintervall) overlevelse (dager) varierte i henhold til kroppssammensetning: 215 (71-358) (BMI 25 kg /m
2; sarcopenic), 271 (99-443) (BMI 25 kg /m
2, ikke-sarcopenic), 484 (286-681) (BMI≥25 kg /m
2; sarcopenic); 501 d (309-693) (BMI≥25 kg /m
2, ikke-sarcopenic). Høyere muskelen og gastrointestinal kreftdiagnose spådd lengre overlevelse i multivariat analyse etter kontroll for alder, kjønn, funksjonsnivå, og fett indeksen.
Konklusjoner
Pasienter henvist til en fase I klinikken hadde en høy hyppigheten av sarcopenia og et BMI≥25 kg /m
2, uavhengig av symptom byrde. variabler kroppssammensetning var prediktiv av klinisk relevante overlevelse forskjeller, som er potensielt viktig i utviklingen av fase I-studier
Citation. Parsons HA, Baracos VE, Dhillon N, Hong DS, Kurzrock R (2012) Body Composition, symptomer og overlevelse i pasienter med fremskreden kreft Referert til en fase i service. PLoS ONE 7 (1): e29330. doi: 10,1371 /journal.pone.0029330
Redaktør: Eric Deutsch, Institut Gustave Roussy, Frankrike
mottatt: May 23, 2011; Godkjent: 25 november 2011; Publisert: 03.01.2012
Copyright: © 2012 Parsons et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet delvis av Grant Number RR024148 fra National Center for Forskning Resources, en del av NIH Roadmap for medisinsk forskning. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet. Ingen ekstra ekstern finansiering ble mottatt for denne studien
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
har flere kroppssammensetning har vært forbundet med forekomst, etiologi og terapeutiske utfall av kreft. Fedme, som ett eksempel, har vært implisert i etiologien og prognose av forskjellige cancere [1]. I tillegg er vekttapet hyppig hos kreftpasienter, spesielt i fremskreden sykdom [2], og er den dominerende trekk ved kreft kakeksi [3]. Kakeksi forekommer hos opptil 80% av kreftpasienter [4], er en markør for dårlig prognose [5], [6], [7], negativt påvirker pasientenes livskvalitet [8], [9], og svekker deres normal fysisk funksjon [10]. Sarkopeni, alvorlig muskel utarming, har fått spesiell oppmerksomhet i den senere kreft litteratur på grunn av sin tilknytning til redusert fysisk evne og økt dødelighet hos noncancer pasienter [11], [12], [13], [14], og ugunstige behandlingsresultater, spesielt alvorlig toksisitet [12], [15], [16]. Studier på pasienter med maligne sykdommer [16], [17] og ikke-maligne tilstander [18], [19] har vist at kombinasjonen av tung kroppsvekt og sarcopenia resultater i spesielt dårlig fysisk funksjonsevne og klinisk utfall.
Forskjellige mekanismer putatively grunn for muskelsvinn og kakeksi. Betennelse er en sannsynlig stor aktør i dannelsen av disse enhetene, og forholdet mellom kakeksi og cytokiner har vært mye studert [20], [21], [22], [23], [24]. Inflammatoriske trasé og cytokiner har også vært implisert i kreft-relaterte symptomer [25], [26], [27], [28], noe som forårsaker alvorlige plager og svekke livskvaliteten til kreftpasienter, spesielt de med langt fremskreden sykdom. En rasjonell hypotese er at sarkopeni, kakeksi og andre kreftrelaterte symptomer dele lignende underliggende inflammatoriske mekanismer.
Den raskt voksende feltet av onkologi har vært drevet delvis av kliniske studier, reflekteres av 5841 aktive og rekruttering onkologi fase i og II studier notert på www.clinicaltrials.gov nettstedet som av tidlig i mai 2011. Pasienter tatt på disse studiene vanligvis har unnlatt å svare på flere standard-of-care terapiregimer og ofte har mindre enn ett års forventet overlevelse [29]. Ideelt kandidater for opptjening til disse undersøkelsene overleve lenge nok til å generere meningsfulle resultater, og har et minimum av funksjoner for å forvirre tolkning av resultater (dvs. betydelig symptombelastning, uvanlig tilbøyelighet for behandling toksisitet). Det er en mangel på forskning å undersøke forholdet mellom kroppssammensetning, forekomst og alvorlighetsgrad av kreftrelaterte symptomer og overlevelse hos pasienter med avansert kreft. Derfor vurderte vi disse variablene i 104 pasienter henvist til fase I klinikken ved The University of Texas MD Anderson Cancer Center Institutt for eksperimentell Therapeutics.
Metoder
Et symptom spørreskjema ble gjennomført av 124 pasienter med avansert kreft som ble henvist til fase i klinikken og som samtykket i å delta. Pasientene som deltok i studien var ≥ 18-år gammel med dokumentert fremskreden kreft. Studien ble godkjent av MD Anderson Institutional Review Board (IRB) og informert samtykke ble innhentet fra hver pasient.
Symptom Lager
Pasienter fullført MD Anderson Symptom Inventory (MDASI) [30] , et validert spørreskjema som brukes for å vurdere intensiteten av 15 kreftrelaterte symptomer (smerter, tretthet, kvalme, søvnproblemer, stress, dyspné, minne, appetitt, tretthet, xerostomia, tristhet, oppkast, nummenhet, hoste, og forstoppelse). Den MDASI vurderer også hvordan pasientenes symptomer forstyrre seks konkrete livsområder (generell aktivitet, humør, normal arbeids, evnen til å gå, mellommenneskelige relasjoner, og glede av livet). Alle symptom elementer er vurdert på en 11-punkts numerisk skala fra 0 ( «no symptom i det hele tatt») til 10 ( «verst tenkelig symptom»). En sammensatt symptomskår i området fra 0 til 10 ble beregnet ut fra summen av alle 15 symptomscore dividert med 15. Interferens i de seks liv domene elementer ble også vurdert i henhold til en numerisk 11-punkts skala varierende fra 0 ( «ikke forstyrrer» ) til 10 ( «fullstendig forstyrrer»), og en sammensatt score ble oppnådd på lignende måte [30].
demografiske data
Pasient demografiske data, inkludert alder, kjønn, etnisitet, kreftdiagnose, høyde og vekt på tidspunktet for presentasjonen til fase i klinikken ble samlet ved å se gjennom elektronisk pasientjournal av pasientene vurdert i vår analyse. Når ingen informasjon om pasientens vekt var tilgjengelig for spesifikke klinikk avtaler, ble informasjonen innhentet fra nærmeste dato i pasientens journal, som var en median på 5 dager før symptom vurdering (rekkevidde, 1-14). Død dato ble hentet fra kartet eller fra Social Security Death Index for pasienter med medisinske poster inneholdt ikke denne informasjonen [31], [32]. Pasienter uten verifiserbar dødsdato ble sensurert på datoen for deres siste oppfølging avtale.
Body Composition Assessments
Body mass index (BMI) ble beregnet ved å dividere pasientens vekt i kilo med høyde (i meter) kvadrerte [33]. Lean body mass og muscularity ble beregnet ved bruk av validert metode beskrevet nedenfor.
datastyrte tomografi (CT) bildesett innhentet for kliniske formål ikke mer enn 30 dager før eller etter symptom spørreskjema ble fylt ut ble identifisert ved diagrammet gjennomgang (median tid fra bilde til MDASI, 2 dager, interkvartilt range 1-8 dager). Abdominal bilde på nivået av 3
rd lumbar vertebra (L3) ble anvendt for kroppssammensetning analyse. Den 3
rd lumbarvirvel CT tverrsnitts bildet ble valgt for analyse fordi den inneholder følgende muskler:
psoas
,
erector spinae
,
quadratus lumborum
,
transversus abdominus
,
rectus abdominus
, og de eksterne og interne skrå muskler, som til sammen er optimale for estimering lean body mass. Bruken av tre
rd lumbarvirvel som landemerke for kroppssammensetning analyse har tidligere blitt beskrevet og validert mot dual X-ray absorpsjonsmetri og bioimpedance analyse hos friske populasjoner og hos pasienter med avansert kreft [34], [35], [36]. Muskler, underhudsfett og visceralt fett ble identifisert av en enkelt assessor opplært i den spesifikke anatomi av disse vev, avgrenset ved hjelp av tidligere beskrevne Hounsfield andels terskler [37], [38], [39] og kvantifisert med SliceOMatic programvare, versjon 4.3 ( Tomovision, Montreal, QC, Canada). Hele kroppssammensetning samt magert og fett body mass ble estimert ved å bruke verdiene oppnådd for muscularity (LBM = lean body mass) og fedme (FM = fettmasse) på L3 nivå til Mourtzakis et al. formler, og med demonstrert pålitelighet (r = 0,94, p 0,0001 og r = 0,88, p 0,0001, henholdsvis) [34]. Pasienter ble ansett for å være sarcopenic hvis de hadde en lumbal skjelettmuskel index (skjelettmuskelområdet på L3 delt på høyde kvadrat) lavere enn 38,5 cm
2 /m
2 for kvinner og lavere enn 52,4 cm
2 /m
2 for menn, som tidligere beskrevet [16]. Denne prosessen er oppsummert i figur 1. Fat indeks ble bestemt ved å dividere total fettvev område ved L3 av høyden kvadrat. For ytterligere å undersøke forholdet mellom BMI, sarcopenia, symptomer og overlevelse, klassifisert vi pasientene inn i 4 grupper etter deres BMI ( 25 kg /m
2 og ≥ 25 kg /m
2) og tilstedeværelse eller fravær av sarcopenia.
computertomografi bilder spurt for kliniske formål innen 30 dager etter fullføringen av symptom spørreskjema (MDASI) ble lastet ned lokalt og de forskjellige vev identifisert på L3 nivå. Baktil, til tverrsnittsområder bestemmes brukes til regresjonsligningene anslå totale kroppsfett og muskel avdelinger.
Statistiske analyser
Beskrivende statistikk ble brukt til å oppsummere våre data. Forskjeller i kategoriske variabler ble bestemt av chi-kvadrat og Fishers eksakte tester, når dette er aktuelt. Forskjeller i kontinuerlige variabler ble bestemt ved t-test eller ved hjelp av Mann-Whitney-test, avhengig av normaliteten av dataene. Forskjeller i kontinuerlige variabler over tre eller flere grupper ble bestemt ved en-veis ANOVA. Overlevelsesanalyser ble gjort ved hjelp av Kaplan-Meier og Cox regresjon metoder. Signifikansnivå cutoff var 0,05. Analysene ble utført ved hjelp av SPSS v. 16,0 programvare (SPSS Inc., Chicago, IL).
Resultater
antropometriske og kroppssammensetning data
Fra de første 124 pasientene som fullført symptom spørreskjema, evaluerbare CT-bilder innen 30 dager etter ferdigstillelse av symptom spørreskjema ble tilgjengelig for 114 pasienter (92%), og av disse, 10 (~9%) ikke har teknisk egnede bilder (åtte hadde en del av subkutant fettvev bilde kutt på grunn av den opprinnelige bilde innramming og to hadde omfattende kirurgiske prosedyrer skiftende vanlig anatomi av L3 nivå bilder). Av de 104 pasientene som ble evaluert, 53 var sarcopenic (51%). Forskjellen i frekvensen av sarcopenia ikke oppnå statistisk signifikans hos menn kontra kvinner (55% vs. 44%, p = 0,312). Totalt sett patients≥65 årene var mer sannsynlig å være sarcopenic (25/35, 71% vs. 28/69, 41%, p = 0,003) og afro-amerikanere var mindre sannsynlig å være sarcopenic (1/9, 11% vs. 52/95, 55%, p = 0,015). Sarcopenia var til stede i 31/38 (79%) av pasienter med en BMI 25 kg /m
2 og i 22/65 (34%) av pasientene med en BMI≥25 kg /m
2 (p 0,0001). Undervektige pasienter (BMI≤18.5 kg /m
2) utgjorde bare ca 3% av studiepopulasjonen (3 pasienter). Derfor ble de gruppert med normalvektige pasienter for alle analyser
Kroppssammensetning og antropometriske egenskaper er rapportert i tabell 1. signifikante forskjeller ble påvist mellom de fire gruppene (BMI. 25 kg /m
2 non-sarcopenic, BMI 25 kg /m
2 sarcopenic, BMI≥25 kg /m
2 ikke-sarcopenic, og BMI≥25 kg /m
2 sarcopenic) med hensyn til alle antropometriske funksjoner og kroppssammensetning.
Kroppssammensetning sammensetning~~POS=HEADCOMP og Survival
Totalt median overlevelse (95% konfidensintervall), vurdert fra datoen når den første CT-bilde ble oppnådd, var 400 dager (range, 270-530). Det var en trend mot kortere median overlevelse blant sarcopenic sammenlignet med ikke-sarcopenic pasienter (304 dager [rekkevidde, 201-406] versus 474 dager [rekkevidde, 346-601]), henholdsvis, men forskjellen var ikke oppnå statistisk signifikans (p = 0,151). Patients≤65 år med sarcopenia hadde signifikant kortere overlevelse sammenlignet med pasienter uten sarcopenia (301 versus 487 dager, henholdsvis p = 0,042).
Survival forskjellig på tvers av de fire grupper etter BMI og tilstedeværelse av sarkopeni, som avbildet i Figur 2. pasienter med en BMI 25 kg /m
2 med sarcopenia hadde kortest overlevelse (median 215 dager, 95% konfidensintervall 99-443 dager), mens pasienter med BMI≥25 kg /m
2 uten sarcopenia klart seg best (median overlevelse 501 dager, 95% konfidensintervall 309-693 dager, log-rank p = 0,013).
Survival analysene ble utført ved hjelp av Kaplan-Meier-kurver og log-rank-testen til oppdage forskjeller i overlevelse mellom de fire grupper av pasienter (normal vekt ikke-sarcopenic, normal vekt sarcopenic, overvekt ikke-sarcopenic, og overvektige sarcopenic pasienter. pasienter som er i live på siste kjente oppfølging blir sensurert på denne datoen.
Når vi kontrollerer for effekten av alder, kjønn, funksjonsnivå, og fett indeksen i multivariat analyse, pasienter med høyere muskel indeksene hadde lengre overlevelse (hazard ratio 0,955, konfidensintervall 0,923 til 0,989, p = 0,009), som gjorde de med gastrointestinale kreftformer, med en hazard ratio for død av 0,509 (konfidensintervall 0,307 til 0,845, p = 0,009) (tabell 2).
symptom Burden
Totalt symptom byrde er beskrevet i Tabell 3. Tretthet var den hyppigst rapporterte symptom (93/104 pasienter, 90%) og oppkast ble minst rapportert (25/104 pasienter, 24%).
Ingen statistisk signifikant forskjeller i symptombelastningen ble funnet blant de fire grupper etter BMI og tilstedeværelse av sarcopenia. Symptom Alvorlighetsgraden var generelt lav, med en gjennomsnittlig sammensatt score på 2.1 (standard feil ± 0,14). De MDASI interferens Stillingen er vist i Tabell 4. Det var en lav grad av interferens med alle seks lige domener. Ingen statistisk signifikante forskjeller ble funnet blant de fire grupper etter BMI og tilstedeværelse av sarcopenia. Men pasienter med sarcopenic fedme (sarcopenia og BMI≥30 kg /m
2) rapporterte høyere gjennomsnittlig støy score for humør sammenlignet med pasienter uten sarcopenic fedme (gjennomsnitt ± standard feil 4,4 ± 1,2 versus 2,1 ± 0,20, henholdsvis p 0,05).
Diskusjoner
Når pasienter innskrevet på kliniske studier med investigational agenter eller regimer, de overvåkes nøye for bivirkninger, og prøvepunktene omfatter typisk giftighet og overlevelses vurderinger [ ,,,0],40], [41]. Pasienter med kreft som deltar i slike studier har vanligvis mislyktes flere linjer med standard behandling, og har avansert sykdom. Deres forventet overlevelse er relativt kort [29] og de ofte lider av ulike symptomer [42]. Kakeksi er en hyppig komplikasjon av kreft, og sammenhengen mellom symptom belastning, kroppssammensetning, og overlevelse kan spille en rolle i hvordan pasienter tåle behandling stoffer og deres resultat. Men svært lite er kjent om disse sammenhengene. Tidligere har andre grupper studert forskjellige potensielle prediktorer for klinisk utfall i fase I innstillingen. Italiano og medarbeidere har observert i et utvalg av 180 pasienter som deltok i fase I-studier at tiden mellom kreftdiagnose og innmelding i den kliniske studien større eller lik 24 måneder og bevis på behandlingsrespons var prediktorer for større total overlevelse [43]. Arkenau og medarbeidere viste at total overlevelse av 212 pasienter inkludert i onkologi fase I-studier kan bli spådd av en poengsum (Royal Marsden Hospital – RMH score) som inkluderte albumin større enn 35 g /L, laktat dehydrogenase større enn den øvre grensen for normalitet , og to eller flere områder av metastaser [44]. Den RMH poengsum har blitt uavhengig bekreftet av vår gruppe i et utvalg av 229 pasienter inkludert i fase I studier [45]. Den aktuelle studien er en foreløpig vurdering av foreningene blant kroppssammensetning, symptom byrde og overlevelse i 104 pasienter med avansert kreft nevnt fase I klinikken ved MD Anderson.
Vi har fokusert på kroppssammensetning aspekt av sarcopenia fordi det har vært forbundet med kortere overlevelse hos kreftpasienter, og synes å være en sentral faktor i dannelsen av kjemoterapi toksisitet [15], [16]. Vi fant en 51% hyppighet av sarcopenia i våre pasienter. Dette kan sammenlignes med et lite antall publiserte rapporter om pasienter med faste tumorer. For eksempel, Prado et al., I en studie av 250 overvektige pasienter med luftveier og mage kreft, rapporterte at andelen sarcopenic pasientene var 15% [16]. Tilsvarende fant vi at 29% av våre pasienter var overvektige (BMI≥30 kg /m
2) og 17% (5/30) av våre overvektige pasienter var sarcopenic. Antoun et al. nylig viste i en studie av 80 pasienter med avansert nyrecellekreft, en frekvens på sarcopenia på 72% blant pasienter med en BMI 25 kg /m
2 og 34% hos pasienter med en BMI≥25 kg /m
2, i likhet med våre funn av 79% og 34%, henholdsvis [46]. Prado gruppen rapporterte sarcopenia i 25% av 55 kvinner med metastatisk brystkreft som får kapecitabin [15], som er lavere enn våre funn av sarcopenia i 44% av kvinnene (17/39). I en tilsvarende prøve av 111 pasienter med fremskreden kreft i bukspyttkjertelen får palliativ kjemoterapi, Tan et al. observert en prevalens 56% av sarcopenia [17], som er lik den 51% samlet utbredelse i vår studiepopulasjonen.
Vi har også observert en trend mot sarcopenia å være mer vanlig hos eldre pasienter i samsvar med tidligere rapporter som viser at sarcopenia er mer utbredt blant eldre. Dette forholdet er ikke overraskende siden muskel tap er en prosess som normalt forbindes med aldring [23], [47], [48], [49]. I tillegg fant vi at afroamerikanske personene var sjeldnere sarcopenic enn andre. Dette funnet er i samsvar med tidligere rapporterte data fra en stor populasjon (N = 3000) som viser at afro-amerikanere hadde en større andel av lean body mass enn andre raser [50].
Totalt våre pasienter rapporterte symptomer som var av mild intensitet (bety sammensatt symptom Resultatet ~2.0), en verdi lik den som er beskrevet av Finlay et al. i en fase I befolkningen [42] Den relativt lave symptom byrden kan skyldes de strenge kravene for mange tidlig fase kliniske studier, som fører til henvisning for klinisk utprøving deltakelse av pasienter med god allmenntilstand, til tross for at avansert sykdom. Ingen statistisk signifikante forskjeller i symptomintensitet eller interferens med funksjon ble oppdaget da vi sammenlignet symptom byrden over fire kombinasjoner av BMI (cutoff 25 kg /m
2) og sarcopenia (tilstede /fraværende).
Totalt overlevelse fra den tid imaging studier ble først oppnådd for våre pasienter var ~13 måneder. Pasienter som var overvektige (BMI≥25 kg /m
2), men uten sarkopeni gikk best, med en tilnærmet 130% lengre median overlevelse sammenlignet med pasienter med en BMI 25 kg /m
2 med sarcopenia (median overlevelse 501 sammenlignet med 215 dager, henholdsvis). Funksjonen av sarcopenia i kroppsvekt pasienter lavere spår en atypisk kort overlevelse hos pasienter ellers oppfyller kriteriene for fase I-studier. Omvendt, ble tung kroppsvekt assosiert med en lengre median overlevelse. En såkalt «fedme paradoks» er beskrevet, om enn dårlig forstått, i kardiovaskulære sykdommer [51] og nyresvikt [52], [53], tilstander der pasienter med høyere kroppsmasse indekser ser ut til å overleve lenger. I kreft innstillingen, kan overvektige pasienter kun tilsynelatende overleve lenger fordi personer som er påvirket mest av sin sykdom gå ned i vekt og er klassifisert som å ha normal vekt eller som å være undervektig, avhengig av deres baseline status. Tidligere studier har gjentatte ganger vist at sarcopenia har en negativ innvirkning på overlevelse. For eksempel, Tan et al. nylig vist at sarcopenia er et dårlig prognostisk faktor blant overvektige og overvektige pasienter med bukspyttkjertelkreft [17]. Et lignende funn ble rapportert av Prado et al. i en studie som inkluderte pasienter med gastrointestinal og luftveis kreft og samtidig fedme [16].
I konklusjonen, sarcopenia forekom hyppigere hos våre pasienter med avansert kreft henvist til kliniske studier. Yngre alder, African American rase, og overvektige pasienter (BMI≥25 kg /m
2) hadde mindre sannsynlighet for å være sarcopenic. Selv om det var en trend for sarcopenic pasientene å ha en økt symptom byrde, det gjorde det ikke statistisk signifikans. Videre, selv om sarcopenic pasientene hadde en seks måneders kortere gjennomsnittlig overlevelse enn ikke-sarcopenic pasienter, var denne trenden ikke statistisk signifikant, unntatt hos pasienter under 65 år (p = 0,042). Multivariat analyse viste at muskelen var en uavhengig prognostisk faktor, med pasienter med høyere muscularity faring bedre. Pasienter som gjorde det beste hadde en BMI≥25 kg /m
2 og var ikke-sarcopenic, og de som gikk verste hadde en BMI 25 kg /m
2 og var sarcopenic. Disse dataene antyder at sarkopeni, vekt og andre kroppssammensetning variabler fortjener videre studier for å fastslå prediktiv verdi i populasjoner av kreftpasienter som vurderes for fase I forsøk deltakelse og kan bidra til å bedre karakterisere og omdefinere eksisterende prognostiske indekser for Fase I innstillinger.
