Abstract
Bakgrunn
Enten metformin kan påvirke skjoldbruskkjertelkreft risiko er ikke undersøkt. Denne studien undersøkte sammenhengen mellom metformin bruk og skjoldbruskkreftrisiko i taiwanske pasienter med type 2 diabetes mellitus.
Metoder
De refusjons databaser av alle diabetespasienter fra 1996 til 2009 ble hentet fra Nasjonal Helseforsikring. En Påmeldingsfrist ble satt til 1. januar 2006 og 1,414,723 pasienter med type 2-diabetes ble fulgt i skjoldbruskkjertelkreft forekomst fram til slutten av 2009. Forekomst for alltid-brukere, og aldri-brukere og undergrupper av metformin eksponering ved hjelp tertile tidsavgrensninger for kumulativ behandlingsvarighet og kumulativ dose ble beregnet og justerte hazard ratio ble estimert ved Cox regresjon. Tilleggssensitivitetsanalyser ble gjennomført.
Resultater
Det var 795,321 noensinne brukere og 619,402 aldri-brukere, med respektive antall hendelsen skjoldbruskkjertelkreft av 683 (0,09%) og 1614 (0,26%) og respektive forekomst av 24,09 og 87,33 per 100.000 personår. Den samlede fullt justert hasardratio (95% konfidensintervall) var 0,683 (0,598 til 0,780), og alle kategorier av dose-responsparametre viste signifikant lavere risiko med
P
-trends 0,0001. Den beskyttende effekten av metformin på skjoldbruskkjertelen kreftforekomst ble også støttet av sensitivitetsanalyser, ser bort fra alder ( 50 eller ≥ 50 år) og kjønn; og var ikke påvirket av eksklusive brukere av insulin, sulfonylurea, og henholdsvis insulin og /eller sulfonylurea, ved tidligere diagnostisering av andre kreftformer eller potensielle deteksjons undersøkelser som kan føre til differensialdiagnose av skjoldbruskkjertelkreft.
Konklusjoner
Denne studien gir bevis for første gang at metformin hos pasienter med type 2-diabetes kan redusere risikoen for skjoldbrusk kreft
Citation. Tseng CH (2014) metformin reduserer thyroid kreftrisiko i taiwanske pasienter med type 2 diabetes. PLoS ONE 9 (10): e109852. doi: 10,1371 /journal.pone.0109852
Redaktør: Suminori Akiba, Kagoshima Universitetet Graduate School of Medical and Dental Sciences, Japan
mottatt: 12 juni 2014; Godkjent: 04.09.2014; Publisert: 10. oktober 2014
Copyright: © 2014 Chin-Hsiao Tseng. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at for godkjente grunner, noen tilgangsbegrensninger gjelder datagrunnlaget funnene. Alle relevante data er innenfor papir
Finansiering:. Studien ble støttet av National Science Council (NSC102-2314-B-002-067) av Taiwan. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatteren har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Pasienter med type 2 diabetes har en høyere risiko for kreft involverer bryst, endometrium, mage, colorectum, lever, bukspyttkjertel, urinblæren, og non-Hodgkins lymfom [1] – [8]. Mekanismene kan være relatert til insulinresistens, hyperinsulinemi, proinflammatoriske status og økt oksidativt stress [1], [2], [9]. Med hensyn til skjoldbruskkjertelkreft, har det vært en økende trend av sin forekomst i løpet av de siste tiårene over hele verden; og dette har blitt tilskrevet den økende utbredelsen av insulinresistens [10].
Selv om insulinresistens kan føre til en økt risiko for skjoldbruskkjertelkreft hos pasienter med type 2 diabetes, vår siste populasjonsbasert studie støttet ikke en høyere risiko for skjoldbruskkjertelkreft hos disse pasientene [11]. Nyere studier antydet at antidiabetika kan spille noen rolle i utviklingen av kreft. For eksempel, kan metformin redusere [12] – [16], mens insulin og sulfonylurinstoffer kan øke [1], [17] – [19] risikoen for ulike typer av kreft. På den annen side, bruk av pioglitazon [20] – [22], men ikke rosiglitazon [21] – [23], kan øke risikoen for blærekreft. Derfor er en mangel på sammenheng mellom diabetes og skjoldbruskkjertelkreft som observert i vår tidligere studie [11] kan være et samlet resultat av samspillet mellom de mekanismene som fører til en høyere risiko (f.eks insulinresistens) og effektene av bruk av metformin som fører til en lavere risiko.
Enten metformin bruk kan redusere risikoen for skjoldbruskkjertelkreft hos pasienter med type 2 diabetes gjenstår å bli bekreftet. Noen nyere
in vitro
studier antydet at metformin kan hemme veksten av thyroid kreft celler via hemming av pattedyr-målet for rapamycin (mTOR) veien ved å aktivere AMP-aktivert proteinkinase (AMPK) [24] eller etter avtagende vekst stimulering av insulin [25]. Hos mennesker, en tidligere observasjonsrapport av 4 tilfeller viste at metformin kan undertrykke skjoldbrusk stimulerende hormon (TSH) uten å forårsake klinisk hypertyreose [26], men dette kan ikke bekreftes i en senere stort utvalg store retrospektiv studie som sammenlignet 250 pasienter på metforminbehandling til 578 diabetespasienter uten metformin behandling [27]. En fersk liten klinisk studie på 66 kvinner med insulinresistens og skjoldbrusk nodulær hyperplasi i 6 måneder antydet at metformin alene eller bedre i kombinasjon med levotyroksin kan redusere størrelsen på nodule [28].
Alle de ovennevnte
in vitro Hotell og foreløpige humane studier antydet en potensiell nytteverdien av metformin på forebygging av skjoldbruskkjertelkreft. Imidlertid er store humane observasjonsstudier fortsatt mangler [16], [29]. Derfor er hensikten med denne studien var å vurdere om metformin bruk i taiwanske pasienter med type 2-diabetes kan påvirke risikoen for skjoldbrusk kreft ved hjelp av (NHI) database National Health Insurance hentet fra hele nasjonen.
materialer og metoder
en retrospektiv kohort analyse ved hjelp av Nhi databaser, inkludert alle pasienter med diagnosen diabetes i perioden fra 1996 (tidligst database tilgjengelig) til 2009 i Taiwan ble gjennomført. Studien bruker NHI databasen ble godkjent av en etikk vurdering bord av National Health Research Institutes med registrert godkjenningsnummer 99274. Skriftlig informert samtykke fra deltakerne var ikke nødvendig i henhold til lokale regler fordi identifikasjonsinformasjonen av personene var kryptert og de- identifisert før analyse for beskyttelse av personvernet.
Siden mars 1995 en obligatorisk og universelt system for helseforsikring (såkalt NHI) ble implementert i Taiwan. Alle kontraktsfestede medisinsk behandling institusjoner må sende datastyrte og standard krav dokumenter for refusjon. Mer enn 99% av innbyggerne er registrert i NHI, og 98% av sykehusene lands er under kontrakt med NHI. Gjennomsnittlig antall årlige legebesøk i Taiwan er en av de høyeste i verden, på ca 15 besøk per år per innbygger i 2009.
Databasene inneholder detaljerte poster på hvert besøk for hver pasient, inkludert polikliniske besøk , akuttmottak besøk og sykehusinnleggelse; og inkluderer rektor og sekundære diagnosekoder, reseptbelagte bestillinger, og hevdet utgifter. Diabetes ble kodet 250,00 til 250,93, og skjoldbruskkjertelkreft 193, basert på
International Classification of Diseases, niende Revision, Clinical Modification plakater (ICD-9-CM).
Vi først hentet databasene alle pasienter som hadde blitt diagnostisert med diabetes og /eller under behandling med enten muntlig antidiabetika eller insulin i løpet av 1996-2009 fra hele nasjonen (
n
= 3.756.511). Den valgte Påmeldingsfrist var 1. januar 2006. Etter unntatt pasienter som hadde en diagnose av diabetes etter år 2006 (
n
= 773801), pasienter som holdt en alvorlig sykelighet kort som har type 1 diabetes (
n
= 7182, i Taiwan, pasienter med type 1-diabetes ble det utstedt en såkalt «Alvorlig sykelighet Card» etter sertifisert diagnose og de ble frafalt for mye av co-betalinger), pasienter med en diagnose av skjoldbruskkjertelkreft før 2006 (
n
= 8252), de som døde (
n
= 169509) eller trakk seg fra NHI (
n
= 23784) før Påmeldingsfrist, dupliseres identifikasjonsnummer (
n
= 216), uklar informasjon om fødselsdato eller kjønn (
n
= 14284), og pasienter med diabetes uten refusjon rekord etter Påmeldingsfrist (
n
= 1.556.791), totalt 1,414,723 pasienter med diagnosen type 2-diabetes og /eller under behandling med orale antidiabetika eller insulin ble rekruttert.
De som noensinne hadde blitt foreskrevet metformin før Påmeldingsfrist var definert som bruker p-; og aldri-brukere ble definert som de som aldri hadde blitt foreskrevet metformin før innreise dato. For å vurdere om en dose-respons-forholdet kan sees mellom metformin og skjoldbrusk kreft, de tertile konsentrasjon for følgende parametre benyttet: 1) kumulativ behandlingsvarighet i måneder; og 2) kumulativ dose i mg.
baseline karakteristikker av gang- og aldri-brukere av metformin ved oppstart ble sammenlignet med Chi kvadrat test. Alder og alle andre samtidige sykdommer, og kovariater ble bestemt som et status /diagnose før Påmeldingsfrist. ICD-9-CM koder for komorbiditet var [11] – [14], [30]: nefropati 580-589, hypertensjon 401-405, kronisk obstruktiv lungesykdom (et surrogat for røyking) 490-496, hjerneslag 430- 438, iskemisk hjertesykdom 410-414, perifer arteriell sykdom 250,7, 785,4, 443,81 og 440-448, øyesykdom 250,5, 362,0, 369, 366,41 og 365,44, fedme 278, dyslipidemi 272,0 til 272,4, godartet skjoldbrusk sykdom 240-246, og kreft enn i skjoldbruskkjertelen 140-208 (unntatt 193). Medisiner inkludert sulfonylurea, insulin, akarbose, pioglitazon, rosiglitazon, statin, fibrat, angiotensin-converting enzyme inhibitor og /eller angiotensin receptor blocker, kalsium kanal blocker, aspirin, tiklopidin, klopidogrel, dipyridamol og ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (unntatt aspirin ).
forekomsten tetthet av skjoldbruskkjertelen ble beregnet for ever brukere og aldri-brukere og for ulike undergrupper av eksponering. Telleren for forekomsten var antall pasienter med hendelse skjoldbruskkjertelkreft i løpet av 4-års oppfølging fra 1. januar 2006 til 31. desember 2009 og nevneren var årsverk oppfølging. For ever brukere, ble oppfølgingen varighet enten sensurert på tidspunkt for skjoldbruskkjertelen kreftdiagnose eller på datoen for den siste posten av de tilgjengelige refusjon databaser hos personer uten uhell i skjoldbruskkjertelen. I mangel på informasjon om den vitale status eller migrering av pasientene, kan den siste refusjon posten fungere som et surrogat fordi pasienter som dør eller migrerer ut av landet bør trekkes tilbake fra NHI i Taiwan. For aldri-brukere, ble oppfølgingen sensurert på tidspunkt for metformin initiering eller skjoldbruskkjertelen kreftdiagnose eller siste refusjon posten, avhengig av hvilken oppstår først. Dette sikret ingen eksponering mot metformin gjennom hele oppfølgingsperioden inntil sensor i referent gruppe aldri brukere.
Cox regresjon ble utført for å estimere hazard ratio for skjoldbruskkjertelkreft for ever-brukere versus aldri -brukere, og for de forskjellige undergrupper av dose-responsparametre. Følgende fullt justerte modeller ble opprettet med vurdering av alle kovariater som er nevnt ovenfor: 1) Modeller jeg gjennomført i hele opprinnelige kohorten; 2) Modeller II utført etter unntatt brukere av både metformin og sulfonylurea, for å unngå potensielle skjevhet skyldes multi kollinearitet fordi en svært stor andel av metformin brukerne var også brukere av sulfonylurea; og 3) Modeller III utført etter unntatt brukere av andre enn metformin antidiabetika, for å skape en «renere» sammenligning for metformin bare versus diabetespasienter uten bruk av antidiabetika (dvs. på diett kontroll only).
Tilleggssensitivitetsanalyser ble utført ved å opprette følgende Cox regresjonsmodeller for å beregne fullt justerte hazard ratio for metformin brukere versus ikke-brukere: 1) i undergrupper av menn, kvinner, alder 50 år og alder ≥ 50 år, henholdsvis; 2) Eksklusive pasienter med diagnosen kreft annet enn skjoldbruskkjertelkreft; 3) Eksklusive brukere av insulin, sulfonylurea, og insulin og /eller sulfonylurea, henholdsvis; 4) Ytterligere justering for potensielle påvisningsundersøkelser inkludert skjoldbrusk sonography, skjoldbrusk aspirasjon og skjoldbrusk funksjonstest (beskrevet tidligere [30]) som kan ha ført til forskjells påvisning av skjoldbruskkjertelkreft mellom noensinne brukere og aldri-brukere av metformin.
Analysene ble utført ved bruk av SAS statistisk programvare, versjon 9.3 (SAS Institute, Cary, NC).
P
. 0,05 ble ansett som statistisk signifikant
Resultater
Blant pasientene 317508 (22,4%) var på diett kontroll uten farmakologisk intervensjon, 907 599 (64,2%) brukte orale antidiabetika bare 179 847 (12,7%) brukte orale antidiabetika pluss insulin, og 9769 (0,7%) var bare bruker insulin.
Tabell 1 sammenligner baseline mellom gang- og aldri-brukere av metformin. Alle variabler signifikant forskjellig mellom de to gruppene. Ever-brukere er preget av eldre aldersfordeling, høyere andel med diabetes varighet . 5 år, høyere andeler av alle komorbiditet unntatt med en lavere andel av en diagnose med andre kreft, og høyere andeler av annen medisin
Tabell 2 viser forekomst av skjoldbruskkjertelkreft mellom noensinne brukere og aldri-brukere av metformin, og blant de ulike kategorier av dose-responsparametre for metformin eksponering. Under oppfølging, totalt 2,297 (0,16%) av pasientene utviklet skjoldbruskkjertelkreft. Blant dem, 1614 var aldri-brukere og 683 var noensinne brukere av metformin ved oppføring. Forekomsten i likevel til og stadig brukere av metformin var 87,33 og 24,09 per 100.000 årsverk, henholdsvis.
Tabell 3 viser fullt justerte hazard ratio med hensyn til ulike kategorier av metformin eksponering i modeller I, II og III. I modellene vurdering av den samlede hazard ratio for alltid-brukere versus aldri-brukere, som alle fareforhold viste en betydelig lavere risiko forbundet med metformin bruk. I modellene evaluering av dose-respons-eksponering for metfomrin, kunne en lavere risiko ses i alle tertiles av dose-responsparametre, med sterk
P
-verdier for utviklingen. Dose-respons effekt i modellene jeg var ikke så oppsiktsvekkende som i modellene II, noe som tyder på potensielt forutinntatte estimater som følge av høy korrelasjon mellom bruk av metformin og sulfonylurea i modellene I.
Tabell 4 viser fullt justerte hazard ratio for skjoldbruskkjertelkreft i ytterligere sensitivitetsanalyser. Resultatene antydet at den beskyttende effekten av metformin på skjoldbruskkjertelen ikke var begrenset til en viss aldersgruppe eller kjønn; og var ikke påvirket av eksklusive brukere av insulin, sulfonylurea, og insulin og /eller sulfonylurea, henholdsvis ved tidligere diagnostisering av andre kreftformer eller potensielle påvisningsundersøkelser.
Diskusjoner
Observasjons studier antydet at metformin kan være forbundet med en redusert risiko for noen kreft som involverer blære, bryst, lever, og colorectum [14] – [16]. Men om metformin bruk kan være forbundet med en redusert risiko for kreft i skjoldbruskkjertelen har ikke tidligere blitt undersøkt [16], [29]. Dette er den første observasjonsstudie som tydelig viste en beskyttende effekt av metformin på skjoldbruskkjertelen kreftrisiko hos pasienter med type 2-diabetes (tabell 2, 3 og 4).
Flere randomiserte kliniske studier blir utført for å vurdere potensialet nytten av metformin som adjuvans til andre kjemoterapeutiske midler for enkelte faste cancere som bryst, endometrial, prostatakreft, lungekreft og [31]. Imidlertid er kliniske studier som fokuserer spesifikt på effekten av metformin på skjoldbruskkjertelkreft fortsatt mangler. Denne studien gitt en viktig begrunnelse for fremtiden grundig undersøkelse på metformin for forebygging og behandling av skjoldbruskkjertelkreft.
Et stort antall (
n
= 1556791) av pasientene med diagnosen diabetes ikke har refusjons data etter studiestart, og hadde blitt ekskludert fra analysene. Dette kan være en viktig kilde til skjevhet i studien. Det er assumable at denne populasjonen over ekskluderte pasienter med diabetes kan ha i hovedsak består av pasienter å være på diett kontroll uten farmakologisk intervensjon. Den gjennomgående funn i sammenligningen av metformin hos pasienter behandlet med pasienter på diett kontroll alene gjennomført i modellene III i tabell 3 vil overflødig bekymring for dette potensialet skjevhet.
Denne studien antydet at en betydelig lavere risiko for skjoldbruskkjertelen kreft kunne observeres med en kumulativ varighet på 9 måneder eller en kumulativ dose på 263000 mg (Tabell 3). Dette tidsvinduet for en beskyttende virkning av metformin kan være understøttet av en liten klinisk studie viser at metformin anvendelse i 6 måneder kan i betydelig grad redusere størrelsen av skjoldbrusk knuter [28], og av en annen studie som viser at den justerte fare ratio for prostata kreft spesifikk dødelighet var 0,76 (95% konfidensintervall: 0,64 til 0,89). for hver ekstra 6 måneder av metformin bruk [32]
Hvis insulinresistens er den underliggende årsaken til skjoldbruskkjertelen som forfektet av Gursoy [10] og metformin behandling av pasienter med type 2 diabetes vil redusere forekomst av skjoldbruskkjertelen (tabellene 2, 3 og 4), er det forventet at forekomsten av skjoldbruskkjertelen bør økes gradvis fra fedme, svekket glukosetoleranse gjennom den tidlige fasen av type 2 diabetes når de ble satt på diett kontroll uten farmakologisk intervensjon, men risikoen vil reduseres når metformin ble igangsatt. Imidlertid blir en slik temporal endring i skjoldbruskkreftforekomst mer komplisert når sykdommen utvikler seg til utviklingen av diabetes komplikasjoner, da andre kliniske komorbiditeter satt i, eller når flere medikamenter blir brukt. Fordi de fleste pasienter med type 2-diabetes krever flere antidiabetika for å kontrollere blodsukkeret [33], felles effekter og samspill mellom de ulike antidiabetika er interessant og viktig. Dette er imidlertid utenfor omfanget av den foreliggende studien og avvente fremtidige undersøkelser.
Den anti-kreft-effekter av metformin kan sannsynligvis innebære aktivering av AMPK, inhibering av mTOR reaksjonsveien, og hemming av insulin- som vekstfaktorer [34]. Alle disse har blitt vist i
in vitro
studier utført i skjoldbruskkjertelkreft cellelinjer [24], [25], hos kvinner med insulinresistens og godartede skjoldbrusk nodules [28] og hos pasienter med type 2 diabetes [ ,,,0],35]. Undertrykkelsen av TSH av metformin er observert hos mennesker [26], [36] kan også bidra til den lavere risiko for kreft i skjoldbruskkjertelen i metformin brukerne, selv om dette ikke gunstig effekt kan bekreftes ved et annet nylig studie [27].
Leptin, et hormon som produseres av adipocytter og regulerer energibalansen i hjernen, signaliserer uttrykk for thryotropin-frigjørende hormon, som fører til økt utskillelse av TSH [37]. Derfor kan en av de mulige mekanismer som forklarer den hemmende effekten av metformin på TSH sekresjon være gjennom hemning leptin [37]. Nye grunnleggende forskning også antydet at metformin kan bevisstskjoldbruskkjertelen kreftceller til oksidativt stress [38], hemme skjoldbruskkjertelkreft stamceller [25], [39], årsaken cellesyklus arrest i G0 /G1 fase [25], indusere apoptose [25] , inhibere kolonidannelse [25], inhiberer stimulering av mitogen-aktivert protein kinase av insulin [25], og hemmer vekst av doxorubicin-resistente thyroid karsinom-celler [25]. Den veksthemmende virkning av metformin er ikke bare demonstrert i skjoldbruskkjertelen carcinoma celler, en fersk undersøkelse viser også en slik vekst hemmende effekt på margskjoldbruskkjertelen kreftceller [24]. Metformin kan ha en fordel av å indusere vekstarrest spesielt i kreft stamceller gjennom inhibering av Akt, som ikke påvirkes i differensierte celler [40], [41].
Det er flere styrker i den foreliggende undersøkelsen. Først gjorde vi en spesiell forespørsel å inkludere alle pasienter diagnostisert med diabetes fra NHI database som dekker hele perioden siden sin tilgjengelighet i 1996. En slik tilnærming unngås muligheten for utvalgsskjevhet og utilstrekkelige tilfeller av skjoldbrusk kreft for subgruppeanalyser. I fravær av en spesiell forespørsel, er det vanligvis NHI database en million tilfeldig utvalg av befolkningen, og antallet diabetespasienter som stammer fra en slik millioner prøven er sikkert for liten for analysene av sammenhengen mellom bruk av anti-diabetiker narkotika og enkelte kreftformer. For det andre analyser konsistensen av en lavere risiko for skjoldbruskkjertelkreft i metformin brukere i følsomhet styrket det forebyggende rolle metformin på skjoldbruskkjertelkreft. Tredje, database inkludert polikliniske pasienter og inneliggende pasienter, og vi følger diagnoser fra begge kilder. Bruk av medisinske poster redusert også skjevhet knyttet til selvrapportering.
De begrensninger i studien kan være mangel på histologiske typer skjoldbrusk kreft for analyse. Men fordi skjoldbruskkjertelen papillær kreft representerer 80,5% og 87,1% av skjoldbruskkjertelkreft i henholdsvis menn og kvinner, i Taiwan [42], funnene bør bedre brukes på skjoldbruskkjertelen papillær kreft. For det andre, selv om noen tilfeller av skjoldbrusk kreft kan ha blitt feilklassifisert, slik hendelse var sannsynligvis lav fordi merket diagnoser skal skrives ut på alle resepter delt ut til pasienter i Taiwan. Mislabeling av en kreftdiagnose ville ikke være akseptabelt for pasientene når de så diagnosen. For det tredje har ioniserende stråling vært innblandet som en risikofaktor for skjoldbruskkjertelkreft [43]. Et forvirrende virkning på grunn av mangel av en slik datainnsamlingen kan ikke utelukkes. Fjerde, vi hadde ikke biokjemiske data for å vurdere konsekvensene.
I sammendraget, denne studien støtter en beskyttende effekt av metformin på utvikling av skjoldbruskkjertelkreft i taiwanske pasienter med type 2 diabetes. Bruken av metformin for å reversere den økende trenden av skjoldbruskkjertelkreft forekomst i befolkningen generelt og for behandling av skjoldbrusk kreft er verdig videre undersøkelser.
