Abstract
Tilstedeværelsen av lymfeknutemetastase er en viktig prognostisk faktor i kolorektal kreft og lymfeknute avkastningen er en viktig parameter for å vurdere kvaliteten på histopatologi rapportering av kolorektal kreft eksisjons- prøver. Denne studien vurderer utviklingen i lymfeknute evaluering over tid i en enkelt institusjon og forholdet til identifisering av lymfeknute positive svulster. Den sammenligner lymfeknute utbyttet av en moderne datasett hentet fra de histopatologiske rapporter om 2178 pasienter som gjennomgikk kirurgi for primær kolorektal kreft mellom 2005 og 2012 med at av en historisk datasett hentet fra de histopatologiske rapporter om 1038 pasienter som gjennomgikk kirurgi for kolorektal kreft på 5 års mellomrom fra 1975 til 2000. gjennomsnittlig lymfeknute utbyttet var 14,91 i 2005 stigende til 21,38 i 2012. i 2012 92,9% av alle tilfellene hadde minst 12 lymfeknuter undersøkt. Sammenligning av den midlere lymfeknute utbytte og andelen av Dukes C tilfeller viser en signifikant økning (Pearson korrelasjon = 0,927, p = 0,001) i lymfeknute utbytte mens det ikke er noen tilsvarende signifikant trend i andelen av Dukes C tilfeller (Pearson korrelasjon = – 0,138, p = 0,745). Denne studien viser at det er økende utbytte av lymfeknuter fra kolorektal kreft eksisjons- prøver. Dette er imidlertid ikke nødvendigvis er forbundet med en økning av antall lymfeknute positive cancere. Ytterligere risiko stratifiseringsinnretnings av tykktarmskreft krever vurdering av andre patologiske parametere spesielt tilstedeværelse av ekstramural venøs invasjon og relevante biomarkører
Citation. O’Shea A, Aly O, Parnaby CN, Loudon MA, Samuel LM, Murray GI (2014) Økt lymph Node Yield i tykktarmskreft ikke nødvendigvis er forbundet med et større antall lymph Node Positive Kreft. PLoS ONE 9 (8): e104991. doi: 10,1371 /journal.pone.0104991
Redaktør: Anna Sapino, Universitetet i Torino, Italia
mottatt: 5 mai 2014; Godkjent: 18 juni 2014; Publisert: 13 august 2014
Copyright: © 2014 O’Shea et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at for godkjente grunner, noen tilgangsbegrensninger gjelder datagrunnlaget funnene. Dette er en klinisk-patologisk undersøkelse og anonymiserte data er tilgjengelig på forespørsel fra den tilsvarende forfatteren
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklærte at ingen konkurrerende interesser eksisterer.
Innledning
Påvisning av metastaser i tumorassosierte lymfeknuter har en svært signifikant effekt på prognosen hos pasienter med tykktarmskreft. Alle pasienter med en eller flere lymfeknuter viser metastase er upstaged til Dukes C /scene 3 sykdommen. Dette har viktige terapeutiske konsekvenser for en pasient, som alle disse pasientene vurderes for behandling med adjuvant kjemoterapi. [1] Kliniske studier inkludert Quasar, MOSAIC20 og NSABP C-0721 studier har vist at adjuvant kjemoterapi med 5-fluorouracil alene forbedrer 5-års overlevelse med rundt 5-7%, mens en kombinasjon av 5-fluorouracil og oksaliplatin øker fem års overlevelse med 10-15% i stadium 3 sykdom. [1] – [4] Følgelig i henhold til gjeldende retningslinjer utilstrekkelig påvisning av positive lymfeknuter kan føre til under behandlingen av lymfeknute positive tykktarmskreft
Det er generelt ansett og akseptert at undersøke flere lymfeknuter i en kolorektal. kreft excision prøven øker sannsynligheten for å identifisere involverte lymfeknuter og således upstaging kreft. Imidlertid har nyere studier gitt noen motbevis. Data som samles inn fra National Cancer Institute overvåkningsorgan, epidemiologi, og sluttresultatet (SEER) database for 86,394 pasienter viste at mens antall lymfeknuter vurderes økt over tid, men at dette ikke signifikant øke påvisningen av node positive kreft. [5] Studien viste 34,5% av pasientene hadde 12 eller flere lymfeknuter evaluert mellom 1988-1990, sammenlignet med 73,6% av pasientene mellom 2006 og 2008. Men antallet lymfeknute positive kreft (Dukes C /scene 3) kreft oppdaget ikke signifikant økning mellom disse tidsperioder (40% node positive kreft i 1988-1990 mot 42% i 2006 til 2008 p = 0,53). Men informasjonen var ikke konsekvent tilgjengelig i seer database om bruk av neoadjuvant terapi eller deltakelse i et screeningprogram begge faktorer som kan påvirke lymfeknute yield og tumorstadium. Resultater fra andre sentre er like, og det har vært antydet at tyder på at å undersøke mer enn 12-17 lymfeknuter kan ha en marginal effekt på tykktarmskreft iscenesettelsen. [6]
Disse nyere studier synes å motsi hypotesen om at undersøke flere lymfeknuter øker oppklaringsprosenten av lymfeknutepositiv sykdom. Likevel studier av Parsons et al., [5], Bui et al., [7] og Chang et al., [8] viser alle en forbedret overlevelsen hos pasienter når et høyere antall lymfeknuter blir undersøkt sammenlignet med pasienter med færre lymfeknuter undersøkt. Dette er også sett for lymfeknute negative kreft. [5], [8] Disse funnene tyder på at andre enn upstaging faktorer kan forklare forholdet mellom lymfeknute utbytte og overlevelse. En enkel forklaring er den tumor-vert interaksjon. Pasienter som monterer en sterkere immunrespons på sine kreftformer kan ha større antall lymfeknuter stede og av større størrelse, noe som gjør dem lettere å finne ved patologer. I tillegg til dette, kan mer omfattende kirurgisk fjerning av svulsten er lymfedrenasje og dermed mer komplett node klarering seg selv føre til lavere priser for lokal eller fjern kreft tilbakefall. [9]
Til tross for variasjonen i den publiserte bevis, veiledning og standarder på lymfeknute utbyttet har blitt introdusert som en kvalitetsindikator for histopatologi rapportering av kolorektal kreft resections. Profesjonelle og lovgivende organer, inkludert The Royal College of Patologer UK, Healthcare Improvement Skottland og American College of Patologer har anbefalt identifisering av et minimum antall lymfeknuter fra kolorektal kreft resections som en standard, og også som en kvalitetsindikator. [10] – [12] The Royal College of Patologer UK anbefaler minimum 12 lymfeknuter og Healthcare Improvement Skottland veiledning er for 80% av kolorektal kreft resections å ha 12 eller flere lymfeknuter hentet. [10], [11]
Denne studien evaluerer trenden i lymfeknute evaluering i en stor kohort på over en tretti syv års periode i et enkelt senter og fokuserer på utviklingen i lymfeknute utbytte i sammenligning med den andelen av lymfeknute positive saker.
Metoder
Study befolkningen
Denne studien inkluderte 3216 pasienter som hadde sin tykktarmskreft patologi rapportert av Avdeling for patologi, Aberdeen Royal Infirmary fra 1975-2012. Avdeling for patologi ved Aberdeen Royal Infirmary er det regionale patologi sentrum serverer tre helseforetak og fire akutte sykehus nemlig NHS Grampian (Aberdeen Royal Infirmary, et universitetssykehus, Dr Grays «Hospital, Elgin, et distrikt generell sykehus), NHS Orkney ( Balfour Hospital, Kirkwall, ekstern og landlige sykehus) og NHS Shetland (Gilbert Bain Hospital, Lerwick, ekstern og landlig sykehus). Omtrent 75% av det totale volumet av tykktarmskreft kirurgi er utført ved Aberdeen Royal Infirmary. Relevant patologisk data ble hentet fra patologi rapporter om resected kolorektal kreft eksisjons- prøver og to databaser ble bygget.
Den første databasen ble utarbeidet etter prospektivt innsamlede histopatologiske data fra kolorektal kreft resected mellom 2005 og 2012. Den bokførte opplysninger i denne databasen inkluderer alder, kjønn, driftsår, administrasjon av neoadjuvant terapi, om svulsten ble skjermen oppdaget, tumorlokalisering, tumor differensiering, tumor (T) scenen, ekstramural venøs invasjon (EMVI), totalt antall lymfeknuter undersøkt, antall lymfeknuter som er involvert ved metastatisk tumor, nodal (N) -trinnet og Dukes stadium. Informasjon for hver parameter var tilgjengelig for hver pasient. Denne databasen er referert til som den moderne datasettet og fordeling av saker i denne serien er vist i figur 1. histopatologi av alle sakene i denne databasen ble rapportert i henhold til kriteriene i Royal College of Patologer UK [10] for rapportering av kolorektal kreft eksisjons- prøver og alle disse tilfellene var gjenstand for tverrfaglig vurdering. NHS Grampian har i hele denne perioden vært et senter for NHS Scotland tarmen screening program (2000-2006, pilot senter for evaluering av programmet, 2007-del av nasjonalt program å følge gjennomføringen hele Skottland).
den andre databasen ble samlet retrospektivt fra tilfeller av kolorektal kreft identifisert ved å søke på Avdeling for patologi database ved hjelp av søkeordene «kolon», «rektum» og «carcinoma». ble identifisert histopatologiske rapporter om kolorektal kreft skåret 5 års mellomrom 1975, 1980, 1985, 1990, 1995 og 2000 og anmeldt. Informasjon om pasientens alder og kjønn, tumorlokalisering, tumor differensiering, T scenen, N scenen, totalt antall lymfeknuter undersøkt, totalt antall lymfeknuter involvert og Dukes stadium ble hentet fra disse rapportene (når oppgitt) og brukes til å montere databasen . Når det ikke er eksplisitt uttalt Dukes stadium ble utledet fra opplysninger som nevnt i histopatologi rapport om dybden av tumorinvasjon og spredning til lymfeknuter. Denne databasen er referert til som den historiske datasett og fordelingen av tilfellene er vist i figur 2.
statistikker
Begge databasene ble utarbeidet i Excel 2007 og deretter importert til IBM SPSS versjon 21 for Windows 7 ™ (IBM, Portsmouth, UK) for å utføre dataanalyse. Lineære trender for endringer i lymfeknute utbytte og andel av Dukes C tilfeller med tiden ble bestemt ved bruk av Excel 2007 (Microsoft, Seattle, USA).
Etikk
Prosjektet ble gjennomført ved bruk av anonymiserte data og innenfor rammene av etikk godkjenning (ref. nr. 08 /S0801 /81) fra Nord-Skottland forskningsetisk komité.
Resultater
de klinisk-patologisk parametere som samles for den moderne og historiske datasett er oppsummert i tabell 1. informasjon om alle parametere var komplett for den moderne database hvor som betydelig andel av patologi rapporter i det historiske datasettet hadde ingen informasjon dokumentert på kjønn (12,8%), alder (10,4%), antall lymfeknuter hentet (66%) og antall lymfeknuter som er involvert ved metastatisk tumor (66,6%). Patologi rapporter i det historiske datasettet ofte beskrivende kommentarer om omfanget av tumorinvasjon som tumor stadium kunne utledes og tilsvarende om spredning til lymfeknuter som Dukes stadium kan utledes.
lymfeknute utbytte i den moderne serie av kolorektal kreft er oppsummert i tabell 2 og i detalj i tabell 3. Mean lymfeknute utbyttet økt fra 14,91 i 2005 til 21,38 i 2012 og andelen tilfeller med 12 eller flere lymfeknuter økt fra 69,4% av tilfellene i 2005 til 92,9% av tilfellene i 2012. Mean lymfeknute avkastning er betydelig mindre i gruppen som hadde fått neoadjuvant terapi før operasjonen sammenlignet med de pasienter som ikke har fått noen slik behandling (p 0,001, Mann Whitney U-test). Mean lymfeknute utbyttet er også mindre i distale tykktarm kreft sammenlignet med proksimale tykktarm kreft (p 0,001, Mann Whitney U-test).
frekvensfordeling av tumorstadium i både det historiske datasettet og den moderne datasettet er vist i figur 3 og i detalj i tabell 4. Dataene vises bare for tykktarm kreft med både skjerm oppdaget tilfeller og endetarmskreft utelukket å tillate direkte sammenligning av de historiske tilfeller med moderne saker. Den midlere frekvens av Dukes C tilfeller i den historiske datasettet er 36,53% av tilfellene, mens den midlere frekvens av Dukes C tilfeller i den moderne datasettet er 47,9% av tilfellene. Frekvensen fordelingen av Dukes etapper per år i den moderne datasettet er vist i figur 4 og illustrerer for alle tilfeller (figur 4A), saker som ikke fikk neoadjuvant terapi (figur 4B), tykktarm kreft (figur 4C) og symptoma tykktarm kreft ( dvs. tarmkreft screening oppdaget tilfeller ekskludert, figur 4D).
2005-2012 data ekskluderer skjermen oppdaget kreft og dermed gir direkte sammenligning med de historiske datasettet før innføringen av tarmkreft screening program. Endetarms kreft har også blitt ekskludert som innføring av neo-adjuvant behandling for endetarms kreft utelukker direkte sammenlignbarhet av endetarmskreft iscenesettelse.
A. Alle kolorektal kreft, B. tilfeller som ikke fikk neoadjuvant terapi, C. tykktarm kreft, D. tykktarm kreft utenom tarmen screening oppdaget tilfeller.
I den moderne datasettet sammenligning av gjennomsnitts lymfe node utbytte og andel av Dukes C tilfeller viser en meget betydelig fra år til år økning (Pearson korrelasjon = 0,927, p = 0,001) i lymfeknute utbytte i kontrast er det ingen signifikant trend i Dukes tilfeller (Pearson korrelasjon = -0,138, p = 0,745 ). Dette gjelder både for alle kolorektal kreft, og også når potensielle konfunderende faktorer er ekskludert fra analysen administrasjon av neoadjuvant terapi, tarmkreft screening oppdaget tilfeller (figur 5). Figur 5d viser utviklingen i lymfeknute utbytte i Dukes C tilfeller og mener lymfeknute avkastning i tykktarmskreft med disse konfunderende faktorer som er utelatt fra analysen er det fortsatt en betydelig oppadgående trend i gjennomsnittlig lymfeknute yield (Pearson korrelasjon = 0,884, p = 0,004) mens det er en ikke-signifikant trend mot en lavere andel av Dukes C tilfeller (Pearson korrelasjon = -0,300, p = 0,470).
A. Alle kolorektal kreft, B, saker som ikke fikk neoadjuvant terapi, C. tykktarmskreft, D. tykktarmskreft eksklusive skjerm oppdaget tilfeller. For alle grupper er det en svært signifikant tendens til å øke lymfeknute utbytte i løpet av denne tidsperioden uten en tilsvarende tendens til en økende andel av Dukes C /lymfeknute positive tilfeller. Ligningene for de lineære trendlinjer for Dukes C kreft og lymfeknute avkastning på henholdsvis er vist nedenfor den tilsvarende grafen.
Diskusjoner
Denne store studie fra et enkelt senter vurderer utviklingen i lymfeknute evaluering over en trettisyv år. Det benytter både en moderne datasett og et historisk datasett for å sammenligne effekten av tid og nylige fremskritt i kolorektal kreft behandling, screening og patologisk rapportering på lymfeknute avkastning og engasjement. Den undersøker i detalj effekten lymfeknute avkastning har på påvisning av lymfeknute positiv sykdom og dermed kolorektal kreft iscenesettelsen. Alle dataene er samlet fra ett senter og dermed minimere potensialet for datainnsamling og rapportering bias.
Faktorer som påvirker lymfeknute avkastning inkluderer pasient, kirurg-onkolog og patolog og i utformingen av denne studien var det viktig å vurdere viktige konfunderende faktorer å tillate meningsfylt sammenligning av data, spesielt mellom det historiske datasettet og den moderne datasettet. [10] – [12] De store endringene i kolorektal kreftdiagnose og ledelse som har skjedd, og har vært vurdert er innføring av tarmkreft screening og bruk av neoadjuvant terapi som standardbehandling for kreft i endetarmen dømt høy risiko for lokalt tilbakefall. NHS Grampian var en pilot område for vurdering av tarmkreft screening program fra 2000-2006 før den skotske bred innføring av dette programmet i 2007. Innføringen og utbredt bruk av neoadjuvant terapi som standardbehandling for endetarms kreft dømt høy risiko for lokal gjentakelse (med tynn skive MRI) ble standarden på omsorg i denne regionen innen 2005. Tarmkreft screening har potensial til å endre scenen fordeling av tykktarmskreft med påvisning av mer tidlig stadium svulster mens neoadjuvant terapi for endetarmskreft kan forventes å endre fasen fordeling og også potensielt redusere lymfeknute utbytte. [13] – [18] Informasjon om begge disse faktorene var tilgjengelig for pasienter i den moderne datasettet og begge disse faktorene er eksplisitt vurdert i analysen av dataene. Det er også en forventning om at i et godt skjermet befolkning over tid, bør det være en reduksjon i antallet av lymfeknute positive kolorektal kreft. Denne forklaringen for endringer i hyppigheten av Dukes C kreft er antatt å være usannsynlig som tarmen screeningprogrammet har trolig ikke blitt implementert for en lang nok tidsperiode eller i løpet av denne perioden har, dessverre, det vært tilstrekkelig befolknings deltakelse i programmet. [19]
Histopatologisk rapportering av kolorektal kreft har blitt mye bedre i løpet av de siste 15 årene drevet av innføring av retningslinjer og datasett for rapportering av kolorektal kreft eksisjons- prøver og parallell kravet om høy kvalitet patologi rapportering som adjuvans og neoadjuvant terapi ble anerkjent og etablert terapeutiske alternativer i behandling av tykktarmskreft. [1], [10] Det er også viktig å ha godt karakteriserte kolorektal kreft datasett for translasjonell forskning, f.eks tykktarmskreft biomarkør forskning. [20] – [22]
En av de viktigste kvalitetsparameteren i kolorektal kreft histopatologi er lymfeknute yield. Den nåværende Royal College of Patologer UK tykktarmskreft datasett anbefaler et gjennomsnitt på 12 lymfeknuter og Healthcare Improvement Skottland kvalitet ytelse indikator for kolorektal kreft patologi er at mer enn 80% av kolorektal kreft bør ha 12 eller flere lymfeknuter identifisert. [10], [11] Det er imidlertid i begge føringer er det enten eksplisitt eller implisitt at det er viktig å identitet alle lymfeknuter. Begrunnelsen for denne veiledning er at det antas at øke utbyttet av lymfeknuter vil øke andelen av lymfeknute positive tilfeller blir identifisert. Men studier har antydet at dette ikke kan være tilfelle, og også identifisering av hva som kan beskrives som lavt volum metastatisk sykdom har ført til utviklingen av lymfeknute forholdet som begrep og terapeutisk beslutningskriterium (for tiden gjenstand for separat pågående studie i denne pasientgruppen). [23] – [30]
Våre data fra den historiske databasen viser at 1975-2000 er det en høyere andel av Dukes B svulster og en lavere andel av Dukes C svulster i forhold til de tumorer skåret mellom 2005 og 2012, og dette gjenspeiler den lave lymfeknute utbytte per sak og støtter konseptet med understaging av kolorektal kreft når det er et lavt utbytte av lymfeknuter. Men i dagens datasettet mens det er en betydelig trend å øke lymfeknute utbyttet dette ikke har gitt seg utslag i en økende andel av Dukes C tilfeller selv når konfunderende faktorer av neoadjuvant terapi og tarmkreft skjerm oppdaget tilfeller har blitt ekskludert fra analysen . Årsakene til dette er ikke åpenbar, og har blitt observert i andre serier. Aldersfordeling og anatomisk område fordeling av tumorer i tykktarmen som begge er andre potensielle forstyrrende faktorer synes ikke å ha signifikant endret med tiden. I perioden av tid fra 2005-2012 preoperative staging protokoller har også holdt seg konstant. Dette kan tyde på at det kan være en terskel for lymfeknute utbytte over hvilken det er marginal nytte i å identifisere ytterligere lymfeknuter. [31] Likevel på det praktiske plan er det fortsatt sterk begrunnelse for at alle lymfeknutene er identifisert i en kolorektal kreft eksisjons- prøven. Lymfeknute utbytte er en verdifull kvalitetsparameter for både patologi og kirurgi og en lav lymfeknute utbytte ser ut til å være assosiert med dårligere prognose. [32] Enhver bruk av lymfeknute-forholdet som en prognostisk faktor er også betinget av optimal identifikasjon av begge alle involverte lymfeknuter og det totale antall lymfeknuter. Imidlertid tyder det også på at andre prognostiske markører må vurderes og gitt mer betydning i beslutningsprosessen av tykktarmskreft behandling inkludert utforming av fremtidige kliniske studier. Disse inkluderer andre kjente prognostiske parametre spesielt ekstramural venøs invasjon, videre studier av forholdet mellom de involverte totalt lymfeknuter og selektiv bruk av validerte prognostiske biomarkører. [33]
