Abstract
Mål
Formålet med den foreliggende meta-analyse er å vurdere svarprosent, median overlevelsestid (MST) og toksisitet hos pasienter med hjernemetastaser (BM) med opprinnelse fra ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) og som ble behandlet med enten hele hjernen strålebehandling (WBRT) pluss samtidig kjemoterapi eller WBRT alene.
Metoder
PubMed, EMBASE, Web of Science, The Cochrane Library, kliniske studier og aktuelle kontrollerte studier ble gjennomsøkt for å identifisere eventuelle relevante publikasjoner. Etter screening litteratur og gjennomføre kvalitetsvurdering og datauttrekk ble meta-analyse utført ved hjelp Stata11.0 programvare.
Resultater
Totalt randomiserte seks kontrollerte studier (RCT) som involverer 910 deltakere ble inkludert i meta-analyse. Resultatene av analysen viser at WBRT pluss samtidig kjemoterapi var mer effektiv ved å forbedre responsrate (RR = 2,06, 95% CI [1,13, 3,77]; P = 0,019) enn WBRT alene. Men WBRT pluss samtidig kjemoterapi ble ikke bedre median overlevelsestid (MST) (HR = 1,09, 95% CI [0,94, 1,26]; p = 0,233) eller tidspunktet for nevrologisk progresjon (CNS-TTP) (HR = 0,93, 95% CI [0,75, 1,16]; p = 0,543), og økte bivirkninger (Grade≥3) (RR = 2,59, 95% CI [1,88, 3,58]; p = 0,000). Det var ingen signifikante forskjeller i grad 3-5 nevrologisk eller hematologisk toksisitet mellom to pasientgrupper (RR = 1,08, 95% CI [0,23, 5,1]; p = 0,92).
Konklusjon
kombinasjonen av kjemoterapi pluss WBRT hos pasienter med BM stammer fra NSCLC kan øke behandlingsresponsrate på hjernemetastaser med begrenset toksisitet. Selv om behandling tidsplan ikke forlenge MST eller CNS-TTP, er ytterligere vurdering garantert
Citation. Qin H, Pan F, Li J, Zhang X, Liang H, Ruan Z (2014) Whole Brain Strålebehandling Plus samtidig Kjemoterapi i ikke-småcellet lungekreft pasienter med hjernemetastaser: A Meta-Analysis. PLoS ONE 9 (10): e111475. doi: 10,1371 /journal.pone.0111475
Redaktør: Matthew B. Schabath, H. Lee Moffitt Cancer Center, USA
mottatt: 04.03.2014; Godkjent: 01.10.2014; Publisert: 27 oktober 2014
Copyright: © 2014 Qin et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Disse forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Om lag 20% til 40% av pasienter med kreft utvikle hjernemetastaser (BM) under sykdomsforløpet. Pasienter med faste tumorer, slik som lunge og bryst kreft eller melanoma, har høy risiko for BM. Spesielt har det blitt anslått at ca 50% av primære lungekreft utvikle seg til BM [1]. Videre, ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) utgjør en stor andel av lungekrefttilfeller. Det har også blitt anslått at 25% til 30% av nylig diagnostisert NSCLC også lider av hjernemetastaser [2]. NSCLC pasienter som utvikler BM har ofte dårlige prognoser, alvorlige nevrologiske symptomer, dårlig livskvalitet og dystre overlevelse. Den totale overlevelse (OS) for NSCLC pasienter med BM er mindre enn 3-6 måneder når venstre ubehandlet [3]; effektive behandlingstilbud for NSCLC pasienter med BM er nødvendig snarest.
Hele hjernen strålebehandling (WBRT) har vært standard behandling for de fleste pasienter med multippel BM.WBRT kan Palliate nevrologiske symptomer og kontrollere den lokale sykdommen. Imidlertid har det vært vanskelig å utrydde svulster på grunn av begrensninger av strålebehandling. En studie rapporterte at en tredel av inkluderte pasientene hadde ukontrollerbare lokaliserte svulster følgende WBRT behandling og at 50% av pasientene døde av hjernetumorprogresjon [4]. Systemisk kjemoterapi har også blitt brukt til å redusere tumorbyrde hos pasienter med BM stammer fra NSCLC. Imidlertid er behandling effektivitet begrenset på grunn av hjerne-blod barrieren (BBB). Kliniske leger, derfor sto overfor et dilemma når behandling NSLCL pasienter med BM. Noen forskere har antydet at kjemiske stoffer kan infiltrere hjernevevet når strålingen ødelegger BBB, og flere kliniske studier har indikert at WBRT kombinert med kjemoterapi er ikke bare mer effektiv enn WBRT alene, men også forbedrer responsrate og forlenger overlevelse [5] – [7]. Andre studier har ikke klart å bekrefte effekten av kjemoterapi og foreslår at kjemoterapi samtidig med WBRT øker forekomsten av bivirkninger og gagner ikke NSCLC pasienter med BM [8] – [10]. Rollen av kjemoterapi samtidig med WBRT for behandling av pasienter med BM som stammer fra NSCLC er kontroversiell. Vi har derfor gjennomført en meta-analyse vurdere effekt og sikkerhet av kjemoterapi kombinert med WBRT versus behandling med WBRT alene.
Materialer og metoder
Søkestrategi
PubMed, EMBASE , Cochrane Library, Web of Science, kliniske studier og aktuelle kontrollerte studier ble gjennomsøkt for å identifisere relevante studier i den publiserte litteraturen. Søket ble utført på 25 september 2013, ved hjelp av både Mesh og gratis tekst ord. Følgende grunnleggende søkeord ble brukt: lunge svulster, lunge svulst, lungekreft, hjernemetastaser, hjerne svulster, strålebehandling og kjemoterapi. Søket ble utført uten noen språk begrensninger
Inklusjonskriterier
Alle artikler som møtte følgende kriterier var kvalifisert. (1) Randomiserte kontrollerte forsøk (RCT) med frivillig inkluderte pasientene; (2) pasienter hadde histologisk eller cytologisk bekreftet NSCLC og hadde blitt diagnostisert med flere hjernemetastaser ved hjelp av CT eller MR; (3) de studiene sammenlignet WBRT pluss kjemoterapi med WBRT alene; (4) studier ikke inkluderte pasienter med kjemoterapi kontraindikasjoner eller alvorlig vitale organ dysfunksjon og Karnofsky funksjonstilstand (KPS) score ≥70; (5) analysene inkludert responsrate, median overlevelsestid (MST), tid til nevrologisk progresjon (CNS-TTP), bivirkninger (Grade≥3) eller hematologisk toksisitet (Grade≥3); (6) Svarprosenten ble bestemt ved hjelp av Response evalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) eller WHO evalueringskriterier på solide tumorer. fullstendig remisjon (CR) ble definert som tumor fullstendig forsvinne i minst fire uker uten noen nye lesjoner, delvis respons (PR) ble definert som mer enn 50% tumor-regresjon i minst fire uker uten nye lesjoner, progressiv sykdom (PD) ble definert som en økning i summen av de lengste diameter (LD) til målet lesjonene med 25% eller høyere, ved å bruke som referanse den minste summen LD registrert siden behandlingen startet eller utseendet av ett eller flere nye lesjoner. Stabilisert sykdom (SD) ble definert som en ≤50% tumorregresjon, eller en økning ≤25%. (7) Toksisitet ble evaluert i henhold til National Cancer Institute Common Terminologi Kriterier for bivirkninger.
Study utvalg
kvalifisert vurdering ble først utført ved screening titler og sammendrag og deretter gjennomgå hele teksten av artikler. Valg av alle studier ble utført uavhengig av hverandre, i henhold til inklusjonskriteriene, av to anmeldelser. Uenighet om hvorvidt en artikkel bør inkluderes ble løst ved hjelp av en tredje anmelder.
Data utvinning
To forfattere uavhengig hentet data fra alle de kvalifiserte studier. Når de utpakkede data ikke var jevn, ble konsultasjon for å ta en endelig beslutning. Alle studier som inngår i analysen inneholde følgende data: Første forfatterens navn, utgitt i år, type studie, trial fase, opprinnelsesland studien, andelen menn, performance status, antall pasienter, gjennomsnittlig alder, intervensjoner og utfall.
Kvalitetsvurdering
Alle de utvalgte studiene ble vurdert av to korrekturlesere ifølge Cochrane Handbook for RCT, basert på følgende kriterier: (1) randomisert metoden; (2) tildeling skjule; (3) blinding av deltakere, personell og utfallet vurdering; og (4) intention-to-treat analyse dersom forsøkene mistet deltakerne til oppfølging eller hvis deltakere sluttet. Hvert forsøk for skjevhet basert på kriteriene nevnt ovenfor ble merket som «lav risiko», «høy risiko» eller «uklar risiko». Trials dømt som lav risiko for bias (dvs. A-rating) når alle kriterier er vurdert som lav risiko; Undersøkelsene som ble vurdert som moderat risiko for bias (dvs. B rangering) når ett eller flere kriterier er vurdert som uklar risiko; Undersøkelsene som ble vurdert som høy risiko for bias (dvs. C rangering) når ett eller flere kriterier er vurdert som høy risiko.
Statistisk analyse
statistiske analysene ble utført ved hjelp av Stata software11.0. Chi-kvadrat og I-kvadrat tester ble benyttet for å teste den heterogeniteten av forskjellige studier [11]; ingen heterogenitet ble ansett å foreligge når P 0,1 og jeg
2 50%. Et fast-effekt modellen ble brukt til basseng studieresultatene. Betydelig heterogenitet ble funnet hvis P 0,1 og jeg
2 50%, og en tilfeldig effekt statistisk modell ble brukt [12]. Responsrate, alvorlige hematologiske toksisitets og advent hendelsene ble analysert ved hjelp av dikotome variabler. MST og CNS-TTP ble beregnet ved hjelp av effektvariablene.
Resultater
Valg av studier
Totalt identifiserte vi 2104 studier som oppfylte våre kriterier når du søker relevante databaser ; 236 av disse studiene ble ekskludert på grunn av duplisering. Ved å bekrefte beslektede begreper i titler og sammendrag, vi ekskludert 1847 irrelevante artikler, og ytterligere 15 artikler ble ekskludert etter fulltekst ble lest. Til slutt, seks randomiserte kontrollerte studier [10], [13] – [17] ble valgt for den foreliggende meta-analyse. Et flytdiagram som viser studien utvalget er vist i figur 1.
Generelle trekk ved inkluderte studiene
Det var 910 pasienter med BM som stammer fra NSCLC i de seks utvalgte RCT studier med 478 pasienter som har mottatt WBRT samtidig med kjemoterapi og 432 pasienter som har fått bare WBRT; disse resultatene er oppsummert i tabell 1. Av de seks randomiserte kontrollerte studier, tre var fase III kliniske studier [10], [14], [16], ble to fase II studier [15], [17], og en var en studie [ ,,,0],13] som ikke nevner en prøvefase. De analyserte intervensjoner var WBRT pluss kjemoterapi og WBRT alene, unntatt i tilfelle av Sperduto, P. W.2013, som sammenlignet kombinasjonsbehandling WBRT, stereotaktisk strålebehandling (SRS) og kjemoterapi med WBRT + SRS behandling. Blant alle de inkluderte studiene, kjemoterapi narkotika inkludert temozolomid (TMZ), carboplatin, motexafin gadolinium (MGD), chloroethylnitrosoureas og tegafur. TMZ ble brukt i tre av studiene. Utfall inkludert responsrate, bivirkninger, hematologisk toksisitet, median overlevelsestid (MST) og tid til sentralnervesystemet progresjon (CNS-TTP).
Metodisk kvalitet
I samsvar med anbefalingene fra Cochrane Handbook for systematiske oversikter, to forfattere evaluert de kvalifiserte studier ved hjelp av de fire aspektene som er nevnt ovenfor. Fire studier [10], [15] – [17] nevnt bruk av tilfeldig fordeling, men bare to artiklene har metodene [13], [14]. Ingen av studiene utført eller rapportert deres skjuling av allokering og blendende metoder. Den Hassler, M.R.2013 [15] Prøv rapportert oppfølging informasjon, men andre studier ikke. Alle artikler brukt intention-to-treat analyse. De seks utvalgte studier alle fikk B kvalitetspoeng, som vist i tabell 1.
Svarprosent
Tre av de inkluderte studiene [13], [15], [16] rapporterte effekt av behandling ved hjelp av WBRT pluss samtidig kjemoterapi og WBRT alene. Ushio, Y.1991 [13] rapporterte tumor responsrate WBRT og WBRT pluss kjemoterapi gruppene var 36% og 71%, henholdsvis. Hassler, M.R.2013 [15] rapporterte to tilfeller av PR i WBRT arm, og to CR og tre PR-tilfeller i WBRT pluss kjemoterapi arm. Guerrieri, M.2004 [16] rapporterte responsrate var 10% og 29% i WBRT og WBRT pluss karboplatin armer, henholdsvis. Det var ingen heterogenitet (P = 0,801, I
2 = 0,0%) blant de tre studier, og som et resultat, ble det faste virkning modellen som brukes for meta-analysen. Resultatene tyder på at WBRT pluss samtidig kjemoterapi resulterte i overlegen responsrate sammenlignet med WBRT alene (RR = 2,06, 95% CI [1,13, 3,77]; p = 0,019). (Figur 2)
bivirkninger
Tre studier [10], [15], [17] rapporterte forekomsten av narkotikarelatert hematologisk toksisitet (Grade≥3). En tilfeldige effekter modellen ble brukt for meta-analyse av disse studiene basert på heterogenitet verdier (P = 0,041, I
2 = 68,8%). Resultatene viser ingen signifikant forskjell i hematologisk toksisitet mellom WBRT pluss kjemoterapi og WBRT alene (RR = 1,08, 95% CI [0,23, 5,1], p = 0,92) (figur 3). Men ytterligere fire studier [10], [14], [15], [17] beskrevet bivirkninger (Grade≥3) og omfattet både hematologisk og ikke-hematologisk toksisitet. En fast effekt modellen ble brukt for meta-analyse av disse studiene fordi heterogenitet ikke eksisterte (P = 0,500, jeg
2 = 0,0%). Resultatene tyder på at forekomsten av alvorlige bivirkninger var høyere i gruppen behandlet ved hjelp WBRT samtidig med kjemoterapi (RR = 2,59, 95% CI [1,88, 3,58]; P = 0.000). (Figur 4)
Survival
Fem av studiene [10], [14] – [17] rapporterte MST for begge pasientgrupper; studiene var ikke heterogene (P = 0,425, jeg
2 = 0,0%). Analyse ved hjelp av en fast effekt modell antyder at i NSCLC pasienter diagnostisert med BM, var det ingen signifikant MST forskjell mellom de som ble behandlet med kjemoterapi og de som ikke var (HR = 1,09, 95% CI [0,94, 1,26]; P = 0,233 ) (figur 5). Den mest meningsfulle utfall var tiden til nevrologisk progresjon (CNS-TTP). Tre studier [10], [14], [17] rapporterte CNS-TTP, og det var ingen signifikant heterogenitet mellom dem (P = 0,186, I
2 = 40,5%); følgelig ble et fast effekt modell som brukes for meta-analyse av CNS-TTP. Resultatene tyder på at kombinere kjemoterapi med WBRT kunne forlenge tiden for nevrologiske progresjon (HR = 0,93, 95% CI [0,75, 1,16]; p = 0,543) (figur 6). Som konklusjon, tyder dette meta-analyse som WBRT samtidig med kjemoradioterapi betydelig økt responsrate og potensielt forlenget tiden for nevrologisk progresjon for pasienter med BM stammer fra NSCLC. Men mer hypotoxic kjemoterapi narkotika fortsatt trenger å bli undersøkt i fremtiden klinisk forskning.
Diskusjoner
Foreløpig er WBRT standard terapi for NSCLC pasienter som har sykdommen har spredning til hjernen. Flere studier har bekreftet at WBRT palliates nevrologisk symptom assosiert med BM. Imidlertid, fordi radioterapi doser er begrenset, har behandlingen vært mislykket ved herding maligne lesjoner. Videre hjerne-blod barrieren (BBB) hindrer transport av de fleste anticancermidler for sentralnervesystemet, og begrenser levering av medikamenter til infiltrering av BM. Disse ekstra barrierer begrense bruken av kjemoterapi for pasienter med BM. Resultater av flere stier har indikert at kjemoterapi kombinert med WBRT fordeler NSCLC pasienter med BM. Noen leger fant at WBRT kan tillate kjemoterapi narkotika å passere gjennom BBB. I tillegg kjemoterapi hadde potensial til å lage hjernetumorceller mer følsomme for radioterapi. Flere studier har indikert at WBRT pluss samtidig kjemoterapi spiller en stadig større rolle i behandlingen av BM. Mehta, M. P. 2009 [14] rapporterte at behandling med motexafin gadolinium (MGD) bedret nevrologisk progresjon intervall sammenlignet med WBRT alene (15 måneder vs.10 måneder). Verger, E. 2005 [18] rapporterte resultatene av pasienter som fikk kombinasjonsbehandling av WBRT med TMZ, og bemerker at de viste god toleranse og betydelig bedre progresjonsfri overlevelse av BM på 90 dager (54% vs. 72%, p = 0,03). Likevel har noen studier antydet at WBRT hadde en mindre effekt på å fremme kjemoterapi narkotika over BBB. Legge kjemoterapi til WBRT behandling ikke gi noen fordeler til pasientene, men gjorde øke forekomsten av bivirkninger. For eksempel, Neuhaus, T.2009 [19] rapporterte at samtidig radiochemotherapy (WBRT + topotekan) ikke oppnå betydelige helsebringende effekter hos pasienter med lungekreft.
I alt seks randomiserte kontrollerte studier ble inkludert i stede meta-analyse . Svarprosenten ble betydelig forbedret hos pasienter behandlet med WBRT pluss kjemoterapi. Men WBRT pluss kjemoterapi ble ikke bedre MST og CNS-TTP for pasienter med maligne lesjoner. WBRT pluss kjemoterapi økt forekomst av bivirkninger, som asteni, tretthet, kvalme, brekninger, infeksjoner, trombocytopeni, anemi og nøytropeni, men det var ingen signifikante forskjeller i forekomst av alvorlig hematologisk toksisitet. Hver gruppe av pasientene i Sperduto, P. W.2013 studien fikk SRS, som kan ha påvirket de endelige resultatene av meta-analyse; Derfor hentet vi disse dataene og re-analysert MST og CNS-TTP. Selv om ingen signifikante statistiske forskjeller ble funnet, behandling med både WBRT med samtidig kjemoterapi tendens til å forlenge MST og CNS-TTP (MST: HR = 1,06, 95% CI [0,91, 1,23], P = 0,462; CNS-TTP: HR = 0,84 , 95% CI [0,65, 1,08], P = 0,183).
Forskere holder den oppfatning at de gunstige terapeutiske effekten av å kombinere kjemoterapi med WBRT avhenge av narkotika krysset BBB [20]. Temozolomid (TMZ) protokoller er blitt anbefalt for gunstig fordeling av kjemoterapi medikamentet gjennom BBB og for å oppnå en effektiv konsentrasjon i hjernevevet [21]. En rekke studier har vist at TMZ ble godt tolerert av pasienter med BM og oppnådde høye frigjøringshastigheter [22], [23]. I motsetning til noen kjemoterapeutiske medikamenter, for eksempel etoposid og cisplatin, hatt vanskeligheter med å oppnå den intrakraniale miljøet på grunn av BBB. Agentene ble ikke bedre responsrater og bare økt forekomst av nevrologisk toksisitet [8]. På grunn av manglende svarprosenter og CNS-TTP data, kan vi ikke analysere forskjellene mellom TMZ og ikke-TMZ behandlinger.
Vår nåværende systematisk gjennomgang tyder på at kombinasjonen av kjemoterapi og WBRT ikke åpenbart bedre MST og CNS-TTP. Videre fant vi en tendens mot langvarig CNS-TTP intervaller i samtidige kjemoradioterapi gruppen.
Våre resultater tyder på at kombinasjonen av kjemoterapi og WBRT betydelig økt bivirkninger av grad 3 eller høyere, selv om det ikke var nok bevis til indikerer at behandlingen resulterte i alvorlige nervøse-system toksisitet. Sperduto, P. W.2013 [10] rapporterte at frekvens av Grad 3-5 toksisitet for WBRT /SRS og WBRT /SRS /TMZ var 11% og 41%, henholdsvis. Men de fleste av bivirkningene var tretthet, dehydrering og andre aspecific symptomer. Chua, D.2010 [17] rapporterte at tre pasienter led bivirkninger (≥Grade 3), og ingen av disse hendelsene var knyttet til nevrologisk toksisitet.
Meta-analysen er basert på resultatene av publiserte artikler og flere trinn av integrasjon; dermed visse fordommer er uunngåelig. Dessuten ble 6 studier inkludert i meta-analyse publisert i perioden 1991-2013. Selv om dosen av WBRT for behandling av flere hjernemetastaser ikke endret i løpet av denne 22-årsperioden, ville mer presist avgrenset mål regional og avansert utstyr påvirke effekten av behandlingen som teknologiutviklingen. I tillegg, som flere og flere forskere fokusert sin oppmerksomhet på etterforskningen av målrettet medikament kombinere med WBRT i behandling av flere hjernemetastaser, og mange kjemoradioterapi relaterte studiene var retrospektiv studie og enarmet studie ble begrenset RCT inkludert i denne studien . Videre metoder for randomisering, skjuling av allokering og blinding i de fleste av de inkluderte studiene er ikke klart. Som et resultat, er kvaliteten av de 6 randomiserte kontrollerte studier var ikke høy. De ulike strategier som brukes for å dele grupper og dosen av WBRT og cellegift var ikke klart; disse prosedyrene kan ha påvirket det endelige utfall. Mer høy kvalitet og stor skala forsøk er nødvendig for å bekrefte effekt og sikkerhet av WBRT pluss samtidig kjemoterapi for behandling av pasienter med BM stammer fra NSCLC.
I konklusjonen, rapporterer denne meta-analyse som sammenfallende kjemoradioterapi betydelig økt svarprosenter og hadde potensial til å forlenge nevrologisk progresjon tids NSCLC pasienter med BM. Imidlertid er ytterligere fremtidig klinisk forskning er nødvendig for å undersøke bruk av flere hypotoxic kjemoterapi narkotika.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
PRISMA Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0111475.s001 plakater (DOC)
Figur S1.
PRISMA Flow Diagram
doi:. 10,1371 /journal.pone.0111475.s002 plakater (DOC)
Takk
Forfatterne takker alle deltakerne i denne studien.
