Abstract
Bakgrunn
Vaskulær endotelial vekstfaktor tyrosin-kinase hemmere (VEGFR-TKI) har dukket opp som et effektivt målrettet terapi i behandling av kreftpasienter, var den samlede forekomsten og risiko proteinuri tilknyttet disse stoffene er uklart. Vi utførte en systematisk oversikt og meta-analyse av publiserte kliniske forsøk for å kvantifisere forekomst og risiko for proteinuri forbundet med VEGFR-TKI.
Metodikk
Databaser fra PubMed, Web of Science og sammendrag presenteres på ASCO møte opp til 31 mai 2013 ble søkt å identifisere relevante studier. Kvalifiserte studiene inkluderte prospektiv fase II og III studier som evaluerte VEGFR-TKI i kreftpasienter med tilstrekkelige data på proteinuri. Statistiske analyser ble utført for å beregne sammendraget forekomsten, Odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (
CI
e) ved hjelp av enten tilfeldige effekter eller fast effekt modeller i henhold til heterogenitet av inkluderte studier.
hovedfunnene
totalt 6,882 pasienter med en rekke solide svulster fra 33 kliniske studier ble inkludert i vår analyse. Forekomsten av all-klasse og høy grad (grad 3 eller høyere) proteinuri var 18,7% (95% KI, 13,3% -25,6%) og 2,4% (95% KI, 1,6% -3,7%), henholdsvis. Pasienter som behandles med VEGFR-TKI hadde en betydelig økt risiko for all-klasse (OR 2,92, 95% KI: 1,09 til 7,82,
p
=
0,033
) og høy grad av proteinuri (OR 1,97, 95% KI: 1,01 til 3,84,
p
=
0,046
) sammenlignet med pasienter behandlet med kontroll medisiner. Ingen bevis for publikasjonsskjevhet ble observert.
Konklusjoner
Bruk av VEGFR-TKI er forbundet med en betydelig økt risiko for å utvikle proteinuri. Leger bør være oppmerksomme på denne bivirkningen og bør overvåke kreftpasienter som får VEGFR-TKI
Citation. Zhang ZF, Wang T, Liu LH, Guo HQ (2014) Risiko for Proteinuri Associated med vaskulær endotel vekstfaktor reseptor tyrosinkinasehemmere hos kreftpasienter: en systematisk oversikt og meta-analyse. PLoS ONE 9 (3): e90135. doi: 10,1371 /journal.pone.0090135
Redaktør: Robert Lafrenie, Sudbury Regional Hospital, Canada
mottatt: 30 september 2013; Godkjent: 28 januar 2014; Publisert: 12 mars 2014
Copyright: © 2014 Zhang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen finansiering eller støtte til rapporten
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Angiogenese spiller en viktig rolle i vekst, invasjon og metastasering av maligniteter [1] – [5], og denne prosessen er i hovedsak drevet av vaskulær epithelial vekstfaktor (VEGF). I løpet av de siste tiårene, angiogenesehemmere rettet mot VEGF signalveien er lengst sammen i klinisk utvikling [6] – [8]. Faktisk terapi som hemmer VEGF-reaksjonsveien, inkludert VEGF monoklonalt antistoff bevacizumab og vaskulære epitel-vekstfaktor-reseptor-tyrosinkinase-inhibitorer (VEGFR-TKI) som sorafenib, sunitinib, vandetanib, pazopanib axitinib, og regorafenib, har vist seg klinisk virkning ved behandling av flere kreftformer og er godkjent for bruk i kreftbehandling ved reguleringsorganer [9] -. [17]
Men som med mange terapeutiske midler, er betydelig bivirkninger forbundet med VEGF-rettet midler, inkludert trombose, blødning, hypertensjon, gastrointestinale perforering og nyretoksisitet [18] – [35]. Proteinuri er de dominerende nyretoksisiteter. To tidligere meta-analyser har vist at bruk av bevacizumab er forbundet med en betydelig økt risiko for utvikling av all-klasse (RR, 1,4 med lavdose bevacizumab; 95% konfidensintervall [CI], 01.01 til 01.07, RR, 2,2 med høy dose; 95% CI, 01.06 til 02.09) og høy grad av proteinuri (RR 4,79; 95% KI 2,71 til 8,46) sammenlignet med kontroller [19], [36]. I tillegg er det bevis for at proteinuri er mest sannsynlig relatert til den farmakologiske virkningen av VEGF-rettet narkotika: hemming av VEGF veien [37]. Dermed kan også oppstå proteinuri med VEGFR-TKI, som også målrette VEGF signalveien. Faktisk, proteinuri forbundet med VEGFR-TKI har blitt rapportert med en betydelig variasjon i forekomst, alt 1,9 til 57,8% i kliniske studier [38], [39]. Dessuten viser en fersk abstrakt presentert på 2013 American Society of Clinical Oncology (ASCO) konferansen at bruken av axitinib er forbundet med en betydelig økt risiko for å utvikle høyverdige proteinuri [40]. Imidlertid har den totale forekomsten og risiko for proteinuri med andre VEGFR-TKI ennå ikke å være systematisk definert. Derfor gjennomførte vi en systematisk gjennomgang av litteratur for å identifisere potensielle kliniske studier med VEGFR-TKI og utførte en meta-analyse av de publiserte resultatene for å estimere forekomst og risiko for utvikling av proteinuri.
Metoder
data~~POS=TRUNC kilder~~POS=HEADCOMP
Studien ble utført i henhold til de Preferred Reporting Varer til systematiske oversikter og meta-analyser (PRISMA) uttalelse [41], [42] (se sjekkliste S1). Vi søkte på Pubmed (data fra 1990 til mai 2013) for relevante studier. Stikkord var sorafenib, Nexavar, BAY43-9006, sunitinib, SUTENT, SU11248, pazopanib, Votrient, GW786034, vandetanib, Caprelsa, ZD6474, axitinib, AG-013 736, cediranib, AZD2171, tivozanib, regorafenib, Linifanib, ABT-869, klinisk prøvelser og kreft. Søket ble begrenset til prospektive kliniske studier publisert på engelsk. Den søkestrategi også anvendes tekst begreper som angiogenese-inhibitorer og vaskulær endotelial vekstfaktor-reseptor-tyrosinkinase-inhibitorer for å identifisere relevant informasjon. Vi utførte også uavhengige søk ved hjelp av Web of Science databaser mellom 1 januar 1990 og 31 mai 2013, for å sikre at ingen kliniske studier ble oversett. I tillegg har vi søkte den kliniske studien registrering nettsted (https://www.ClinicalTrials.gov) for å få informasjon om de registrerte prospektive studier. Vi har også søkt sammendrag og virtuelle møte presentasjoner fra American Society of Clinical Oncology (https://www.asco.org/ASCO) konferanser som fant sted mellom januar 2004 og Jan 2013. Hver publikasjon ble anmeldt og i tilfeller av dobbeltpublisering bare den mest komplette, nyere og oppdatert rapport fra den kliniske studien ble inkludert i meta-analysen
Study Utvalg
det primære målet med studien var å fastslå den totale forekomsten av proteinuri forbundet med VEGFR-TKI og etablere sammenhengen mellom behandlinger med VEGFR-TKI og risikoen for å utvikle proteinuri. Dermed ble bare prospektiv fase II og III studier som evaluerte VEGFR-TKI i kreftpasienter med tilstrekkelige data om proteinuri innlemmet i analysen. Fase I-studier ble utelatt på grunn av flere dosenivå og begrensede utvalgsstørrelser. Kliniske studier som oppfylte følgende kriterier ble inkludert: (1) prospektiv fase 2 eller 3 forsøk med kreftpasienter; (2) deltagere som er tilordnet behandling med VEGFR-TKI (alene eller i kombinasjon på en hvilken som helst dosering eller frekvens); og (3) tilgjengelige data om hendelser eller forekomst av proteinuri og utvalgsstørrelse.
Data Utvinning og klinisk endepunkt
Data abstraksjon ble utført uavhengig av to etterforskere, og eventuelle avvik mellom anmelderne var løst ved konsensus. For hver studie ble følgende informasjon hentet: første forfatternavn, utgivelsesår, trial fase, antall deltakere inkludert, behandlingsarmer, antall pasienter i behandling og kontrollerte grupper, underliggende malignitet, median alder, median behandlingsvarighet, median progresjon -Gratis overlevelse, ugunstige utfall av interesse (proteinuri), navn og dosering av VEGFR-TKI agenter. Proteinuri i disse studiene ble vurdert og registrert i henhold til National Cancer Institute er felles terminologi kriterier for bivirkninger (version2 eller 3), som hadde blitt mye brukt i kreft kliniske studier [43]. Store forskjeller mellom de to versjonene, inkludert en bestemt kategori for proteinuri i versjon 3, som inkluderte klasse 1-5 (tabell 1). For denne studien, vi bare adskilt proteinuri i alle klassetrinn og høyverdig (grad 3-5) for vår analyse.
Statistical Analysis
For beregning av forekomsten, forsøk å tildele pasienter til behandling med VEGFR-TKI som et enkelt middel ble benyttet for å definere forekomsten av proteinuri knyttet til VEGFR-TKI alene. Andelen av pasienter med proteinuri og 95% konfidensintervall (KI) ble utledet for hver studie. For å beregne odds ratio (OR), ble pasientene som VEGFR-TKI sammenlignes bare med de som er tildelt for å styre behandling i samme rettssaken. Vi brukte Peto metode for å beregne odds ratio (ORS) og 95% CI konfidensintervall (CIS) av høy grad av proteinuri fordi denne metoden gir best konfidensintervall dekning og er mer kraftig og relativt mindre partisk enn de faste eller tilfeldig effekt analyse når du arbeider med lave arrangement priser [44]. Mellom-studie heterogenitet ble estimert ved hjelp av χ
2-basert Q statistikk [45]. Heterogenitet ble vurdert som statistisk signifikant når
P
heterogenitet 0,1. Hvis heterogenitet eksisterte, data ble analysert ved hjelp av en tilfeldig effekt-modell. I fravær av heterogenitet, ble en fast effekter modell som brukes. En statistisk test med en
p
-verdi mindre enn 0,05 ble betraktet som signifikant. For å sammenligne hyppigheten forskjellen mellom differansetumortyper og VEGFR-TKI, beregner vi den relative risiko (RR) av proteinuri med RCC og andre VEGFR-TKI ved hjelp av forekomsten av proteinuri med ikke-RCC eller sorafenib som kontroller. Den kvantitative 5-punkts Jadads skala ble benyttet for å vurdere kvaliteten av inkluderte studier basert på rapportering av de studiene metoder og resultater [46]. Vi utførte subgruppeanalyse basert på kvaliteten av inkluderte studier: lav kvalitet (≤3) versus høy kvalitet ( 3). Tilstedeværelsen av publikasjonsskjevhet ble evaluert ved hjelp av Begg og Egger tester [47], [48]. Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av versjon 2 av den omfattende metaanalyse program (biostatens, Englewood, NJ) og Open Meta-analytiker programvareversjon 4.16.12 (Tufts University).
Resultater
Study utvalg og egenskaper
i alt 883 potensielt relevante studier ble hentet elektronisk, 851 av disse ble ekskludert av de grunner som er vist i figur 1. de resterende 32 studier ble inkludert i gjennomgangen. En ekstra konferanse abstrakt lå som et resultat av hånd søke. Til slutt, totalt 33 publikasjoner ble derfor tatt med i gjennomgangen. Grunnlinjen karakteristika for hvert forsøk er presentert i tabell 2. Totalt 6882 pasienter var tilgjengelige for meta-analysen. Ifølge inklusjonskriteriene for hvert forsøk ble pasientene pålagt å ha en tilstrekkelig nyre-, lever- og hematologisk funksjon. De underliggende malignitet inkludert brystkreft [49], nyrecellekreft [39], [50] – [59], skjoldbruskkjertelkreft [60] – [62], bukspyttkjertelkreft [63], [64], bløtvevssarkom [65] , [66], glioblastom [67], [68], hepatocellulært karsinom [38], [69], små-celle lungekreft [70], eggstokk-kreft [71], nasofaryngeal karsinom [72], ikke-småcellet lungekreft [73], ondartet mesothelioma [74], alveolar myke delen sarkom [75] og endetarmskreft [76] – [79]. Median Jadads poengsum av de fjorten randomiserte kontrollerte studier var 3: fem av dem hadde Jadads score til 5 som nevnt fortielse av tildeling tydelig i randomisering prosess, og forutsatt at antall pasienter som trakk seg fra forsøkene. En studie nevnte ikke metoden for randomisering prosess, og dermed hadde Jadads score til 4. Og seks forsøk, ikke nevner metode for randomisering og blinding tildelings tydelig i randomisering prosess, og dermed hadde Jadads score til 3. Ytterligere to studiene hadde Jadads score til 2.
Forekomst av all-grade proteinuri hendelser
Det er totalt 3,
701
pasienter som får VEGFR-TKI enkle midler i 23 studiene var tilgjengelig for analyse. I to fase III studier, pasientene i begge gruppene fikk VEGFR-TKI monoterapi, og dermed begge armene ble inkludert i denne analysen [53], [58]. Det var
604
totale proteinuri hendelser blant disse pasientene. Den høyeste forekomsten (57,8%; 95% CI, 45,2% -69,2%) som ble observert i en fase II studie av nyrecellekreft pasienter behandlet med axitinib [39], og den laveste forekomsten ble observert i en fase III-studier av bløtvev sarkom pasienter behandlet med pazopanib der to proteinuri hendelsen skjedde [66]. Ved hjelp av en tilfeldig effekt-modell (χ
2-basert Q statistikk test: Q = 400,96;
P
0,001
;
Jeg
2 = 94%), sammendraget forekomsten av all-grade proteinuri hendelser hos pasienter som fikk VEGFR-TKI var 18,7% (95% KI, 13,3% -25,6%, tabell 3).
forekomst av høy -grade proteinuri hendelser
Det er totalt 3,
812
pasienter fra
25
studiene var tilgjengelige for analyse. Det var
76
høyverdig proteinuri hendelser blant disse pasientene. Den høyeste forekomsten (12,7%, 95% KI, 6,2% -24,4%) som ble observert i en fase II-studier av nyrecellekreft pasienter behandlet med pazopanib [57] og ingen tilfeller av høy klasse proteinuri ble observert i to studier som ble behandlet med sorafenib [38], [56], to forsøk som ble behandlet med cediranib [54], [71], to forsøk som ble behandlet med pazoapnib [60], [65], en rettssak som ble behandlet med axitinib [50], en rettssak som ble behandlet med vandetanib [ ,,,0],62], og en prøve behandlet med linifanib [69], respektivt. Ved hjelp av en tilfeldig effekt modell (heterogenitet test: Q = 72.46;
P
0,001
;
Jeg
2 = 64%), sammendraget forekomsten høy grad av proteinuri hendelser hos pasienter som fikk VEGFR-TKI var 2,4% (95% KI, 1,6% -3,7%, tabell 3).
Forekomst av proteinuri hos pasienter med RCC kontra ikke-RCC malignitet
for å utforske forholdet mellom VEGFR-TKI forbundet proteinuri og tumortyper, vi videre analysert forekomsten av proteinuri hos pasienter med RCC og ikke-RCC kreft. Blant pasienter med RCC, sammendrags forekomst av alle grader og høy grad av proteinuri var 18,4% (95% KI: 11,5 til 28,3%) og 2,5% (95% CI: 01.04 til 04.04%) ved hjelp av en tilfeldig effekt-modell; mens for pasienter med ikke-RCC maligniteter, sammendrags forekomst av alle grader og høy grad av proteinuri var 18,5% (95% KI: 10,7 til 29,9%) og 2,3% (95% CI: 01.02 til 04.04%) ved hjelp av en tilfeldig effekter modell. I tillegg var det ingen signifikant forskjell oppdaget mellom RCC og ikke-RCC kreft i forhold til forekomsten av VEGFR-TKI-forbundet av alle grader proteinuri (RR 1,05, 95% KI 0,88, 1,25,
P
= 0,60 ) og høy grad av proteinuri (RR 1,26, 95% KI 0,79, 2,02,
P = 0.
33) (tabell 3).
Forskjeller i proteinuri forekomsten blant ulike VEGFR-TKI
Når stratifisert etter hvert VEGFR-TKI, forekomsten av all-grade proteinuri var 11,6% (95% KI: 4,3 til 27,6%) for sorafenib, 20,2% (6,9 til 46,7%) for axitinib, 13,5% (95 % KI: 3,9 til 37,6%) for pazopanib, 10,0% (95% KI: 6,7 til 14,5%) vandetanib, 7,0% (95% CI: 05.01 til 09.06%) for regorafenib. 37,8% (95% KI: 27,5 til 49,3%) for cediranib, 9,6% (95% KI: 0,9 til 54,3%) for tivozanib, og 27,3% (95% KI, 18,6 til 38,1%) for linifanib hhv. Som for høy grad av proteinuri, var forekomsten 0,9% (95% KI: 0,4 til 1,9%) for sorafenib, 4.6% (2.2 til 9.2%) for axitinib, 2,2% (95% KI: 0,6 til 6,9%) for pazopanib , 0,0% for vandetanib, 1,4% (95% KI: 0,7 til 2,9%) for regorafenib. 3,9% (95% CI: 01.04 til 10.03%) for cediranib, 1,5% (95% KI: 0,8 til 3,1%) for tivozanib, og 6,8% (95% KI, 03.09 til 11.04%) for linifanib, henholdsvis (tabell 3 ). Risikoen for å utvikle proteinuri betydelig varierte mellom VEGFR-TKI. Sammenlignet med sorafenib, cediranib (RR 3,45, 95% KI: 2,41 til 4,92,
p
= 0,001) og linifanib (RR 1,96, 95% KI: 1,37 til 2,80,
p
= 0,002 ) økte signifikant risikoen for å utvikle proteinuri, mens vandetanib (RR 0,62, 95% KI: 0,39 til 1,00, p = 0,05) og regorafenib (RR 0,42, 95% KI: 0,28 til 0,63,
p
= 0,001 ) redusert risiko for å utvikle proteinuri betydelig. Som for høy grad av proteinuri, axitinib (RR 5,11, 95% CI: 02.04 til 12.08, p = 0,0005), pazopanib (RR 2,69, 95% KI: 1,05 til 6,91,
p
= 0,04), cediranib (RR 3,63, 95% KI: 01.10 til 12.03, p = 0,03) og linifanib (RR 8,29, 3,15 til 21,83, p = 0,001) økte signifikant risikoen for å utvikle proteinuri sammenlignet med sorafenib (tabell 3)
odds Ratio av proteinuri hendelser
for å undersøke spesifikke bidrag VEGFR-TKI til utvikling av proteinuri hendelser og inkluderer påvirkning av konfunderende faktorer som underliggende malignitet, og andre terapeutiske intervensjoner, vi bestemmes derfor oddsen ratio (OR) for VEGFR-TKI forbundet proteinuri hendelser. To fase III studier ble ekskludert eller analyse som både gruppen fikk VEGFR-TKI agenter [53], [58]. Totalt 2,
220
pasienter i de 7 RCT ble inkludert for beregning av OR av alle klasse proteinuri hendelser, de samlede resultatene viste at bruk av VEGFR-TKI var assosiert med en betydelig økt risiko for å utvikle proteinuri hendelser all-klasse med en OR på 2,92 (95% KI: 1,09 til 7,82,
p
=
0,033
, figur 2) ved hjelp av en tilfeldig effekt modell (
i
2 = 65%,
p
=
0,008
). På grunn av betydelig heterogenitet blant de medfølgende forsøk, så utførte vi sub-gruppe analyse i henhold til kvaliteten av inkluderte forsøk. Våre resultater viste at bruk av VEGFR-TKI betydelig økt risiko for proteinuri i høy kvalitet studier (OR 5,48, 95% KI: 2,49 til 12,03,
p
0,001), men ikke for lav- kvalitet studier (OR 1,05, 95% KI: 0,42 til 2,61,
p
= 0,92). Som for høy grad av proteinuri hendelser, totalt 3,
799
pasienter i 10 randomiserte kontrollerte studier ble inkludert for analyse. Den kombinerte eller viste at bruk av VEGFR-TKI betydelig økt risiko for høy grad av proteinuri hendelser blant kreftpasienter (OR 1,97, 95% KI: 1,01 til 3,84,
p
=
0,046
, figur 3) ved hjelp av en fast effekt modell (
jeg
2 = 0%,
p
=
0,93
). Vi utførte også undergruppe analyse basert på kvalitet av inkluderte studier for å undersøke den potensielle risikoen forskjell. Igjen, bruk av VEGFR-TKI betydelig økt risiko for høy grad av proteinuri i høy kvalitet studier (OR 3,44, 95% KI: 1,21 til 9,78,
p
= 0,02), men ikke for lav- kvalitet studier (OR 1,35, 95% KI: 0,57 til 3,19,
p
= 0,50)
publiseringsskjevheter
Ingen bevis for publikasjonsskjevhet. det ble oppdaget for OR av all-klasse og proteinuri hendelser høyverdig i denne studien av trakten plot (figur 4), Egger test og Begg «test (OR av all-grade proteinuri: Egger test
p
= 0,09, Begg test
p
= 0,76, OR av høyverdig proteinuri: Egger test
p
= 0,17, Begg test
p
= 0,45)
.
Diskusjoner
Selv om lav karakter proteinuri (grad 1-2) er vanligvis asymptomatisk og avtar etter anti-VEGF behandling avsluttes, alvorlig proteinuri (grad 3-5) inkludert nefrotisk syndrom kan forårsake betydelig sykelighet med en mulig konsekvens av nyresvikt og dødsfall i løpet av anti-VEGF terapi; bekymringer har oppstått med hensyn til risikoen for proteinuri med bruk av disse stoffene. To tidligere meta-analyser har vist at VEGF monoklonalt antistoff bevacizumab er forbundet med en betydelig økt risiko for utvikling av proteinuri [19], [36]. I tillegg til forfatterne identifisere en sammenheng mellom bevacizumab dosering og proteinuri (all-klasse: RR 1,4 for lav dose versus 2,2 for høy dose, høyverdig: RR 2,62 for lav dose versus 8,56 for høy dosering) [36]. Og at rapporten viser også at pasienter med nyrecellekreft (RCC) har betydelig økt risiko for utvikling av proteinuri sammenlignet med ikke RCC pasienter [36]. Men utforsker ikke publisert artikkel sammenhengen mellom proteinuri og VEGFR-TKI, som også målrette VEGF signalveier. Som et resultat, gjennomfører vi denne studien å undersøke den totale forekomsten og risiko for proteinuri hos kreftpasienter som behandles med VEGFR-TKI.
Vår meta-analyse, inkludert 6,882 pasienter fra 33 kliniske studier viser at den samlede forekomsten av all-klasse og høy grad av proteinuri er 18.7% (95% CI, 13,3% -25,6%) og 2,4% (95% CI, 1,6% -3,7%), som er høyere enn den for bevacizumab rapportert av Wu S. et al. (All-klasse: 13,3%; høy klasse: 2,2%) [36]. Vi finner også at bruk av VEGFR-TKI er forbundet med en betydelig økt risiko for utvikling av all-klasse (OR 2,92, 95% KI: 1,09 til 7,82,
p
=
0,033
) og høyverdig proteinuri (OR 1,97, 95% KI: 1,01 til 3,84,
p
=
0,046
). Som VEGFR-TKI blir stadig mer brukt i rutinebehandling av kreftpasienter og i innstillingen av kliniske studier i kombinasjon med andre midler, er det viktig at onkologer, indremedisinere, og nephrologists overvåke og administrere proteinuri hensiktsmessig for å sikre at pasientene får maksimal nytte av VEGFR-TKI behandling.
pathogeneses av VEGF-hemmerindusert proteinuri er ikke grundig forstått. Vitro-studier har funnet at VEGF blir konstitutivt produsert ved podocytes med en funksjon av å aktivere VEGF reseptor 2 på glomerulære kapillære endotelceller, og dens inhibering kan føre til et tap av endoteliale fenestrations og podocytes og redusert proliferasjon av endotelceller [80], [81] . Mennesker og dyr data tyder på at riktig VEGF ekspresjon er viktig for å opprettholde strukturen og funksjonen av glomerulus. Overekspresjon eller underexpression av VEGF kan forårsake glomerulopati. I Vuorela P et al studie [82], forhøyede nivåer av løselig VEGFR-1 protein, en endogen antagonist av VEGF veien, er observert i fostervannet av preeclamptic kvinner. I dyrestudier underexpression av VEGF resultater i glomerulopati preget av nefrotisk gående proteinuri, endotheliosis, og hyaline forekomster som ligner de patologiske lesjoner sett i nyrebiopsiprøver fra pasienter med preeklampsi [83]. Og overekspresjon av VEGF fører også til proteinuri fra en kollapset fokal segmental glomerulosclerosis, en lesjon også sett med humant immunsviktvirus assosiert nefropati [80]. I tillegg kan VEGFR-TKI-assosierte proteinuri være en konsekvens delvis av økt intraglomerular trykk som oppstår fra hypertensjon. Men hypertensjon kan ikke spille en viktig rolle i utviklingen av proteinuri, fordi glomerulær skade fra redusert VEGF uttrykk for podocytes innledes hypertensjon i en murine betinget knockout modell [84].
Tilstrekkelig og aggressiv behandling av alvorlig proteinuri kan være viktig for mange pasienter, fordi alvorlig proteinuri er en uavhengig risikofaktor for nyresykdom. Det er imidlertid ingen evidensbaserte retningslinjer for forvaltningen av VEGFR-TKI-assosiert proteinuri. Ifølge produsenten pakningsvedlegget for pazopanib og axitinib [85], [86], baseline og periodisk urinanalyse under behandling anbefales med oppfølging måling av 24-timers urin protein som klinisk indisert. Avbrudd VEGFR-TKI og dosen reduseres for 24-timers urin protein ≥3 gram; avvikle VEGFR-TKI for gjentatte episoder til tross for dosereduksjon. I tillegg kan blokade av renin-angiotensin-systemet har bestemt fordel på hypertensive pasienter med proteinuri, og dermed er det rimelig å initiere angiotensin-hemmere (ACEI) eller angiotensin reseptorblokkere (ARB) som førstelinjebehandling for anti-VEGF- målrettet pasienter med hypertensjon og proteinuri [87], men dette gjenstår å få den godkjent i randomiserte, kontrollerte studier.
Meta-analyse er ansett som et nyttig verktøy for å analysere sjeldne og utilsiktede virkninger av en behandling, fordi det kan føre til at syntese av data og oppnå mer stabile estimater av effekter. Det er imidlertid flere begrensninger som trengs for å bli vurdert. Først, er våre funn påvirket av begrensning av enkeltstudier inkludert i analysen, som for eksempel bruk av peilepinnen vurdering for proteinuri, ingen spesifikasjon av nefrotisk syndrom for National Cancer Institute Common Terminology Criteria gradering, og fullstendigheten av oppfølging; baseline proteinuri er heller ikke nevnt i disse studiene. For det andre er dette en meta-analyse ved studiestart nivå; derfor vi ikke har tilgang til individuelle pasientdata. Dermed har vi ikke kunne etablere risikofaktorer knyttet til utvikling av proteinuri. Likevel er det viktig å påpeke at meta-analyse fra pasientens individuelle data kan også bære bias, som data kan bare være tilgjengelig for et begrenset antall forskningsgrupper. For det tredje, selv om proteinuri hendelser prospektivt samlet for hver enkelt studie, er denne analysen retrospektiv, og det er potensielt viktige forskjeller mellom studiene, blant annet ulike krefttyper, dosering og administrasjon tidsplan for VEGFR-TKI, studieperioder oppførsel og studiesøkere. Alle disse vil øke klinisk heterogenitet blant inkluderte studiene, noe som også gjør tolkningen av en meta-analyse mer problematisk. Til slutt, alle disse studiene utelukke pasienter med dårlig nyre, hematologiske, og leverfunksjonen, og blir utført det meste på store akademiske sentre og forskningsinstitusjoner; analyse av disse studiene ikke gjelder for pasienter med organ dysfunksjoner og i samfunnet, og den samlede forekomst av proteinuri fra denne studien kan overvurderes.
Konklusjoner
I sammendraget, gjeldende meta -analysemetoder tyder på at bruk av VEGFR-TKI i betydelig grad øke risikoen for utvikling av proteinuri hos kreftpasienter. Som denne klassen legemidler brukes i økende grad hos pasienter med metastatisk kreft, bør leger være oppmerksomme på denne bivirkningen og bør overvåke kreftpasienter som får VEGFR-TKI. Videre studier er anbefalt å fokusere på å avdekke mekanismene for VEGFR-TKI-indusert proteinuri, samt å undersøke risikoforskjeller mellom ulike VEGFR-TKI og tumortyper.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
PRISMA Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0090135.s001 plakater (DOC)
