Abstract
CYP2C9 enzymaktivitet er involvert i metabolismen av stoffer relatert til tykktarmskreft (CRC), og det er funksjonelt koblet til en genetisk polymorfisme. To allele varianter av
CYP2C9
genet, nemlig
CYP2C9 product: * 2 og
CYP2C9 product: * 3, skiller seg fra villtype
CYP2C9 product: * en av enkle aminosyresubstitusjoner. Disse muterte alleler koder for enzymer med endrede egenskaper som er forbundet med nedsatt stoffskifte. I det siste tiåret har en rekke case-control studier er utført for å undersøke forholdet mellom
CYP2C9
polymorfisme og CRC mottakelighet, men resultatene var motstridende. For å undersøke denne inkonsekvensen, utførte vi en meta-analyse av 13 studier med til sammen 20,879 fag for
CYP2C9 product: * 2 og * 3 polymorfismer for å evaluere effekten av
CYP2C9
på genetisk mottakelighet for CRC. Samlet er sammendrag odds ratio på CRC var 0,94 (95% KI: 0,87 til 1,03, P = 0,18) og 1,00 (95% KI: 0,86 til 1,16, P = 0,99) for
CYP2C9 product: * 2 og * 3 bærere, henholdsvis. Ingen signifikante resultater ble observert i heterozygot og homozygot når sammenlignet med vill genotype for disse polymorfismer. I lagdelte analyser i henhold til etnisitet, utvalgsstørrelse, diagnostisk kriterium, HWE status og kjønn, ble ingen tegn til gen-sykdom foreningen oppnådd. Vårt resultat tyder på at * 2, * 3 polymorfismer av
CYP2C9
genet er ikke forbundet med CRC mottakelighet
Citation. Zhao Y, Han Y, Zhang L, Wang Y, Ma Y, Zhang F, et al. (2013) kvantitativ vurdering av effekten av cytokrom P450 2C9 Gene Polymorphism og tykktarmskreft. PLoS ONE 8 (4): e60607. doi: 10,1371 /journal.pone.0060607
Redaktør: Momiao Xiong, University of Texas School of Public Health, USA
mottatt: 17. desember 2012; Godkjent: 28 februar 2013; Publisert: 05.04.2013
Copyright: © 2013 Zhao et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Kina Postdoktor Science Foundation finansiert prosjekt (20100480542, 201104227), National Natural Science Foundation of China (81201535), Science Foundation Nature of Shanghai (12ZR1436000), Youth Innovasjon Promotion Association og Kunnskaps Innovation Program for Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
tykktarms~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP (CRC) er den tredje vanligste typen kreft i den vestlige verden, og er ansvarlig for ca 50 000 dødsfall per år [1]. Familiebaserte studier har antydet at sykdommen har en betydelig genetisk komponent, med en stor tvilling studie utført i skandinaviske land tyder på at så mange som 35% av kolorektal kreft kan skyldes arvelig følsomhet [2]. Men de anerkjente mendelsk predisposisjon syndromer, for eksempel arvelig nonpolyposis tykktarmskreft og adenomatus polypose coli, utgjør mindre enn 5% av den totale forekomsten av tykktarmskreft [3]. Derfor kan vanlige, lav-penetrans polymorfismer gi en betydelig del av det genetiske risiko, men gitt at den beregnede effekten av hver polymorfisme er forventet å være små, store studier er nødvendig for å redusere størrelsen messige usikkerhet av effekter og gir robust bevis av foreningen.
Spesifikke komponenter for den vestlige kostholdet, inkludert kjøtt forbruk (spesielt rød og /eller godt gjort kjøtt) og fett (spesielt flerumettede fettsyrer) er foreslått som risikofaktorer som påvirker mottakeligheten for tykktarmskreft [4] – [5]. Det er blitt foreslått at dette kan skyldes kreftfremkallende polyaromatiske hydrokarboner (PAH) og heterosykliske aminer (HCA) produseres når kjøttet kokes ved høye temperaturer. Data fra både in vitro og in vivo studier indikerer at eksponering for PAH i betydelig grad øke tykktarmskreft [6], [7]. Cytokrom P450 2C9 (CYP2C9) er en nøkkel P450 enzym som spiller en viktig rolle i metabolismen og bioaktive av mange kosttilskudd og miljø mutagener [8]. En rekke studier har vist at metabolismen av PAH og andre procarcinogens gjennom CYP2C9 kan godt føre til aktivering av kreftfremkallende forbindelser [9], [10]. CYP2C9 enzymaktivitet i mennesket er modulert av genetisk polymorfisme. Varianten lene
CYP2C9 product: * 2 (R144C) og * 3 (I359L) produserer slow-enzymer sammenlignet med vill-type
CYP2C9 product: * 1 [11], [12]. Derfor
CYP2C9
genet kan være en god kandidat for genetiske studier på CRC.
I løpet av de siste årene, betydelig innsats har vært viet til å utforske forholdet mellom
CYP2C9
polymorfismer og CRC risiko mellom ulike befolkningsgrupper. Men resultatene er ikke alltid konsekvent. Det er flere mulige forklaringer på dette disharmoni, for eksempel små utvalgsstørrelse, etnisk bakgrunn, ukorrigert flere hypotesetesting, og publikasjonsskjevhet. Meta-analyse er en statistisk fremgangsmåte for å kombinere resultatene fra flere studier for å fremstille et enkelt estimat av større effekt med forbedret nøyaktighet. Det har blitt viktig i kreft genetikk på grunn av en rask økning i antallet og størrelsen av datasettene. Målet med denne studien er å gjennomføre et omfattende meta-analyse for å vurdere sammenhengen mellom
CYP2C9 product: * 2 og * 3 polymorfisme og CRC.
Materialer og metoder
Litteratur søkestrategi
Vi søkte på PubMed, Embase, og ISI Web of Science for alle artikler om sammenhengen mellom
CYP2C9
polymorfismer og CRC risiko publisert før i slutten av mai 2012. følgende ordene ble anvendt: «kolorektal» eller «colo *», «cancer» eller «tumor» eller «carcinoma» og «
CYP2C9
» eller «cytokrom P450 2C9». Ytterligere studier ble identifisert ved en manuell gjennomsøking av referanser originale studier og oversiktsartikler om sammenhengen mellom
CYP2C9
polymorfisme og CRC. Ingen språkbegrensninger ble brukt.
inklusjons- og eksklusjonskriterier
anmeldt sammendrag av alle henvisninger og hentet studier. Følgende kriterier ble brukt for å inkludere publiserte studier: (i) identifisering av tykktarmskreft tilfeller ble bekreftet histologisk eller patologisk, (ii) case-control eller kohortstudier for å vurdere sammenhengen mellom
CYP2C9 product: * 2 eller * 3 polymorfisme og CRC risiko og (iii) genotype distribusjon opplysninger i saker og kontroller eller odds ratio (OR) med sine 95% konfidensintervall (KI) og P-verdi. Viktigste årsakene til utelukkelse av studiene var (i) vurdering, eller redaksjonelle eller kommentar; (Ii) duplisert studier; (Iii) ble rapportert ingen tilstrekkelige data.
Data abstraksjon
To etterforskere hentet informasjon fra alle kvalifiserte publikasjoner uavhengig i henhold til inklusjonskriteriene nevnt ovenfor. Uenighet ble løst ved diskusjon med medforfattere. For hver inkluderte studien ble følgende informasjon hentet fra hver rapport i henhold til en fast protokoll: første forfatters etternavn, årstall, definisjon og antall tilfeller og kontroller, diagnostisk kriterium, hyppighet av genotyper, kilden til kontroller, kjønn, alder, Hardy -Weinberg likevekt (HWE) status, etnisitet og genotyping metode.
Statistiske metoder
Vi først vurderes HWE i kontrollene for hver studie med godhet-of-fit test (chi-square eller Fishers eksakte test) og en P 0,05 ble ansett som betydelig ubalanse. Styrken i sammenhengen mellom CRC og
CYP2C9 product: * 2 og * 3 polymorfisme ble beregnet ved hjelp av ORS, med tilsvarende 95% CIS. For * 2 polymorfisme, vi først estimert risikoen ved * 2 heterozygot og * 2 homozygote genotyper på CRC, sammenlignet med vill-type * en homozygot. Risikoen for * to bære versus * 1 på cancere ble så evaluert i dominerende modellen. Den samme vurderingen ble gjennomført for * 3 polymorfisme.
Både Cochran Q statistikk [13] for å teste for heterogenitet og jeg
2 statistikk å kvantifisere andelen av den totale variasjonen skyldes heterogenitet [ ,,,0],14] ble beregnet. Tilfeldige-effekter og fast-effekt sammendrag tiltak ble beregnet som invers-varians vektet gjennomsnitt av logg odds ratio. Resultatene av tilfeldig effekt Sammendrag ble rapportert i teksten fordi den tar hensyn til variasjoner mellom studiene. Betydningen av den samlede ELLER ble bestemt ved den Z-testen. Datterselskap analyserer medfølgende subgruppeanalyser eller tilfeldig effekt meta-regresjon med begrenset maximum likelihood [15]. Etnisitet (kaukasisk vs asiatisk), HWE status blant kontroll (ja eller nei), diagnostisk kriterium (ICD-9 vs. andre), sample size (≥500 tilfeller eller 500 tilfeller) og kjønn ble pre-spesifisert som kjennetegn for vurderingen av heterogenitet. Etnisitet, ble utvalgsstørrelsen, HWE status, og kjønnsfordeling i saker og kontroller analysert som kovariater i meta-regresjon.
For å vurdere stabiliteten av resultatene, enveis sensitivitetsanalyser ble utført ved å fjerne alle selvstudium i sin tur fra den totale og re-analysere resten. Egger er regresjon test og trakt tomten analyse ble brukt for å vurdere publikasjonsskjevhet [16], [17]. Analysene ble utført ved hjelp av Stata programvare versjon 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX, USA). Alle P-verdier er tosidige ved P = 0,05 nivå.
Resultater
Kjennetegn på studier
Det var 63 papirer som er relevante for søking vilkår. Studien Utvelgelsesprosessen er vist i figur S1. I alt 13 studier undersøkte sammenhengen mellom
CYP2C9
polymorfisme og CRC ble inkludert i den aktuelle meta-analyse [18] – [30]. Blant dem ble 12 studier identifisert for
CYP2C9 product: * 2 polymorfisme, inkludert totalt 9154 tilfeller og 10900 kontroller, og for den * 3 polymorfisme 12 studier ble identifisert som dekker totalt 7701 tilfeller og 9287 kontroller. Kjennetegn på studier med i den aktuelle meta-analyse er presentert i tabell 1.
CYP2C * 2 og CRC risiko
Den sammenslåtte estimatet for CRC risiko for
CYP2C9
* 2 polymorfisme er vist i figur? 1. Sammenligningen mellom CRC tilfeller og kontroller ble undersøkt i 15 datasett. Totalt var det ingen signifikant heterogenitet blant studier om CRC risiko for
CYP2C9 product: * 2 polymorfisme (P 0,05). Den kombinerte eller fra fast-effekt-modell var ikke signifikant med OR på 0,94 (95% KI: 0,87 til 1,03, P = 0,18) for variant bærere. Tilsvarende ble ingen signifikante assosiasjoner funnet for heterozygot (OR = 0,92, 95% KI: 0,85 til 1,00, P = 0,06) og homozygot (OR = 1,19, 95% KI: 0,98 til 1,45, P = 0,07) sammenlignet med vill genotype . Subgruppeanalyse for CRC risiko for
CYP2C9 product: * 2 ble også utført for å utforske kildene til heterogenitet. I subgruppeanalyser av etnisitet, utvalgsstørrelse, HWE status, diagnostiske kriterier og sex, ble ingen signifikante resultater i nesten alle genetiske modeller (tabell 2).
Selv om formell test for heterogenitet var ikke signifikant, vi gjennomført meta-regresjon som det var også grunnlag for å vurdere etnisitet, utvalgsstørrelse, HWE status, og kjønnsfordeling blant saker og kontroller som potensielle kilder til heterogenitet. Men meta-regresjon viste at ingen av disse kovariatene bidratt vesentlig til heterogenitet blant de enkelte studieresultater (P 0,05 for alle).
CYP2C9 * 3 og CRC risiko
Totalt variant genotyper av
CYP2C9 product: * 3 var ikke forbundet med CRC risiko sammenlignet med villtype * 1 homozygot (* 3 heterozygot: OR = 1,00, 95% CI = 0,86 til 1,17, P = 0,99 ; * 3 homozygot: OR = 0,87, 95% CI = 0,43 til 1,74, P = 0,69). Det ble heller ikke observert assosiasjoner i den dominerende genetisk modell (OR = 1,00, 95% CI = 0,86 til 1,16, P = 0,99; Figur 2). På grunnlag av den potensielle undervurdering av den virkelige effekten av polymorfisme på CRC risiko, vi stratifisert disse studiene ifølge etnisk, prøvestørrelse, HWE status, diagnostiske kriterier og kjønn. I stratifisert analyser, variant genotypene hadde ingen signifikant sammenheng med CRC i alle undergruppene, sammenlignet med vill-type. Lignende resultater ble observert i den dominerende genetiske modellen (tabell 3)
I meta-regresjonsanalyse, utvalgsstørrelse (p = 0,93), kjønn av tilfellene (P = 0,34) og kontroller ( p = 0,37), diagnostiske kriterier (p = 0,91) og status for Hardy-Weinberg likevekt (p = 0,05) var ikke signifikant forklart slik heterogenitet. I motsetning til dette ble etnisk (P = 0,001) signifikant korrelert med størrelsen av den genetiske virkning.
Sensivitetsanalyse og publikasjon forspenning
En enkelt studie som er involvert i den meta-analyse ble slettet hver gang for å reflektere påvirkning av de enkelte datasettet til de samlede ORS, og de tilsvarende samlede ORS ble ikke kvalitativt forandret, noe som antyder at resultatene av denne meta-analyse er stabil (figur S2 og S3). I tillegg, når unntatt studiene som ikke var i HWE, resultatene var vedvarende og robust (tabell 2 og 3). Formen av trakten tomten indikerte ikke noen bevis for åpenbar asymmetri (figur S4 og S5), og dermed tyder ingen publikasjonsskjevhet blant de studiene som er inkludert. De statistiske resultatene ennå ikke dukket fortrinnsrett publisering av positive funn i mindre studier (Egger test, P = 0,96 for * 2 carrier; P = 0,95 for * 3 carrier)
Diskusjoner
A. rekke faktorer forutsi CRC; imidlertid, detaljerte mekanismer for CRC forbli noen spekulasjon. Imidlertid har akkumulerte bevis antydet en viktig rolle for gener for å bestemme risiko for CRC [2]. Assosiasjonsstudier er aktuelle for å søke mottakelighet gener involvert i CRC [31]. CYP2C9 er en nøkkel P450-enzymer involvert i metabolismen av eksogene og endogene substrater. En rekke studier har vist at metabolismen av polysykliske aromatiske hydrokarboner og andre procarcinogens gjennom CYP2C9 kan godt føre til aktivering av kreftfremkallende forbindelsene [19], [27].
CYP2C9
er en polymorfe genet i den menneskelige befolkningen; de genetiske variasjoner har blitt studert med hensyn til en rekke forskjellige krefttyper. De siste årene har en rekke molekylære epidemiologiske studier er utført for å evaluere rollen * 2 og * 3 polymorfismer i
CYP2C9
genet på CRC risiko; Men resultatene er fortsatt motstridende snarere enn absolutte. Som en kraftig statistisk metode, kan meta-analyse gir en kvantitativ tilnærming for å samle resultatene av forskjellig forskning på samme tema, og dermed en kvantitativ vurdering av sammenhengen mellom
CYP2C9
polymorfisme og CRC risikoen var for stor verdi. Den nåværende meta-analyse, inkludert 9463 tilfeller og 11416 kontroller fra 13 case-control studier, utforsket sammenhengen mellom * 2 og * 3 polymorfisme av
CYP2C9
genet og CRC risiko. Så langt vi kjenner til, er dette den første omfattende meta-analyse om forholdet mellom
CYP2C9
polymorfisme og CRC mottakelighet. Total, vi fant ingen signifikant sammenheng mellom
CYP2C9 product: * 2, * 3 polymorfisme og CRC mottakelighet. I stratifisert analyse av etnisitet, utvalgsstørrelse, HWE status, diagnostiske kriterier og sex, var signifikante sammenhenger fortsatt ikke observert i alle genetiske modeller.
CYP2C9
genotype ble ikke funnet å være en determinant av tykktarmskreft mottakelighet i henhold til resultatene av dagens meta-analyse.
Selv om CYP2C9 er aktiv i metabolismen av flere vanlige reseptbelagte medisiner, inkludert warfarin , fenytoin og ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAID) [32], dens rolle i xenobiotisk og kreftfremkallende stoffskiftet er mindre godt definert, selv om det har vist seg å forbrenne den kreftfremkallende benzo [a] pyren (B [a] T) til den sterkt mutagen metabolitt B [a] P-7,8diol-9,10-epoksyd [33].
CYP2C9 product: * 3 koder for et protein med omtrent 5-30% av aktiviteten til den felles referanse-allelet [34], og det kan derfor bli antatt at
CYP2C9 product: * 3 allel operatører har redusert kreftfremkallende aktivering evne og dermed redusert risiko sykdom. Men den økte CRC risiko forbundet med
CYP2C9 product: * 2 genotype i tidligere studier antyder at enzymet kan spille en viktigere rolle i avgiftning av kreftfremkallende.
Epidemiologiske data antyder bruk av NSAID er omvendt assosiert med risiko for å utvikle kolorektal kreft [35]. Metabolisme av NSAIDs innebærer oksidasjon av CYP-enzymer og /eller konjugasjon, særlig glukuronidering av fase II enzymer. De viktigste enzymer involvert er CYP2C9 og UGT1A6, begge enzymene har variantformer [26]. Modulering av chemoprevention av NSAIDs på CRC risiko ved genotype av
CYP2C9 Hotell og
UGT1A6
har blitt rapportert blant kaukasiske befolkningen [26], [36]. Nylig, samspillet mellom
UGT1A6 Hotell og
CYP2C9
, aspirin eller bruk av ibuprofen, og CRC risiko ble bestemt i 2295 CRC tilfeller og 2903 kontroller. Deres data viste økt effekt av lavere-metabolizing
CYP2C9
varianter på chemopreventive aktivitet ibuprofen mot CRC, og CYP varianter var mer effektive i personer med vill-type fremfor variant
UGT1A6 product: [ ,,,0],25]. Derfor bidrag av genet – genet samhandling samt genet -. Bør medisinering interaksjon vurderes i fremtidige studier i belyse bidrag av
CYP2C9
polymorfisme til CRC etiologi
Selv om det er noen sammenheng mellom
CYP2C9 product: * 2, * 3 polymorfisme og risiko for CRC, assosiasjoner mellom
CYP2C9
polymorfisme og CRC risiko kan bli endret når de utsettes for noen faktorer som tobakksrøyking [29]. Chan et al [29] rapporterte at
CYP2C9
genotyper endret CRC risiko forbundet med røyking status. Kvinner med variant genotyper som røykte 20 stk-årene hadde en 2,5 ganger større sjanser for adenom sammenlignet med kvinner med villtype genotyper som røykte ≤20 pakke-årene. På grunn av begrensede data i primærstudier, kunne vi ikke kvantitativt analysere modifikasjons effektene av røyking på relasjonene mellom
CYP2C9
polymorfismer og CRC risiko.
Begrensninger også uunngåelig eksisterte i denne meta-analysen. For det første var de fleste studier utført i kaukasiske befolkningen. Derfor kan det være under powered å oppdaget samspillet mellom asiatiske befolkningen i subgruppe analyse. Derfor bør videre studier, inkludert et bredere spektrum av emner bli gjennomført for å undersøke rollen til disse varianter i forskjellige populasjoner. Dernest var våre resultater basert på ujusterte estimater siden vi ikke har originale data. Derfor var vi ikke i stand til å ta hensyn til andre faktorer som fedme, betennelse, aspirin /NSAID bruk, vitamin D og vitamin E inntak, noe som kan endre risikoestimater, som rapportert i tidligere publikasjoner. Dermed vurdering av sammenhengen mellom
CYP2C9
polymorfisme og disse kovariatene og CRC er nødvendig for å avgjøre tydelig effekten av
CYP2C9
polymorfisme på etiologi av CRC. For det tredje er meta-analyse en type retrospektiv studie, og tilbakekalling og utvalgsskjevhet kan eksistere. På tross av disse, vår meta-analyse hadde også noen fordeler. Først ble et betydelig antall saker og kontroller samlet fra forskjellige studier, som i betydelig grad økt den statistiske kraften i analysen. For det andre ble det ikke publikasjonsskjevhet oppdaget; indikerer at hele sammenslåtte resultatet kan være objektiv.
I konklusjonen, vurderer denne meta-analyse av forholdet-skipet mellom genetisk polymorfisme og CRC risiko og avslører at
CYP2C9 product: * 2 og * 3 polymorfisme er ikke forbundet med endret mottakelighet for CRC. Som studier blant andre bestander er i dag begrenset, bør videre studier inkludert et bredere spekter av emner gjennomføres for å undersøke hvilken rolle disse variant i disse populasjonene, noe som bør føre til bedre, helhetlig forståelse av sammenhengen mellom
CYP2C9
polymorfisme og CRC.
Denne meta-analysen er styrt av PRISMA regnskapet (Sjekkliste S1).
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
utvelgelsesprosessen forening studien.
doi: 10,1371 /journal.pone.0060607.s001 plakater (TIF)
Figur S2.
Resultat av sensitivitetsanalyser for CYP2C9 * 2 bærer og CRC risiko.
doi: 10,1371 /journal.pone.0060607.s002 plakater (TIF)
Figur S3.
Resultat av sensitivitetsanalyser for CYP2C9 * 3 bærer og CRC risiko.
doi: 10,1371 /journal.pone.0060607.s003 plakater (TIF)
Figur S4.
Trakt tomt for sammenhengen mellom og CYP2C9 * 2 bærer og tykktarmskreft risiko; Egger test ble også utført for å undersøke symmetri av trakten tomten (
P
= 0,96).
doi: 10,1371 /journal.pone.0060607.s004 plakater (TIF)
Figur S5.
Trakt tomt for sammenhengen mellom og CYP2C9 * 3 bærer og tykktarmskreft risiko; Egger test ble også utført for å undersøke symmetri av trakten tomten (
P
= 0,95).
doi: 10,1371 /journal.pone.0060607.s005 plakater (TIF)
Sjekkliste S1.
PRISMA 2009 Sjekkliste.
doi: 10,1371 /journal.pone.0060607.s006 plakater (DOC)
