Abstract
Bakgrunn og Objective
blodåre invasjon spiller en meget viktig rolle i progresjon og metastase av cancer. Men blodåre invasjon som en prognostisk faktor for overlevelse i ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) er fortsatt kontroversielt. Målet med denne studien er å utforske forholdet mellom blodåre invasjon og utfall hos pasienter med NSCLC ved hjelp av meta-analyse.
Metoder
En meta-analyse av publiserte studier ble utført for å undersøke effekter av blodkar invasjon på både tilbakefall overlevelse (RFS) og total overlevelse (OS) for pasienter med NSCLC. Hazard ratio (HRS) med 95% konfidensintervall (95% CIS) ble brukt for å vurdere styrken av denne foreningen.
Resultater
Totalt 16,535 pasienter fra 52 utvalgte studier ble inkludert i systematisk oversikt og meta-analyse. I alt ble blodkar invasjon påvist i 29,8% (middelverdi, varierer fra 6,2% til 77,0%) av pasienter med NSCLC. De univariate og multivariate estimater for RFS var 3,28 (95% CI: 02.14 til 05.05;
P
0,0001) og 3,98 (95% CI: 02.24 til 07.06;
P
0,0001 ), respektivt. For analysene av blodårer invasjon og OS, den samlede HR estimatet var 2,22 (95% KI: 1,93 til 2,56;
P
0,0001) ved univariat analyse og 1,90 (95% KI: 1,65 til 2,19;
P
0,0001) ved multivariat analyse. Videre i stadium I NSCLC pasienter, meta-risiko for tilbakefall (HR = 6,93, 95% KI: 4,23 til 11,37,
P
0,0001) og død (HR = 2,15, 95% KI: 1,68 -2,75;
P
. 0,0001) forble stor betydning ved multivariat analyse
Konklusjoner
Denne studien viser at blodkar invasjon ser ut til å være en uavhengig negativ prognosticator i kirurgisk klarte NSCLC. Imidlertid er tilstrekkelig utviklet for store prospektive studier og undersøkelser garantert å bekrefte dagens funn
Citation. Wang J, Chen J, Chen X, Wang B, Li K, Bi J (2011) Blood Vessel invasjon som en sterk Uavhengig prognostisk indikator på ikke-småcellet lungekreft: en systematisk oversikt og meta-analyse. PLoS ONE 6 (12): e28844. doi: 10,1371 /journal.pone.0028844
Redaktør: Adrian V. Hernandez, Lerner Research Institute, Cleveland Clinic, USA
mottatt: 01.09.2011; Godkjent: 16 november 2011; Publisert: 14.12.2011
Copyright: © 2011 Wang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble finansiert delvis av Nature Science Foundation National of China (nr 30901788) og Shandong provinsielle natur Science Foundation (No. ZR2010HQ038 og nr ZR2010HM059). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) utgjør ca 80% av alle tilfeller av primær lungekreft og er en av de vanligste svulstene i verden [1]. Selv kirurgisk reseksjon er dagens standard behandling for tidlig stadium pasienter, bare 15% av pasienter diagnostisert med NSCLC overleve i 5 år [2]. Prognostiske faktorer kan identifisere undergrupper av pasienter med en dårligere prognose og forenkle valg av en mer aggressiv behandlingsstrategi. Svulsten-node-metastaser (TNM) staging system er den beste prognostisk indeks for operativ NSCLC [2]. Men hver pasients prognose varierer betydelig innen hvert TNM stadium, noe som gjør det vanskelig å forutsi nøyaktig resultat for hver enkelt pasient, særlig for pasienter med tidlig stadium lungekreft.
Graden av histologiske differensiering, graden av drift , visceral pleural invasjon, og mange biologiske faktorer som involverer i kreftutvikling og progresjon er nyttige for å forutsi overlevelse og hjelpe behandling av pasienter med NSCLC [3] – [5]. Vår tidligere meta-analyse konkluderte med at metylering av
RASSF1A
innenfor dets promoter region kan tjene som en selvstendig prognostisk markør for NSCLC [6]. I den nyeste utgaven (7.) av TNM klassifisering, er tumorstørrelse vurdert i detalj, med visceral pleura invasjon klart definert; T1 svulster fremdeles klassifiseres som T2 hvis den visceral pleura elastiske lag er invadert [1]. I testikkelkreft bakterie celle svulster, kreft celle invasjon av blodkar kvalifiserer som en lokal spredning av svulster. Testikler svulster lokalisert til testikkel og bitestikkel er klassifisert som T1 når blodkar invasjon (BVI) er fraværende, mens de er oppgradert til T2 hvis vaskulær invasjon er tilstede [7].
I 1992 Macchiarini
et al.
første gang påvist at NSCLC pasienter som hadde BVI har en betydelig tendens til tilbakefall i den første 5-års periode etter operasjonen, og ville være egnet for adjuvant kjemoterapi [8]. I det siste tiåret har BVI også blitt rapportert å være en sterk prediktor for tilbakefall [9] – [19] eller død for pasienter med NSCLC i mange studier [8] – [10], [12], [16], [ ,,,0],17], [20] – [47], men har ikke blitt bekreftet i andre studier [48] – [55]. Basert på uharmoniske resultatene som oppnås ved et stort antall studier på lungekreft, vi utført en litteraturbasert systematisk gjennomgang for å bedre kvantifisere prognostiske effekten av BVI på både tilbakefall overlevelse (RFS) og total overlevelse (OS) hos pasienter med NSCLC.
Materialer og metoder
Publisering utvalg, data utvinning og metodisk vurdering
studier ble identifisert via et søk av de elektroniske databasene PubMed (National Library of Medicine, Bethesda, USA) og EMBASE (Elsevier, Amsterdam, Nederland) mellom 1980 og 2011 ved hjelp av følgende stikkord: ikke-småcellet lungekreft, NSCLC, fartøy invasjon, vaskulær invasjon, tilbakefall, tilbakefall, prognostisk og prognose (siste søket ble oppdatert på 10 juli 2011). For å være kvalifisert for inkludering, studier måtte oppfylle følgende kriterier: (i) blodåre invasjons (ikke lymphovascular invasjonen) ble målt i kirurgisk resected primærtumorprøver, og (ii) forholdet mellom BVI og overlevelse ble undersøkt, og resultatene ble publisert som en full papir.
Abstracts, anmeldelser og kasuistikker ble ekskludert på grunn av utilstrekkelige data for meta-analyse. Ikke-engelskspråklige avisene ble ikke tatt med i gjennomgangen. For å unngå duplisering av pasientdata, vi nøye bemerket forfatternavn og forskningssentre som er involvert for alle forfattere. Hvis mer enn én publikasjon rapporterte de samme befolkningsdata, bare de mest nylig rapportert data eller komplette data ble brukt. Vi utførte også et manuelt søk fra referanser til relevante publikasjoner, inkludert originale artikler og anmeldelser, for å identifisere ytterligere studier. Tre forfattere (J. Wang, J. Chen og X. Chen) gjorde søk og identifisering uavhengig ved hjelp av en standardisert tilnærming, og valget av en studie ble nådd ved konsensus. Informasjon hentet fra rapportene inkluderte forfatternavn, utgivelsesår, pasientressurser, studie størrelse, metoder, histologi og stadium av sykdommen. Metodisk vurdering ble også uavhengig utført av tre forskere (J. Wang, J. Chen og X. Chen). Uenighet ble avgjøres av en tredje etterforsker (B. Wang) etter å henvise til de opprinnelige artiklene. Scoring for hver undersøkelse ble gjennomført i henhold til EU-Lung Cancer Working Party skala av Stål
et al product: [3]. Studier som er inkludert i den systematiske gjennomgang ble betegnet «kvalifisert», og de gir tilstrekkelige data for metaanalysen er merket «evaluert».
Statistiske metoder
Vi utførte separate meta-analyser ved hjelp av en justert eller ujusterte hazard ratio (HR) for RFS og OS. Vanligvis, timer og 95% konfidensintervall (CIS) var direkte hentet fra publiserte litteratur ved hjelp av univariat [8] – [11], [13] – [15], [18], [19] eller multivariate overlevelsesanalyser. I noen studier, BVI var fast bestemt på å være en uavhengig prognostisk indikator å bruke multivariat analyse; Timer og 95% konfigurasjons ble generelt rapportert [9], [10], [16], [18], [20], [21], [23], [26] – [29], [31], [33 ] – [36], [38], [40] – [45], [47] – [49], [52], [56] – [59], [60]. Noen studier rapporterte HR men gir tilstrekkelig informasjon om overlevelse av BVI status; vi dermed anslått HR og CIS i henhold til metoder for Parmar
et al product: [61]. Som vist i tabell S1, det totale antall hendelser [53], log-rank statistikk eller dets
P
verdi [9] – [12], [14], [17], [18], [20] – [22], [25], [27], [28], [34], [35], [39] – [42], [44], [46], [47], [50 ], [51], [54], [57], [58], eller data fra Kaplan-Meier-overlevelseskurver [16] – [19], [59] ble anvendt for å tillate en tilnærmet beregning av HR. Heterogenitet ble testet med χ
2-baserte
Q
test [62]. Når effekten ble antatt å være homogen, ble den faste virkning modell som brukes; ellers ble tilfeldig effekt modell basert på Mantel-Haenszel metoden anvendt [36] En trakt tomt og Egger lineære regresjon test ble brukt for å undersøke eventuelle publikasjonsskjevhet [63]. Korrelasjonen mellom rille målingene ble bestemt ved bruk av Spearman rank korrelasjonskoeffisienten. Rille målinger som involverer verdi av et diskret variabelt ble beregnet ved bruk av parametriske Mann-Whitney U-test. For alle analyser, en tosidig
P
verdi av 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Alle analyser ble utført ved hjelp av Stata versjon 11.0 programvare (Stata Corporation, College Station, TX, USA).
Resultater
Studier utvalg og egenskaper
I alt vårt elektroniske data søk hentet 206 referanser. Fire studier ble ekskludert fordi en identisk pasient kohort skjedde innenfor en annen valgt kohort [64] – [67]. Åtte studier ble ikke inkludert i den totale meta-analyse fordi de etterforsket lymphovascular invasjon og utfallet i NSCLC pasienter. De andre ekskluderte postene omfatter 19 anmeldelser, 3 andre sykdommer, 3 kasuistikker, 13 ikke-engelske artikler og 103 studier uten tilgjengelig overlevelse informasjon (tabell S2). Macchiarini
mfl.
Analysert sammenhengen mellom BVI og utfall i 28 pasienter som fikk induksjonsbehandling [68]. Denne studien ble også ekskludert fra systematisk fordi den ikke oppfyller inklusjonskriteriene. Til slutt var det 52 kvalifiserte studier som undersøker den prognostiske verdien av BVI hos pasienter med NSCLC publisert fra 1993 til 2011. PRISMA Sjekkliste og Flow Diagram for studiene er vist i Sjekkliste S1 og figur S1.
De individuelle kjennetegn av de 52 utvalgte studier er rapportert i tabell S3. Det totale antall pasienter var 16 535 (range, 35-2295, median, 171). I alle, i henhold til positivitet for BVI som definert av forfatterne, 29,8% av tumorer næret BVI av kreftceller (median, varierer fra 6,2% til 77,0%). Totalt 47 studier omhandlet alle typer NSCLC, fire med adenokarsinom alene [14], [27], [38], [41] og en med plateepitelkarsinom alene [39]. I alt 23 studier omhandlet bare stadium I pasienter. Tjueåtte studier undersøkte blod vaskulær invasjon ved hjelp hematoxylin og eosin (H E) flekken alene. Tre studier undersøkte blod vaskulær invasjon ved farging med H E og for CD34 med eller uten CD31 immunokjemi [12], [50], [53]. Tjue studier evaluert status BVI i svulster i kombinasjon med elastisk farging.
Av de 52 publikasjonene kvalifisert for systematisk gjennomgang, fire ble ikke evalueres av meta-analyse på grunn av manglende overlevelsesdata selv etter skriftlig til forfatterne for utfyllende informasjon [30], [32], [53], [55]. Tolv av disse utvalgte studier identifisert BVI som en dårlig prognostisk faktor for RFS [8], [10] – [14], [16], [18], [19], [21], [60], [69] , og tre identifiserte BVI som ikke er vesentlig for RFS [35], [53], [54] ved univariat analyse. Imidlertid ble tre studier som ikke inngår i slutt meta-analyse på grunn av utilstrekkelig overlevelse Informasjon [17], [53] eller overlapping mellom kullene [10], [11]. Åtte studier rapporterte betydelig prognostisk rolle BVI for RFS ved multivariat analyse [8], [9] – [11], [13] – [15], [19], [60], og to identifisert BVI som ikke er vesentlig for RFS [18], [54]
i univariat analyse, 33 studier identifisert blodkar som en vesentlig faktor for prognostisk OS [8], [9], [12], [20] – [25]. , [27] – [34], [43] – [47], [58], [16], [17], [35], [37] – [42], [59], og syv identifiserte det som ikke signifikant for overlevelse [18], [50], [52] – [55], [70]. I multivariate analyser, var det 27 studier som er identifisert BVI som en vesentlig prognostisk faktor for OS [8] – [10], [16], [20], [23], [26], [27], [31] – [47], [58], [59] og 10 som er identifisert blodåre som en ikke-signifikant prognostisk faktor [18], [21], [28], [30], [48], [49], [52 ], [53], [56], [70]. Evaluerbarheten var ikke forbundet med positivitet i systematisk gjennomgang. Satsen for betydelige resultater for OS var 62,7% for evaluerbare studier (33/52) sammenlignet med 60,0% (2/4) for ikke-evaluerbare studier (
P
= 0,626) uavhengig av om disse studiene brukt univariate eller multivariate analyser.
kvalitetsvurdering av studien
som vist i tabell 1, den globale kvalitetsvurdering score, uttrykt som en prosentandel, varierte fra 46,5% til 63,6%. Det var ingen signifikant sammenheng mellom global score og antall pasienter i alle kvalifiserte studier (
P
= 0,32). Som for global score, ble ingen signifikant forskjell funnet mellom evaluerbare og de ikke-evaluerbare studier (
P
= 0,18). Tilsvarende ble ingen statistisk signifikant forskjell vist mellom de store prøvelser og de ikke-signifikante studier i univariate (
P
= 0,86) eller multivariat analyse for OS (
P
= 0,52) (Tabell 1 ).
Meta-analyse av virkningen av BVI på overlevelse for alle pasienter
resultatene av meta-analyse av BVI og prognose i NSCLC er vist i tabell 2. BVI var signifikant korrelert med dårlig RFS ifølge univariat analyse, med en samlet HR på 3,28 (95% CI: 02.14 til 05.05;
P
0,0001) (11 studier, 4,498 pasienter). Betydelig heterogenitet ble oppdaget blant disse studiene (
P
0,001,
Q
= 90,00). Dataene fra multivariate analyser for RFS var tilgjengelig i seks studier som inkluderte 3,088 pasienter. Vi fikk en kombinert HR verdi på 3,98 (95% CI: 02.24 til 07.06;
P
0,0001) med betydelig heterogenitet (
P
0,001,
Q
= 34,44) (fig 1)
Tretti-en-studier (bestående 8,528 tilfeller) som brukes for univariat analyse produsert en sammenslått estimat av risikoen for 2,22 (95% CI:.. 1,93 til 2,56
P
0,0001). Det var tegn på betydelig inter-studie heterogenitet (
P
0,001,
Q
= 79,63). Tjueåtte studier (bestående 9,873 tilfeller) ble brukt for meta-analyse av BVI på OS ved multivariat analyse (fig. 2). Den totale risikoen for død var 1,90 (95% KI: 1,65 til 2,19;
P
0,0001) med en rekke estimater 0,80 til 3,79. Betydelig heterogenitet blant studiene var til stede (
P
0,001,
Q
= 84,40)
Meta-analyse av virkningen av BVI på overlevelse for stadium. jeg pasienter
Vi har også analysert sammenhengen mellom BVI og overlevelse i tidlig stadium kreftpasienter. Som vist i tabell 2, sammendrag HR estimatene for stadium I pasienter ved univariat og multivariat analyse var 2,94 (95% KI: 2,28 til 3,80;
P
0,0001) og 2,15 (95% CI: 1.68- 2,75;
P
0,0001), henholdsvis. BVI viser en signifikant effekt på RFS for stadium I NSCLC ifølge univariat analyse (HR = 5,89, 95% KI: 3,98 til 8,71,
P
0,0001) og multivariat analyse (HR = 6,93, 95% KI : 4,23 til 11,37,
P
0,0001) (figur 3).. Disse resultatene tyder på at NSCLC pasienter med BVI har en dårlig prognose, uavhengig av tumorstadium.
Test av heterogenitet og subgruppeanalyser
Det var stor heterogenitet i denne meta-analysen. For det første, utførte vi subgruppeanalyser stratifisert etter etnisitet. BVI status gjorde viser en signifikant effekt på RFS henhold til multivariat analyse i asiater (HR = 3,87, 95% KI: 02.07 til 07.22,
P
0,001; heterogenitet test,
P
= 0.006) og i kaukasiere (HR = 4,25, 95% KI: 0,61 til 29,5,
P
0,001; heterogenitet test,
P
= 0,28). Det var fortsatt bevis for statistisk heterogenitet i asiater som var i stor grad på grunn av bidraget fra rapporten etter Maeda
et al.
Som inkluderte den største pasientgruppen. Videre forsvant heterogenitet når unntatt denne studien og verdien av samlet HR ble ikke vesentlig endret (HR = 4,82, 95% KI: 3,12 til 7,46,
P
0,001; heterogenitet test,
P
= 0,65). Subgruppeanalyser av metoder for BVI Evalueringen viste at de samlede timer for RFS av multivariat analyse var 4,91 (95% KI: 1,82 til 13,24,
P
0,001; heterogenitet test,
P
= 0,06) i studier som evaluerte BVI med H E-metoden og 3,16 (95% KI: 1,51 til 6,63,
P
0,001; heterogenitet test,
P
= 0,02) i de evaluere BVI . ved en kombinasjon av H E-metoden og immunkjemi eller elastisk flekker
i subgruppeanalyse etnisitet, statistisk signifikant økt risiko for død ble funnet blant asiater (HR = 1,68, 95% KI: 1,53 til 1,85,
P
0,001; heterogenitet test,
P
= 0,06) og blant kaukasiere (HR = 1,74, 95% KI: 1,46 til 2,09,
P
0,001 ; heterogenitet test,
P
= 0,45). I tillegg ble BVI signifikant korrelert med dårlig OS ifølge multivariat analyse i studier som evaluerte BVI med H E-metoden (HR = 2,04, 95% KI: 1,68 til 2,47,
P
0,001; heterogenitet test,
P
= 0,03) og i de vurdere BVI av en kombinasjon av H E-metoden og immunkjemi eller elastisk farging (HR = 1,60, 95% KI: 1,39 til 1,84,
P
0.001, heterogenitet test,
P
= 0,28). Resultatene viste at hetrogeniteter ble effektivt redusert eller fjernet i undergruppene av etnisitet og metoder for BVI evaluering.
publikasjonsskjevhet statistikk ble bestemt ved hjelp av metoder for Egger
et al product: [63]. Ingen publikasjonsskjevhet ble funnet for de studiene som brukes for univariat analyse (
P
= 0,596) eller for multivariat analyse (
P
= 0,24).
Diskusjoner
Mikroskopisk metastasering begynner med lokal invasjon av tumorceller inn i stroma vert inne i eller rundt primærtumor. Når kreftceller trenge en blodåre eller en ekstern lymfesystemet, kan de løsne, spre og arrest i microvasculature gjennom sirkulasjonen [70]. Faktisk nærvær av vaskulær invasjon av neoplastiske celler indikerer at kreften er i en metastatisk fase. BVI ble funnet å korrelere med sykdoms fremskritt i mange typer av kreft [71] – [73]. Vår meta-analysen gir sterke bevis for at patologisk BVI er en prognostisk faktor for overlevelse hos pasienter med NSCLC ved univariat analyse. Enda viktigere, forble denne effekten vesentlig i henhold til multivariat analyse, som viser at BVI er en uavhengig prognostisk faktor for dårlig overlevelse uavhengig av tumorstørrelse eller lymfeknute status. I tillegg er vaskulær invasjon en sterk prediktor for overlevelse i tidlig stadium svulster justert for andre prognostiske faktorer.
Kreft metastase og progresjon er et komplekst og flertrinnsprosess. BVI synes å være en grunnleggende trinn i kreftmetastaser og spredning, som fører til ugunstig prognose for pasienter med NSCLC. Generelt ble BVI definert som tumorcelle embolisering i de vaskulære hulrommet for rutine H dermed pooling resultatene kan ha produsert skjevhet. Likevel ble ingen publikasjonsskjevhet oppdages ved hjelp Egger test, noe som tyder på at statistikken innhentet tilnærmet de faktiske resultatene.
I konklusjonen, den relative risikoen for tilbakefall og død for den enkelte pasient som tumor viste BVI av neoplastiske celler var nesten 4 og 2 ganger høyere, henholdsvis enn den til en pasient som har tumor viste ikke BVI av neoplastiske celler. Vi har vist den prognostiske kraften av en enkelt uavhengig patologisk markør for NSCLC. Vi foreslår at NSCLC pasienter med BVI motta medhjelper systematisk kjemoterapi og at BVI bør innarbeides i den nye utgaven av TNM klassifisering. Imidlertid er store, godt designede studier som benytter standard metode for å vurdere BVI for å vise om BVI kan gi prognostisk informasjon i tillegg til den tiden brukes TNM staging system. Videre, ifølge den siste rapporten fra Kato
et al.
, Betydningen av en kombinasjon av microvessel teller og BVI kan være viktigere enn for enten BVI eller microvessel telle alene [74].
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
flyten av de inkluderte studiene
doi:. 10,1371 /journal.pone.0028844.s001 plakater (DOC)
Sjekkliste S1.
PRISMA sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0028844.s002 plakater (DOC)
Tabell S1.
Datakilde for estimering av HR skjemaet studier som evaluerte blodåre invasjon og prognose
doi:. 10,1371 /journal.pone.0028844.s003 plakater (DOC)
Tabell S2. .
Kjennetegn på litteratur ekskludert i denne systema
doi: 10,1371 /journal.pone.0028844.s004 plakater (DOC)
tabell S3. On Main egenskaper og resultater fra utvalgte studier som evaluerte blodåre invasjon og RFS eller OS hos pasienter med NSCLC
doi:. 10,1371 /journal.pone.0028844.s005 plakater (DOC)
