Abstract
Formål
For å vurdere om T
en tid for avslapping av svulster kan brukes til å vurdere respons på bevacizumab antiangiogene terapi. Prosedyrer: 12 kvinnelige naken mus med subkutane SKOV3ip1-LC ovarietumorer ble administrert bevacizumab (6.25ug /g, n = 6) eller PBS (kontroll, n = 6) terapi to ganger i uken i to uker. T
1 kart svulster ble generert før, to dager, og 2 uker etter behandlingsstart. Tumorvekt ble bestemt ved MR og ved obduksjon. Histologi for microvessel tetthet, proliferasjon og apoptose ble utført
Resultatene
Bevacizumab- behandlingen resulterte i tumorvekst-inhibering. (P 0,04, n = 6), noe som bekrefter terapeutisk effekt. Tumor T
en avspennings ganger økt i bevacizumab behandlede mus 2 dager og 2 uker etter behandlingsstart (p 0,05, n = 6). Microvessel tetthet redusert 59% og celleproliferasjon (Ki67 +) falt 50% i bevacizumab behandlingsgruppen (p 0,001, n = 6), men ikke apoptose
Konklusjoner
Mye tyder på det. økt tumor T
en tid for avslapping er assosiert med respons på bevacizumab terapi i eggstokkreft modell og kan tjene som en tidlig indikator på responsen
Citation. Ravoori MK, Nishimura M, Singh SP, Lu C, Han L, Hobbs BP, et al. (2015) Tumor T
1 Avslapping Tid for å vurdere Response to Bevacizumab antiangiogen terapi i en mus Eggstokkreft Model. PLoS ONE 10 (6): e0131095. doi: 10,1371 /journal.pone.0131095
Redaktør: Chryso Kanthou, University of Sheffield, Storbritannia
mottatt: 18 juli 2014; Godkjent: 28 mai 2015; Publisert: 22 juni 2015
Copyright: © 2015 Ravoori et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet med tilskudd fra NIH (CA109298, CA159042, P50CA083639, U54CA151668, CA016672). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Angiogenese er prosessen med ny vekst av blodkar fra pre-eksisterende fartøyer og er avgjørende for kreftcellevekst. Angiogene fartøy har en tendens til å være unormal, for eksempel, har de heterogene og uoversiktlig struktur [1] og økt permeabilitet. Fremgangsmåten er regulert av en balanse mellom proangiogenic og anti-angiogene faktorer, som ved bryteren av tumorceller til en angiogenisk fenotype, fører til tumorvekst og progresjon. Begrunnelsen av anti-angiogen terapi er basert på konseptet at normalisering av tumor vaskulatur, beskjæring av unormale fartøy, og blokkering av ny angiogenese bevirker tumor stabilisering [2,3]. Den vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) familie av proteiner og reseptorer spiller sentrale roller i denne prosessen.
Bevacizumab (Genentech, Inc., South San Francisco, California) er en humanisert anti-VEGF monoklonalt IgG1 antistoff som hemmer VEGF veien. Det ble først godkjent av US-Food and Drug Administration (FDA) i 2004 for behandling av avansert kolorektal kreft i kombinasjon standard kjemoterapi. Deretter ble det godkjent for behandling av avansert ikke-småcellet lungekreft, nyrekreft og glioblastom [4-12].
Eggstokkreft er den mest dødelige blant gynekologiske kreftformer og terapier utover kirurgi er ikke veldig effektivt . Terapi rettet mot stroma, som angiogenesehemmere, representerer nye tilnærminger. I eggstokkreft, har prospektive kliniske studier er utført ved bruk Bevacizumab [13-16]. Blant disse er den største enkelt agent rettssaken, Gynekologisk Oncology Group (GOG) 170D rettssaken, fant en 21% svarprosent hos pasienter med tilbakevendende eggstokkreft; og 40% av pasientene var progresjonsfri på 6 måneder [13]. Forutsi respons ville aide pasienten utvalg for effekt og unngå intetsigende terapi og dens komplikasjoner. Mekanismen for bevacizumab er å binde sirkulerende VEGF, som inhiberer binding til sine reseptorer på endotelceller, og dermed endre deres funksjon og vekst. De funksjonelle forandringer slik som redusert kapillær permeabilitet og morfologisk reduksjon av mikro-vaskulære nummer bør resultere i endrede vev egenskaper, for eksempel spinn-gitter relaksasjonstiden konstant (T
1). Magnetic resonance imaging (MRI) gir utmerket bilde oppløsning og kontrast uten ioniserende stråling. Den er basert på målingen av den romlige fordelingen av hydrogenkjerner, som veiet med avspenningsprosessene som er basert på deres lokale og molekylært miljø i et magnetisk felt. T
1 karakteriserer avkastningen av langsgående signal til likevekt. T
1-vektede bilder er ofte sett på klinisk, men er vanligvis ikke oppnådd kvantitativt. I dette arbeidet benytter vi kvantitativ T
en vurdering. Vev har karakteristiske avslapping tidskonstanter som kan endres fysiologisk eller ved sykdom [17-19]. Dermed terapi har også potensial til å endre T
1. Ved hjelp av T
1 for å forutsi respons på angiogenic terapi er under etterforskning [20, 21]. Hvorvidt T
1 relaksasjonstider av tumorer kan brukes for å bedømme respons på angiogenetiske behandling med bevacizumab ikke er kjent for ovarian cancer. Vi vurderte om T
1-verdi på svulster kan brukes til å vurdere respons på bevacizumab antiangiogen terapi i en menneskelig eggstokkreft xenograft modell.
Materiale og metode
Cellekultur
eggstokkreft cellelinje SKOV3ip1-LC avledet fra eggstokk-adenokarsinom ble dyrket i RPMI-1640 medium supplert med 10% FBS og antibiotika (50 ug /ml gentamicinsulfat, Cellglo, Medlatech, Inc. Manassas, VA) ved 37 ° C i en 5% karbondioksid atmosfære.
Dyr
Kvinne atymiske nakne mus (NCR-NU) ble kjøpt fra National Cancer Institute, Frederick Cancer Research and Development Center (Frederick, MD ) og opprettholdt i patogenfrie forhold. Dyrene ble tatt vare på i henhold til retningslinjer fastsatt av American Association for Akkreditering av Laboratory Animal Care og US Public Health Service politikk på Human Care og bruk av forsøksdyr. Alle mus studier ble godkjent og overvåket av University of Texas-M.D. Anderson Institutional Animal Care og bruk Committee (protokoll 01-12-01331). Protokollen inkludert ofring av dyr som er døende, eller som har overflødig tumorbyrde.
1×10
6 celler ble injisert subkutant i 12 kvinnelige naken mus på flanken nær ryggraden for å redusere bevegelse på påfølgende MR. To uker senere ble MR-undersøkelse utført for å vurdere tumorstørrelsen og for å oppnå T
1 kartene pre-terapi. Deretter ble dyrene tilfeldig delt inn i to grupper på seks hver. Behandlingsgruppen mottok en intraperitoneal injeksjon av bevacizumab (6.25ug /g i 200 ul av fosfatbufret saltoppløsning, PBS) to ganger i uken i to uker. Kontrollgruppen mottok intraperitoneale injeksjoner av PBS etter samme tidsplan. MR ble også utført to dager og to uker etter behandlingsstart. To uker etter behandlingsstart, ble musene avlivet, tumor vekt ble spilt inn, og vev delt for formalin fiksering eller ble frosset i optimal skjæring temperatur (OCT) media.
Magnetic Resonance Imaging
MR ble utført før behandling og deretter to dager og to uker etter første behandling. Alle MR undersøkelser ble utført ved hjelp av en 4.7T scanner (Bruker Biospec, 47/40 USR, Bruker Biospin, Billerica, MA) med en 60 mm gradient innsats og et volum resonator med en 35 mm indre diameter. Dyrene ble bedøvet med 2% isofluorane og plassert hodet først og utsatt på en posisjonering slede. Ortogonale 3-plane speider skanner ble opprinnelig kjøpt for å bekrefte dyr posisjonering. Animal plassering og svulsten plassering ble bekreftet ved hjelp av aksiale og koronale T2-vektede bilder (repetisjon tid = 2750 ms, effektiv ekko tid (TE) = 50 ms, ekko tog = 8; synsfelt (FOV) = 4cm x 3cm, skivetykkelse = 1 mm, bildematrise = 128 x128, antall signal gjennomsnitt = 2). Kvantitativ T
1 vurdering ble utført. En rask spin-ekko metning-recovery sekvens (TR = 110-10,000 ms [110ms, 200 ms, 400 ms, 600ms, 1,000ms, 2,000ms, 4,000ms, 6,000ms, 10,000ms]; TE = 50 ms, ekko tog = 8 ; synsfelt (FOV) = 4 cm x 3 cm; bildematrise = 128 x128; antall signal gjennomsnitt = 1) ble anvendt for å måle T
en av tumorvev ved hjelp av områder av interesse (ROI) «s omfatter hele tumoren. T
2-vektede bilder ble brukt for å aide identifisering av tumoravgrensninger. Paravision versjon 4 ble anvendt for å beregne T
en avspennings verdier ved eksponensielt montering av signal som en funksjon av TR. Manuelt trukket regioner av interesse på hver T2-vektet bilde inneholdende tumor ble brukt til å utlede tumorvekt som tidligere beskrevet [22]. I korthet, ved hjelp av Image J programvare (National Institutes of Health, USA), i hvert bilde som inneholder en svulst, periferien av massen ble sporet og arealet av den trukne område ble beregnet. Områdene ble deretter multiplisert med den skivetykkelse pluss hopp for å oppnå volumet av tumoren i hver skive, og disse volumene tilsatt. Forutsatt et vev tetthet på 1 g /ml, for å utlede vekt, volum mm
3 ble multiplisert med 0,001 g vev /mm
3.
Immunhistokjemi
Immunhistokjemisk farging for Ki67 og CD31 ble utført. For Ki67 farging, ble formalinfiksert parafin-embedded vevsprøver kuttet i 5-mikrometer seksjoner. Etter deparaffinization, ble antigen gjenfinning utføres ved oppvarming av sleiden i en dampkoker i 10 minutter i 0,2 M Tris buffer, pH 9,0. CD31 ble farget [23] bruker frosne lysbilder. Endogen peroksid ble blokkert med 3% H
2o
2 i metanol i 12 minutter. Etter protein blokk med normal hest og geit serum, ble lysbilder inkubert med primært antistoff til Ki67 (Thermo vitenskapelig, Fremont, California) eller CD31 (PECAM-1, 1: 800 rotte IgG, Pharmingen, San Diego, California) i blokkering løsning over natten ved 4 ° C. Etter vasking med PBS tre ganger, ble HRP-konjugert anti-muse-sekundært antistoff (DAKO, Carpinteria, CA) i blokkeringsløsning tilsatt i én time ved romtemperatur. Lysbilder ble farget med DAB substrat (Phoenix Bioteknologi, Huntsville, AL) og kontra med Gils No. 3 hematoxylin (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO). For å kvantifisere mikro-fartøy tetthet (MVD), mikro-skip innen fem tilfeldig utvalgte 0,159 mm
2 felt på 100X ble talt opp. En enkelt mikroBeholderen ble definert som en diskret klynge eller i det minste tre celler farget positivt for CD31. Tilstedeværelsen av en lumen var nødvendig for å oppnå som et mikro-fartøy. Den Ki67-merkeindeksen ble bestemt ved å telle minst 1000 tumorceller og indeksen ble beregnet som en prosentandel. TUNEL Analysen ble utført som beskrevet [23].
Statistisk analyse
For å sammenligne grupper, 2 tailed t-tester ble utført ved hjelp av regnearkprogram (Microsoft Office Excel 2003, Microsoft, Seattle, Washington) . Minste kvadraters lineær regresjon ble brukt for å evaluere graden av lineær avhengighet mellom MR avledet tumorvekt og skåret tumorvekt. Gjentatte tiltak ANOVA ble brukt til å sammenligne omfanget av relativ endring i T
en tid for avslapping (pre-behandling til oppfølging skanninger på 48 timer og 2 uker) mellom bevacizumab og kontroll mus. Tilfeldige avskjærer ble brukt til å justere den slutning for inter-mus heterogenitet ved å ta hensyn til den gjensidige avhengigheten mellom de tre gjentatte intra-mus skanninger. To-sidig Wald tester ved bruk av robuste estimeringsfremgangsmåten beskrevet av Koller og Stahel [24] ble påført på faste effekter som karakteriserer den midlere forskjell mellom Bevacizumab- og kontroll på graden av relativ endring i T
en relaksasjonstid på hver av de to oppfølging skanninger. Denne testen tar ikke på seg en gaussisk fordeling muliggjør evaluering av data selv med ikke-normal, skjev fordeling. Bonferroni korreksjon ble anvendt for å styre familywise type I-feilrate på 0.05 signifikansnivået mellom de to tester for forskjeller i graden av relativ forandring ved hver oppfølgings scan, indusere en betydning terskel på 0,025 for hver test. ANOVA ble gjennomført ved hjelp av statistisk programvare R (R Development Core-Team, https://www.r-project.org) versjon 3.0 med
robustlmm
pakken.
Resultater
tumor størrelse
Vi har evaluert effekten av bevacizumab på tumorvekst. Bevacizumab hemmet tumorvekst sammenlignet med kontrollgruppen som sett av MR (fig 1). Før behandling var det ingen statistisk signifikant forskjell i tumorvekt mellom de to gruppene som målt på de MR-bilder. To dager og to uker etter behandling, mus behandlet med bevacizumab hadde signifikant mindre svulster enn kontrollmusene (p 0,04, n = 6) ved både in vivo MR måling og ex vivo ved obduksjon (figur 2). Ingen forskjell ble sett i tumor vekter i behandlingsgruppene pre-terapi versus 2 dager eller 2 uker etter oppstart av bevacizumab terapi. Tumor vekter avledet fra in vivo MR korrelert høyt med vektene skåret tumorer (r
2 = 0,99, p 0,001, n = 12, fig 3).
Representative aksiale MR-bilder av mus forhånds -therapy (A, B) eller to uker etter behandlingsstart (C, D) med bil (A, C) eller bevacizumab (B, D). Aksial T1 kart over de samme tumorer (E, F, G, H). Representative aksiale MR-bilder av mus pre-terapi (E, F) eller to uker etter behandlingsstart (G, H) med kjøretøy (E, G) eller bevacizumab (F, H).
tumor vekt avledet fra MR-bilder før og to uker etter behandlingsstart, og, etter obduksjon to uker etter behandlingsstart. *, P 0,05. Feilfelt representerer standardavvik.
T
1 verdier
T
en tid for avslapping ble betydelig økt i bevacizumab behandlede gruppen sammenlignet med kontroller, begge to dager (2302 ± 567, gjennomsnitt ± standardavvik, vs 1729 ± 209) og to uker (2146 ± 276 vs 1847 ± 112) etter behandlingsstart (p 0,05, n = 6, fig 4). Det var variasjon i T
1 verdier (S1 Fig); Derfor, for å justere for eventuell skjevhet i disse sammenligninger, tosidig Wald tester ved bruk av estimerings robust metode beskrevet av Koller og Stahel [24] ble brukt. Signifikante forskjeller i omfanget av T
en tid for avslapping modifikasjon var tydelig mellom bevacizumab og kontrollere kohorter ved hver oppfølging skanning etter justering for mangfold. Statistisk sett, anslår robust slutning at omfanget av relativ endring i T
1 relaksasjonstid var 16,1% (p≤0.011) større i gjennomsnitt for bevacizumab-behandlede mus sammenlignet med kontroll-mus etter 48 timer. Resultatet holdt statistisk signifikans etter 2 uker, hvor T
en tid for avslapping ble økt med 14,5% (p-value≤0.021) i gjennomsnitt for bevacizumab behandlede mus. Før behandling, T
en tid for avslapping var 1877 ± 60 for svulster fra mus som senere ble behandlet med bevacizumab. Til sammenligning ble det av T
en verdi ikke endres fra pre-behandlingsnivåer (1875 ± 57) i kontrollgruppen til tross for økning i tumorstørrelse.
T1 verdier av tumorer pre, 48 time, og to uker etter behandling. *, P 0,05. Feilfelt representerer standardavvik.
Histologi
Mean fartøy tetthet, spredning og apoptose ble evaluert som histologiske biomarkører for effekten av bevacizumab på to uker etter behandlingsstart. CD31-farging ble anvendt for å markere fartøyer. Den gjennomsnittlige midlere Fartøyet densitet ble redusert med 59% i bevacizumab behandlingsgruppen sammenlignet med kontrollgruppen (p 0,001, n = 6, figur 5A). Ki67 ble anvendt som en markør for cellulær proliferasjon. Ki67-merkeindeksen var redusert med 50% i bevacizumab behandlingsgruppen (p 0,0001, figur 5B) i forhold til kontrollgruppen. På den annen side, apoptotisk indeks, evaluert med TUNEL flekker, var ikke forskjellig mellom de to gruppene (figur 5C).
A) Immunhistokjemisk farging for CD31 (til venstre) og microvessel tetthet (til høyre). B) Immunhistokjemisk farging for Ki67 (til venstre) og Ki67 merking indeks (høyre). C) TUNEL flekker (til venstre) og apoptotisk indeks (høyre). Feilfelt representerer standardavvik.
Diskusjoner
Anti-angiogen behandling med bevacizumab resultater i respons på behandling hos en undergruppe av pasienter med eggstokkreft. Markører for respons er nødvendig for å analysere de pasienter som kan ha nytte av terapi versus nytteløs behandling for pasienter som ville stå i fare for komplikasjoner uten terapeutisk effekt. Anti-angiogen behandling endrer funksjon og morfologi av blodkar i tumorvevet. Våre data antyder at den økte T
en relaksasjonstid fra tumorvev gir en tidlig indikasjon på reaksjon overfor bevacizumab antiangiogene terapi. Dette er den første rapporten som vi er klar over at evaluerer T
en tid for avslapping i sammenheng med eggstokkreft tumor antiangiogen terapi.
Histologisk undersøkelse av svulstvev viste nedgang i microvessel tetthet og spredning i bevacizumab behandlingsgruppen. Tumorvekst ble også hemmet. Disse funn er i overensstemmelse med endret tumor arkitektur og funksjonell forandring i tumorvekst. I motsetning til dette ble hastigheten av apoptose ikke endret. Dette resultat er i samsvar med dataene på Rapisarda et al. [25] som rapporterte at microvessel Tettheten ble redusert og hypoksi induserbar faktor-1 (HIF-1) avhengig genekspresjon ble økt etter behandling av U251 (glioblastom) svulster med bevacizumab, men apoptose ble ikke indusert.
Unormal blod og lymfekar, inkludert dårlig permeabilitet selektivitet på grunn av høy vaskulær permeabilitet resultat i økt tumor interstitiell væsketrykk (IFP) [26]. Anti-angiogene behandlingen resulterer i en reduksjon i microvessel tetthet, vaskulær permeabilitet og interstitielt fluidtrykk (IFP) [27]. Hos pasienter med endetarmskreft, samlet bety IFP redusert 15,0 mm Hg etter behandling med bevacizumab [28]. Dette kan påvirke væske sensitiv parameter T
1 [26] siden IFP er knyttet til væske i ekstracellulære-ekstravaskulære rom.
Anti-angiogenese terapi har blitt evaluert i en rekke kliniske forsøk med dynamisk kontrastforsterket MR og disse har ofte vist nedgang i terminretnings overføring koeffisient, k
trans, og innledende arealet under kurven, IAUC, og i noen studier, den ensrettede tilstrømningen konstant K
i, men få har vært knyttet til økt progresjonsfri eller total overlevelse [29]. For bevacizumab, redusert k
trans har blitt bemerket [30], og selv om dette er en sammensatt parameter, foreslår det funn redusert permeabilitet. Dette synes å være et vanlig funn, og har også blitt foreslått i flere tumormodeller [31-33].
har således bevacizumab terapi effekter på flere vaskulære parametere som effekt tumor struktur og virkemåte. Dette kan påvirke bilde karakteristikker av svulster. For eksempel hos pasienter som får kjemoterapi pluss bevacizumab i 2-3 måneder, tumor morfologi endring av CT, inkludert homogen lav dempning og skarpe grenser kolorektale levermetastaser korresponderte med redusert resttumor [34]. MR har større bløtvev kontrast enn CT. De fleste tumorer i lever har en lengre T
1 enn normal lever, og dermed de fleste metastaser synes å være av lavere signal på T
1-vektet MR. Standard T
en vektet avbildning er kvalitativ og kan påvirkes av en rekke parametre så som metall relaterte virkninger, spiral lasting og sekvensparametre, og dessuten oppfatning av endringen er avhengig av produktet og på utjevning av bilder; Til sammenligning gir T
1 relaxometry mer kvantitative resultater, og kan føre til forbedret følsomhet for vev biokjemiske og strukturelle endringer med patologi [35]. T
en kartlegging evaluerer vev T
1 effekter, fjerne forurensning som proton tetthet, T
2, og spole følsomhet som påvirker standard T
en vektet bildebehandling [35].
forskjellen i T
1 relaksiviteten av vev muliggjør differensiering av forskjellige vevstyper. Sykdom av en vev kan forandre T
en relaksasjonstid, for eksempel, det er forhøyet hos pasienter med cirrhose i forhold til normalt lever eller kronisk hepatitt [36], som tyder på at den fibrotiske arkitektoniske endringen i leveren forlenger denne verdi. T
1 relaksasjonstid er blitt anvendt i pasienter for å avlede vanninnholdet i hjernen [19] og øket T
1 relaksasjonstiden ble funnet å korrespondere med økt ødem i hjertemuskelen [37], det vil si økt væske i ekstravaskulære-ekstracellulære rom. Teoretisk, ved å redusere mellomliggende trykk, bør mengden av væske i det ekstravaskulære-ekstracellulære rom avta med bevacizumab behandling som resulterer i nedsatt T
1 relaksasjonstid. Imidlertid har bevacizumab flere andre effekter som fartøyet beskjæring og normalisering, og, som vi har påpekt, redusert tumor celleproliferasjon. Vi merket en økning i T
en tid for avslapping på to dager og to uker etter behandlingen, noe som tyder på at andre effekter av bevacizumab på vev parametre som på blodstrøm, cellularity, arkitektur og lymfedrenasje kan ha bidratt til den økte T
en tid for avslapping som overveldet teoretiske nedgangen i T
en tid for avslapping forventet fra hemme vaskulær permeabilitet alene.
T
en tid for avslapping har blitt evaluert i tidligere musestudier i innstillingen kjemoterapi. McSheehy et al. vurderte flere kjemoterapeutika som forårsaker krymping av svulster og fant reduksjon i T
en tid for avslapping med svar, blant annet en angiogenese hemmer PTK /ZK på muse-B16 /BL6 melanom svulster [38]. Weidensteiner et al. fra den samme gruppe også funnet reduksjon i T
en relaksasjonstid som reaksjon på en mTOR-inhibitor i RIF-1 tumorer fibrosarkom og reduksjon i Ki67, men ikke at fartøyet tetthet [39]. Eldre studier har notert økning eller reduksjon av T
en tid for avslapping med behandling [40-43]. Forskjellene kan skyldes den terapeutiske, dyremodell, og forskjellige metoder for å beregne T
1 relaksasjonstid. I tillegg økte fraksjonert tumorvanninnhold resulterer i lengre tid T
1, og selv om korrelasjoner er ikke meget sterke, nekrose kan resultere i kortere T
1 antatt å være på grunn av frigjøring av komplekserte paramagnetiske ioner /proteiner med utvikling av nekrose [43,44]. Vi merket ingen forskjell i tumorstørrelse eller T
en avspennings ganger mellom behandlede og ubehandlede grupper pre-terapi, og uten behandling, T
en tid for avslapping endret ikke til tross for forstørring svulster. Med bevacizumab terapi, tumorvekst var hemmet; og, i disse tumorene, så tidlig som to døgn etter terapi T
1 relaksasjonstid økt. I to uker var veksten fortsatt hemmet i forhold til ingen behandling gruppen og T
en tid for avslapping var fortsatt økt. Mekanistisk den økte T
1 relaksasjonstid korresponderer med redusert proliferasjon og redusert bety fartøyet tetthet som vist på figur 5, hvilket antyder at mer ekstra-cellulær ekstra-vaskulære rom ble tilgjengelig for fluid. En begrensning med denne artikkelen er det ekstra-cellulære ekstra-vaskulære rommet ikke var direkte målt, men tidligere rapporter tyder også på at økt T
1 antyder økt ekstracellulært volum [45]. En potensiell begrensning med denne avhandlingen er bruk av subkutane svulster. Selv om ortotopiske modeller er ofte brukt, så er subkutane modeller [46-49]. Et problem for intra-abdominal avbildning av mus ved MR er at det er utsatt for bevegelse gjenstanden på grunn av puste. På grunn av den relativt lange innhentingstider som trengs for T
en kartlegging, ønsket vi å begrense potensialet for bevegelsesartefakter forstyrrer T
en beregning. Derfor brukte vi en subkutan modell hvor svulsten kan plasseres nær ryggraden for å redusere bevegelse. Metoder for T
en kartlegging i klinisk gjennomførbare tider blir kontaktet [50].
I fremtiden, gir dette potensialet for multiparametric bildebehandling inkludert dynamisk kontrast bildebehandling for å vurdere vaskulær permeabilitet, diffusjon vektet bildebehandling for å vurdere molekylær bevegelse, og T
en mapping for å evaluere T
1-relaksiviteten for å forutsi responsen på antiangiogene terapi. Metoder for samtidig kvantifisering av relativ proton tetthet, T
1, og T
2 i tidsrammer tilnærmelig for klinisk bruk [50] antyder potensialet for utvidet multiparametric kvantitativ MR, inkludert T
en tid for avslapping målinger, skal brukes på pasienter med eggstokkreft.
Konklusjon
Mye tyder på at økt tumor T
en tid for avslapping er assosiert med respons på bevacizumab terapi i eggstokkreft modell og kan tjene som en tidlig indikator på responsen.
Hjelpemiddel informasjon
S1 fig. Forskjell i T1-kart verdi dag 2 eller uke 2 vs pre-terapi for enkelte svulster i behandlingsgrupper fra figur 4.
doi: 10,1371 /journal.pone.0131095.s001 plakater (TIF)
