Abstract
Bakgrunn
microRNAs regulere genekspresjon på innlegget -transcriptional nivå og er involvert i ulike biologiske og patologiske prosesser, herunder tumorigenesis. Rs11614913 i
MIR-196a2 Hotell og rs2910164 i
MIR-146a
er vist å være assosiert med økt /redusert kreftrisiko. Vi utførte en meta-analyse for å systematisk oppsummere mulig sammenheng.
Metodikk /hovedfunnene
Vi vurderte publiserte studier av sammenhengen mellom disse mikroRNA polymorfismer og kreftrisiko fra elleve studier med 16,771 emner for
MIR-196a2
og fra ti studier med 15,126 fag for
MIR-146a
. Som for rs11614913, kontrasten homozygot (TT
vs
CC: OR = 0,92, 95% CI = 0,85 til 0,99,
P
heterogenitet = 0,45), allel (T
vs
C: OR = 0,96, 95% CI = 0,92 til 0,99,
P
heterogenitet = 0,61) og recessiv modell (OR = 0,90, 95% CI = 0,84 til 0,97,
P
heterogenitet = 0,50) statistisk sammenheng. Subgruppeanalyse etnisitet, statistisk signifikant redusert kreftrisiko ble funnet blant asiater for allel kontrast (OR = 0,95, 95% CI = 0,90 til 0,99,
P
heterogenitet = 0,74) og recessive genetiske modellen ( OR = 0,90, 95% CI = 0,82 til 0,98,
P
heterogenitet = 0,85). Ifølge subgruppeanalyse tumortyper, ble den beskyttende effekten av C /T polymorfisme bare funnet i brystkreft etter allel kontrast (T
vs
C: OR = 0,94, 95% CI = 0,88 til 0,99,
P
heterogenitet = 0,26). For rs2910164 viste ingen signifikante assosiasjoner funnet blant samlet analysemodell med relativt stor heterogenitet. Gjennom stratifisert analyse, redusert heterogenitet betraktelig. I subgruppeanalyser av krefttyper, ble C-allelet av rs2910164 forbundet med beskyttelse fra fordøyelses kreft i allel kontrast (C
vs
G: OR = 0,86, 95% CI = 0,77 til 0,96,
P
heterogenitet = 0,51).
Konklusjon /Betydning
Vår meta-analyse antyder at rs11614913 bidrar mest sannsynlig til redusert faren for kreft, spesielt i asiater og brystkreft. Dessuten kan den C-allel av rs2910164 være forbundet med en beskyttelse mot fordøyelses kreft
relasjon:. Xu W, Xu J, Liu S, Chen B, Wang X, Li Y et al. (2011) Effekter av vanlige polymorfismer rs11614913 i
MIR-196a2 Hotell og rs2910164 i
MIR-146a
kreft Følsomhet: A Meta-Analysis. PLoS ONE 6 (5): e20471. doi: 10,1371 /journal.pone.0020471
Redaktør: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, USA
mottatt: 16 februar 2011; Godkjent: 26 april 2011; Publisert: May 26, 2011
Copyright: © 2011 Xu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av en bevilgning fra Natural Science Foundation National of China (nr 30971320). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
microRNAs (mirnas) er en klasse av naturlig forekommende, små ikke-kodende, enkelt-trådede RNA-molekyler som danner basepar med mål mRNA og negativt regulere deres translatoriske effektivitet og stabilitet [1]. Bioinformatikk studien indikerer at en enkelt miRNA kan binde seg til så mange som 200 genet mål, og en tredjedel av menneskets gener, inkludert kreft-assosiert gener, er regulert av mirnas [2]. En sterk kobling mellom miRNA og kreft hos mennesker har blitt etablert, som mirnas har vist seg å fungere som enten onkogener eller tumor dempere. Den viktigste molekylære mekanisme ligger til grunn for forandringer i funksjonen av mirnas i kreftceller synes å være avvikende genekspresjon [3]. miRNA ekspresjonsprofiler har blitt rapportert å være korrelert med etiologi, klassifisering, progresjon, og prognose av flere humane kreftformer. Siden liten variasjon i ekspresjonen av et spesifikt miRNA kan påvirke på tusenvis av mål- mRNA og resultere i diverse funksjonelle konsekvenser [4], mirnas representerer ideelle kandidater for kreft predisposisjon gener.
enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) eller mutasjoner som forekommer i
miRNA
genet region kan påvirke tilhører mirnas gjennom å endre miRNA uttrykk og /eller modning [5]. Men rollen til genetiske varianter i mirnas om kreft mottakelighet fortsatt i stor grad ukjent. Nylig, flere rapporter identifisert genetiske varianter i forløperen eller modne miRNA sekvens av
MIR-196a2 plakater (rs11614913
[Homo sapiens]
, cytosin til tymin, C → T) og
MIR -146a product: (rs2910164
[Homo sapiens]
, guanin til cytosin, C → G, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP) som mulige biomarkører, som var assosiert med multiple slag av maligne tumorer, slik som de som forekommer i sentralnervesystemet [6], hode og hals [7], lunge [8], [9], spiserør [10], mage [11], galleveier [12], lever [13] – [15], bryst [16] – [19], eggstokk [19], prostata [20] og thyroid [21]. Men de observerte sammenslutninger av disse studiene var inkonsekvent og en enkelt undersøkelse, kan også underpowered å detektere en mulig liten effekt av genet polymorfisme på kreft, spesielt når prøvestørrelsen er forholdsvis liten. Derfor utførte vi en meta-analyse av alle kvalifiserte studier for å utlede mer presis estimering av foreningen av
mir-196a2
C /T og
mir-146a
G /C SNP med kreftrisiko .
Materialer og metoder
Publikasjonssøk
Vi har gjennomført et søk i Medline, Embase og kinesisk Nasjonalt kunnskapsinfrastruktur (CNKI) databaser som dekker alle artikler publisert mellom 1991 og 2011, med en kombinasjon av følgende søkeord: «mikroRNA /MIR-196a2 /MIR-146a», «gen», «polymorfisme» og «kreft» (siste søket ble oppdatert 15. jan 2011). Vi evaluerte potensielt relevante publikasjoner ved å undersøke sine titler og sammendrag og alle studier som samsvarer med kvalifisert kriteriene ble hentet.
Inklusjonskriterier
Studier med i den aktuelle meta-analyse måtte oppfylle alle følgende kriterier : (a) vurdering av rs11614913 og /eller rs2910164 og kreftrisiko, (b) bruke en case-control design, (c) tilstrekkelig publiserte data for å estimere en odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall (KI)
data~~POS=TRUNC utvinning
data ble uavhengig abstrahert i to eksemplarer av to etterforskere (Xu og Chen) ved hjelp av en standard protokoll og data-innsamling skjema i henhold til inklusjonskriteriene nevnt ovenfor. Kjennetegn abstrahert fra de inkluderte studiene navnet på første forfatter, publiseringsdato, land opprinnelse, etnisitet, krefttype, kontroll egenskaper, genotyping metoder, totalt antall tilfeller og kontroller, og antall tilfeller og kontroller med
MIR-196a2
C /T og /eller
MIR-146a
G /C-genotyper, henholdsvis. Annen etnisitet utforkjøringer ble kategorisert som kaukasiske og asiatiske.
Statistiske metoder
eller tilsvarende 95% KI ble brukt for å vurdere styrken på sammenhengen mellom
mikroRNA
polymorfisme og kreft. Betydningen av den samlede OR ble bestemt av
Z
-test, og
P
0,05 ble ansett som statistisk signifikant. For
MIR-196a2
C /T, meta-analyse undersøkt sammenhengen mellom T-allel og kreftrisiko sammenlignet med for C-allelet (T
vs
C); homozygot TT ble kontrastert med CC (TT
vs
CC) og recessiv (TT
vs
CC + CT) og dominant (TT + CT
vs
CC) modeller for allel T ble også brukt, så var
MIR-146a
. Subgruppeanalyser ble gjort av rase nedstigningen og svulsttype.
heterogenitet i meta-analysen viser til variasjonen i studien resultater mellom ulike studier. Heterogenitet antakelsen ble kontrollert ved chi-square-baserte
Q
-test [22]. En
P
-verdi 0,10 for
Q
-test indikerer en mangel på heterogenitet blant studiene, da den samlede OR estimat av hver studie ble beregnet av fast-effekt-modell (den mantel-Haenszel metode) [23]. Ellers ble det tilfeldig effekt-modellen (DerSimonian og Laird metode) [24] brukt. Hardy-Weinberg likevekt (HWE) i kontrollgruppen ble vurdert gjennom Fishers eksakte test og en
P
-verdi 0,05 ble betraktet som signifikant. Enveis sensitivitetsanalyser ble utført for å avgjøre om forutsetningene eller vedtak vi har gjort gjør faktisk ha en stor effekt på resultatene av gjennomgangen, nemlig en enkelt studie i meta-analysen ble slettet hver gang for å reflektere påvirkning av den enkelte data-set til den samlede OR. Publikasjon skjevhet ble bedømt ved visuell inspeksjon av trakt plott hvor standardfeilen for log (OR) av hver studie ble plottet mot dens log (OR). En asymmetrisk tomten antyder en mulig publikasjonsskjevhet. Trakt plottet asymmetri ble bestemt ved metoden til Egger lineære regresjon test, en lineær regresjon tilnærming for å måle trakt plottet asymmetri på den naturlige logaritmen omfanget av OR. Betydningen av skjærings ble bestemt av
t
-test (
P
0,05 ble ansett som representativ for statistisk signifikant publikasjonsskjevhet) [25]. Alle statistiske analyser ble utført med STATA 9.2 (StataCorp, College Station, TX), ved hjelp av tosidige
P
-verdier.
Resultater
Studie egenskaper
det er totalt 101 artikler ble oppnådd ved litteratursøk, fra PubMed, EMBASE og CNKI database, ved hjelp av ulike kombinasjoner av sentrale begreper. Som vist i figur 1, ble tjuefire utvalgte studier hentet for detaljert evaluering. Under utvinning av data, åtte artikler [26] – [33] ble ekskludert, fordi de ikke gir rs11614913 eller rs2910164 allelfrekvenser som trengs for eller beregning, mangel på kontroll eller innholdet i hovedsak forbundet med kreft prognose og terapi, forlater 16 kvalifisert artikler [6] – [21] inkludert 21 datasett basert på søkekriteriene. Fem studier [7], [8], [12], [16], [17], sortert data om to typer
microRNAs
derfor hver gruppe i disse studiene ble vurdert separat for kontinuitets analyser. Karakteristikkene for alle studier er oppsummert i tabell 1. I alt 11 studier [6] – [9], [11] – [14], [16], [17], [19] som involverer 7,992 8,849 tilfeller og kontrollene ble til slutt analyseres for rs11614913, ti studier [7], [8], [10], [12], [15] – [17], [19] – [21] som involverer 7,183 tilfeller og 7,943 kontroller for rs2910164. Som for rs11614913, var det fire studier av hvite [7], [12], [17], [19] og syv studier av asiater [6], [8], [9], [11], [13], [14], [16]. For rs2910164, var det 5 grupper av asiater [8], [10], [15], [16], [20] og 5 med kaukasiske [7], [12], [17], [19], [21 ]. Kontrollene av alle studier hovedsakelig kom fra friske befolkningen og matchet for kjønn og alder. Fordelingen av genotyper i kontrollene ikke avvike fra HWE.
Meta-analyseresultater
allelfrekvenser ble beregnet for kontroller fra de tilsvarende genotypen distribusjoner. De to varianten alleler hadde høyere representasjoner blant kontroller av asiatisk avstamning (0,544 for T allelet i rs11614913, 0,498 for C-allelet i rs2910164) enn i kontrollene av kaukasisk avstamming (0,375 for T allelet i rs11614913, 0,246 for C-allelet i rs2910164) henholdsvis .
den generelle OR med sine 95% KI viste statistisk sammenheng mellom rs11614913 og redusert risiko for kreft (TT
vs
CC: OR = 0,92, 95% CI = 0,85 til 0,99,
P
heterogenitet = 0,45; T
vs
C: OR = 0,96, 95% CI = 0,92 til 0,99,
P
heterogenitet = 0,61 og recessive modell: OR = 0,90, 95% CI = 0,84 til 0,97,
P
heterogenitet = 0,50). I subgruppeanalyse etnisitet, statistisk signifikant redusert kreftrisiko ble funnet blant asiater for allel kontrast (OR = 0,95, 95% CI = 0,90 til 0,99,
P
heterogenitet = 0,74, fig. 2) og recessive modell (OR = 0,90, 95% CI = 0,82 til 0,98,
P
heterogenitet = 0,85). I subgruppeanalyse tumor type, T-allelet hatt en effekt på å redusere risikoen for brystkreft (T
vs
C: OR = 0,94, 95% CI = 0,88 til 0,99,
P
heterogenitet = 0,26, fig. 3).
de torg og horisontale linjer tilsvarer studiespesifikke OR og 95% CI. Arealet av kvadratene reflekterer undersøkelsen egenvekt (inverse av variansen). Diamanten representerer samlet OR og 95% CI.
De torg og horisontale linjer tilsvarer studiespesifikke OR og 95% CI. Arealet av kvadratene reflekterer undersøkelsen egenvekt (inverse av variansen). Diamanten representerer samlet OR og 95% CI.
For rs2910164, fem typer genetiske modeller ga ikke signifikant sammenheng mellom alle studier med relativt stor heterogenitet (
P
heterogenitet = 0,03 til 0,41). Gjennom stratifisert analyser, heterogeniteten av undergruppen betydelig redusert. I stratifisert analyse av rase avstamning, ble ingen signifikante risikoer funnet blant asiatere og kaukasiere. Transport av C-varianten av rs2910164 ble funnet å være assosiert med beskyttelse mot fordøyelses kreft (C
vs
G: OR = 0,86, 95% CI = 0,77 til 0,96,
P
heterogenitet = 0,51) i subgruppeanalyser av krefttyper. Ingen signifikant sammenheng ble funnet i brystkreft og andre undergrupper. Dataene er vist i tabell 2.
Bias diagnostikk
Begg trakten tomten og Egger test ble utført for å vurdere publikasjonsskjevhet av litteraturen. Figurer av trakten tomten for sammenligning av T-allelet og C-allelet av rs11614913 virket tilnærmet symmetrisk, og Egger test viste ingen tegn på publikasjonsskjevhet (
t
= 0,54, df = 10,
P
= 0,60, figur S1). Det gjorde
MIR-146a product: (
t
= 0,56, df = 9,
P
= 0,59, Figur S2).
Følsomhetsanalyse
En enkelt studie involvert i meta-analysen ble slettet hver gang for å reflektere påvirkning av de enkelte datasettet til de sammenslåtte ORS. De tilsvarende samlede ORS ble ikke vesentlig endret for rs11614913. For rs2910164, en studie (Catucci et al. [18]) ble regnet som den viktigste årsaken til heterogenitet. Etter eksklusjon av denne studien, heterogenitet ikke lenger eksisterte, men likevel nådde en negativ assosiasjon (tabell S1).
Diskusjoner
Mye forskning innsats har vært rettet mot å forstå den rollen SNPs stede i forløper og moden miRNA og deres innflytelse på følsomhet og progresjonen av forskjellige sykdommer. Selv om hundrevis av SNPs ligger i regionene i miRNA gener er identifisert, de fleste av dem ikke påvirke miRNA uttrykk og funksjon. Men to vanlige SNPs, rs11614913 i
MIR-196a2 Hotell og rs2910164 i
MIR-146a
, ble funnet å endre miRNA uttrykk og føre til å endre reguleringen av målet mRNA [6] – [21 ], [26] – [33]. I dagens meta-analyse, samlet vi data om sammenhengen mellom
MIR-196a2
eller
MIR-146a
funksjonelle polymorfi og kreftrisiko. Vi fant en signifikant beskyttende effekt av rs11614913 T variant for kreft (tabell 2), særlig i de undergruppene av asiater (figur 2) og brystkreft (figur 3). Dessuten kan den C-allel av rs2910164 være forbundet med beskyttelse mot fordøyelses kreft (Tabell 2).
I subgruppen analyse, våre data indikerte rs11614913 blyholdig til redusert forekomst av brystcancer. Sammenligning uttrykk nivåer av modne MIR-196a blant
MIR-196a2
genotyper, Hu et al. [27] observerte betydelig lavere uttrykk for MIR-196a i ikke-småcellet tumorprøver med CC genotype sammenlignet med CT og TT enkeltpersoner, uten differensial uttrykk for pri-miRNAs og pre-mirnas basert på genotype. I en egen rapport, Hoffman et al. [17] viste økt uttrykk av moden MIR-196a i brystkreft celler transfektert med pre-MIR-196a-C vektor sammenlignet med celler transfektert med pre-MIR-196a-T, men ikke observere differensial uttrykk for pre-miRNA, som tyder på at
MIR-196a2
genotype kan føre til endret behandling av pre-MIR. Mens Christensen et al. [26] oppdaget ikke signifikant forskjellig miRNA uttrykk av
MIR-196a2
genotype i enten normalt hode og hals vev eller svulster. Disse motstridende resultater viste et bredt spekter av
MIR-196a
uttrykk på tvers av ulike normalt vev, tumortyper, og mellom tumor og normalt vev fra vanlige nettsider.
Noen studier har vist at spalting av mRNA av
HOX
gensamlingene ble delvis MIR-196a-regissert [34]. Unormal
HOX
genekspresjon har vært assosiert med brystkreft og
HOXD10
ble nylig identifisert som et gen mål for igangsetting av brystkreft invasjon og metastasering [35]. Videre ble LSP1 og TOX3 mRNA målrettet av miR196a-3p og miR196a-5p henholdsvis, og disse genene ble også identifisert som roman brystkreft resistensmarkører. Ved andre bevis
in vitro
, Hoffman et al. [17] bekreftet nedregulering av tumor suppressors (
HOXB2
,
HOXB3
,
HOXB13
,
HOXB5
,
GADD45G
INHBB
) og oppregulering av onkogener (
TP63
,
S100A8
,
S100A9
) ved innføring av pre-miR196a-C ville være i overensstemmelse med generell onkogene aktivitet, og den reduserte regulatorisk aktivitet av pre-miR196a-T er i samsvar med en beskyttende rolle for T-allel av SNP i brystkreftceller.
Rs2910164 i
MIR-146a
genet er lokalisert i stammen området motsatt til den modne MIR-146 sekvens og resulterer i en forandring fra G: U kobler til C: U mismatch i stammen strukturen av MIR-146a forløper. I to separate studier, Xu et al. [15] og Jazdzewski et al. [21] rapporterte at G-alleliske MIR-146a forløper vises økt produksjon av modne MIR-146a sammenlignet med C-alleliske en i cellemodellsystem og deretter MIR-146a kan selvsagt fremme celleproliferasjon og kolonidannelse. Jazdzewski et al. [21] fant også at rs2910164 i
MIR-146a
kan påvirke målrette mRNA bindende. I denne meta-analysen, ble signifikant sammenheng funnet om dette polymorfisme med kreftrisiko kun i fordøyelses kreft gruppen, og ytterligere vurderinger ble garantert å bekrefte disse resultatene.
En viktig egenskap genet polymorfismer er at insidensen kan variere betydelig mellom ulike etniske populasjoner. I denne meta-analysen, fant vi signifikante forskjeller i utbredelsen av rs11614913 T-allel og rs2910164 C-allelet blant kontroller av asiatisk (0,544, 0,498, henholdsvis) og kaukasiske (0,375, 0,246, henholdsvis). I subgruppeanalyse etnisitet, sammenhengen mellom T variant genotyper av rs11614913 og redusert risiko for kreft var betydelig bare i asiater, men ikke i kaukasiere, noe som tyder på genetisk mangfold mellom ulike etnisiteter.
Forsiktighet må gjøres om tolkningen av de resultater på grunn av den relativt store heterogenitet i rs2910164 studier. I undergruppen analyser stratifisert ved tumorstedet og rase nedstigningen henholdsvis, kan det bli funnet at heterogeniteten av undergruppen reduseres betraktelig. Det kan derfor antas at den forholdsvis store heterogenitet hovedsakelig er et resultat av forskjeller i etnisitet og tumortyper. Samtidig heterogeniteten kan også ha blitt forårsaket av forskjeller i valg av fag, for eksempel familiær brystkreft tilfeller negative for sykdomsfremkallende mutasjon i Catucci forskning [18]. Publikasjonen skjevhet kan foreligge, fordi bare publiserte studier ble inkludert i denne meta-analyse, men resultatet for publikasjonsskjevhet var ikke statistisk signifikant. Til slutt, mangel på de opprinnelige dataene fra de gjennomgåtte studiene begrenset vår videre evaluering av mulige interaksjoner, fordi samspillet mellom genet-til-gen og gen-til-miljø kan modulere kreftrisiko.
I sammendraget, denne meta -analysemetoder støtter at rs11614913 i
MIR-196a2
mest sannsynlig bidrar til redusert faren for kreft, spesielt i undergruppen av asiater og brystkreft. Dessuten kan det hende at C-allelet av rs2910164 i
MIR-146a
bli assosiert med beskyttelse mot fordøyelses kreft. Større veldesignede studier med fag av samme etniske bakgrunn og vev-spesifikk biokjemisk og biologisk karakterisering er garantert å validere disse funnene.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Trakt tomt på publikasjonsskjevhet i rs11614913 studier. Logg OR er plottet versus standard feil for hver av studiene i denne meta-analysen. Hvert punkt representerer en egen studie for den angitte foreningen av T løpet C-allelet
doi:. 10,1371 /journal.pone.0020471.s001 plakater (docx)
Figur S2.
Trakt tomt på publikasjonsskjevhet i rs2910164 studier. Hvert punkt representerer en egen studie for den angitte foreningen av C i løpet av G-allelet
doi:. 10,1371 /journal.pone.0020471.s002 plakater (docx)
Tabell S1.
ORS (95% KI) av sensitivitetsanalyse for rs11614913 og rs2910164.
doi: 10,1371 /journal.pone.0020471.s003 plakater (docx)
