Abstract
Utvikling av iniparib som et middel mot kreft ble hindret delvis av dvelende spørsmål om sin virkningsmekanisme, aktiviteten til dets metabolitter, og deres potensial akkumulering i tumorer. På grunn av sterke likheter i metabolismen av iniparib mellom mennesker og hunder, ble en veterinær klinisk studie i kjæledyr hunder med spontane kreft utformet for å svare på spesifikke spørsmål knyttet til farmakokinetiske eksponeringer og toleranse av iniparib. Hunder ble behandlet med iniparib alene og i kombinasjon med karboplatin kjemoterapi. Iniparib dosene varierte mellom 10-70 mg /kg intravenøst (IV). Plasma, tumor og normale vevsprøver ble samlet før og ved forskjellige tidspunkter er planlagt etter eksponering for farmakokinetiske og biologiske analyser. De primære endepunkter inkluderte karakterisering av dosebegrensende toksisitet (DLT) og bestemmelse av legemiddeleksponering som kan oppnås i både normale og tumorvev. Nitten hunder ble behandlet. DLT inkludert feber, anoreksi, diaré, nøytropeni og trombocytopeni; de fleste effekter skyldtes carboplatin basert på tidspunktet for bivirkning utbruddet. Den maksimale tolererte dose (MTD) av iniparib ble ikke identifisert. Moderat til høy variasjon i plasmaeksponering var kjent for iniparib og alle metabolitter mellom dyr. Når kvantifiserbare, iniparib og metabolitt plasma: svulst ratio 0,088 og mindre enn 1,7, respektivt. I denne studien iniparib ble godt tolerert som en monoterapi eller i kombinasjon med karboplatin over et område av doser. Men klinisk relevante konsentrasjoner av modersubstansen og utvalgte metabolitter var ikke påvises i canine tumorvev til enhver studert dose, og dermed eliminere forventninger til kliniske reaksjoner hos hunder eller mennesker. Negative kliniske forsøk på mennesker, og usikkerheten i sin virkningsmekanisme, til slutt førte til beslutningen om å slutte klinisk utvikling av stoffet. Likevel er spørsmål som kan bli stilt og besvart innen sammenlignende onkologi tilnærmingen er tydelig fra dette vellykket utført sammenlignende klinisk utprøving og eksemplifisere verdien av slike studier i legemiddelutvikling
Citation. Saba C, Paoloni M, Mazcko C, Kisseberth W, Burton JH, Smith A, et al. (2016) En komparativ Oncology Study of Iniparib definerer sin farmakokinetiske profilen og biologisk aktivitet i en naturlig forekommende Canine Cancer Model. PLoS ONE 11 (2): e0149194. doi: 10,1371 /journal.pone.0149194
Redaktør: Kristy L. Richards, Cornell University, USA
mottatt: 10 august 2015; Godkjent: 28 januar 2016; Publisert: 11 februar 2016
Dette er en åpen tilgang artikkel, fri for all opphavsrett, og kan bli fritt reproduseres, distribueres, overføres, endres, bygd på, eller brukes av alle for ethvert lovlig formål. Arbeidet er gjort tilgjengelig under Creative Commons CC0 public domain engasjement
Data Tilgjengelighet:.. Alle relevante data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering: Denne forskningen ble støttet delvis av egenutført Research Program av National Institutes of Health (NIH), NCI, Senter for Cancer Research. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Iniparib (4-jod-3-nitrobenzamid; BSI-201) er et svært lipofilt små-molekyl prodrug som metaboliseres til en aktiv C-nitroso-mellomprodukt. Kjente metabolitter nedstrøms fra dette aktive mellomliggende steder i Inba (4-jod-3-nitrosobenzamide), og IABM (4-jod-3-amino-benzamid), men deres distinkte anticancer potenser er ukjent. Den foreslåtte avgiftning svei iniparib metabolisme resulterer i produksjon av flere forskjellige konjugater og IABA (4-jod-3-amino-benzosyre). Iniparib ble opprinnelig utviklet som et poly adenosindifosfat ribose polymerase 1 (PARP1) inhibitor; tyder imidlertid på dagens kunnskap at aktiviteten ikke er knyttet til PARP hemming som opprinnelig tenkt. [1,2] Integreringen av iniparib til kreftbehandlingsprotokoller ble opprinnelig støttet av oppmuntrende resultater fra innledende kliniske studier, spesielt i behandling av metastatisk trippel -negativ brystkreft (TNBC). [3] Men et senere stadium, fase III studien ikke oppfyller sine primære endepunktene for å demonstrere en forbedring i progresjonsfri og total overlevelse. Selv om den kliniske utviklingen av iniparib ble til slutt stoppet, publisering av kliniske studier av iniparib i kombinasjon med en rekke kjemoterapi agenter fortsetter. [4, 5, 6]
Spørsmål om iniparib sin virkningsmekanisme, dets metabolitter, og deres akkumulering og biologisk aktivitet i tumorer og normalt vev forblir ubesvart. Forskjeller i metabolismen av iniparib mellom mennesker og mus har utelukket bruk av murine modeller for å undersøke dette stoffet, og understreker behovet for alternative modeller for å undersøke potensialet bruk av iniparib i kreft behandlingsprotokoller. Når man sammenligner undersøkelser i humane pasienter og friske beagle-hunder, var det tydelig at likheter i iniparib farmakokinetikk (PK) mellom disse artene finnes, noe som tyder på at hunder kan være en viktig modell for å studere de virkelige virkningsmekanismer, aktivitet, og passende bruk av denne legemiddel. Nærmere bestemt, har doser på 10-30 mg /kg i forsknings hunder fremkalte eksponeringer av legemiddel og metabolitter kan sammenlignes med den testede humane kliniske dose på 5,6 mg /kg (G. T. Emmons, personlig kommunikasjon). Plasma eliminasjon (t1 /2) av iniparib er rask ( 10 til 20 minutter). Mens det av de IABM og IABA metabolitter er tregere (1-2 timer), i begge arter
Likheter i iniparib toleranse mellom menneskelige pasienter og friske beagler har blitt bemerket også. Når den brukes som monoterapi hos mennesker, har giftighet vært minimal, og sikkerhetsanalyser indikerer at tilsetning av iniparib til standard kjemoterapi protokoller ikke nevneverdig legge til sine toksisitet profiler. Enkle og flerdose toksikokinetiske studier av iniparib alene i normale beagle hunder har vist sammenlign toleranse på oversett doser over den menneskelige pasient regime (5,6 mg /kg IV to ganger ukentlig, se S1 plakat). Selv om disse studiene i humane pasienter og friske beagler har tatt noen fag, data støtter oversett PK over arter og videre tillate samme arts terapeutiske indeks spørsmål å bli spurt. Samlet gir denne tilnærmingen verdifull støtte til komparativ tilnærming til kreft narkotika utvikling.
Den komparative onkologi tilnærming, spesielt med henvisning til studiet av pet hundene med spontan kreft, har en potensiell løsning på dvelende spørsmål om iniparib, dets metabolitter og deres akkumulering i tumorer. I tillegg til likheter i legemiddelmetabolisme, den store størrelsen på kjæledyr hunder og deres naturlig forekommende biologisk heterogene maligniteter tillate innsamling av gjentatte blod og vevsprøver for å studere narkotika PK og biodistribusjon. Slike kritiske spørsmål, når besvart av tumorbærende hund modell, tilføre verdi til dagens tilnærminger under legemiddelutvikling. Derfor er en klinisk studie i tumorbærende hunder er designet med følgende mål: 1) for å bestemme plasma og tumor eksponeringer av iniparib og dets metabolitter, knyttet til tålelig iniparib doser, 2) å bestemme terapeutisk indeks (dose-biologisk respons og dose-toksisitet) av iniparib, 3) for å bestemme iniparib eksponering i normalt vev, og 4) for å definere tumor iniparib og metabolitter når den brukes som en monoterapi eller i kombinasjon med karboplatin. Det langsiktige målet er å videre validere denne hunden sammenlignende onkologi modell i utviklingen av nye kreftlegemidler
Materialer og Metoder
Comparative Oncology Trials Consortium (COTC):. Clinical Trial Conduct
Alle hunder ble evaluert jevnt og behandlet innen en definert klinisk protokoll med Institutional Animal Care og bruk Committee (IACUC) godkjenning på hver COTC innmelding hotellet (The Ohio State University, Colorado State University, Auburn University, Texas A M University, University of California-Davis, University of Missouri, og University of Wisconsin-Madison). NCI-COP anmeldt valgbarhet screening og godkjent prøve oppføring av hver pasient. Informert eieren samtykke var nødvendig for prøve oppføring. Målene, infrastruktur og data rapportering av COTC har blitt beskrevet tidligere. [7,8] tillegg en Data /Safety Monitoring Board (DSMB) innkalles for hver COTC rettssaken, som består av 5 COTC etterforskere (en stol og 4 komité medlemmer) som ikke er direkte deltar i rettssaken. Denne komiteen vurderer alle uønskede hendelser (AES) og data som genereres fra rettssaken på både en planlagt og ad-hoc basis, avhengig av alvorlighetsgrad og natur bivirkninger. Vedtak om AE ledelse, dosejustering /opptrapping, og endring av klinisk protokoll er gjort i fellesskap mellom DSMB og Comparative Oncology Program personell. Dette veterinær klinisk studie hos hunder med kreft er beskrevet her ble gjennomført gjennom denne multi-institusjonelle konsortium. Studien Protokollen ble gjennomgått og godkjent av hver deltakende institusjonens Institutional Animal Care og bruk komité
Trial valgbarhet og påmelding
Client-eide kjæledyr hunder som veier 10 kg med histologisk bekreftet føflekkreft, plateepitelkarsinom, eller bløtvevssarkom var kvalifisert for oppføring i denne åpen prospektiv klinisk studie. Andre kriteriene kreves at hunder være uten betydning komorbid lidelse med en gunstig performance status (grad 0 eller 1 modifisert Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) funksjonsstatus), har en målbar tumor (er) ≥ 3 cm på det lengste diameter mottagelig for serie biopsi, og signert eieren samtykke. Hunder med naive, tilbakevendende etter tidligere kirurgi, eller metastatisk sykdom var kvalifisert; imidlertid hunder som fikk tidligere behandling med kjemoterapi, immunterapi, eller strålebehandling ble ekskludert. En 7-dagers utvaskingsperiode for ikke-steroide anti-inflammatoriske medisiner og kortikosteroider var nødvendig før prøvestart.
Hunder gikk innmelding evaluering inkludert måling av tumorbyrden ved hjelp calipers, digital fotografering av tumorbyrden, komplett blodprosent (CBC), serum biokjemiske profil, urinalysis (UA), thorax røntgen, og abdominal ultralyd (hvis klinisk indisert) innen 10 dager etter den første iniparib behandling (dag 1). Hundene var ikke kvalifisert for rettssaken påmelding dersom serumkreatininkonsentrasjon øvre grensene for normal, total serumbilirubin konsentrasjon 2,0 mg /dL, hematokrit 25%, trombocytter 50000 /ul, eller noen grad 2 eller høyere hematologisk og /eller biokjemiske abnormitet som vurderes av VCOG-CTCAE v1.1. [9]
Study skjema
Forventet rettssaken varighet for hver registrerte hunden var 22 dager. En tidsplan for pasient vurdering og diagnostikk utført på hvert tidspunkt er oppsummert i tabell 1. Hunder ble vurdert av studiet etter fullført dag 22 og var fri til å motta tilleggsbehandling anses hensiktsmessig av den behandlende lege. Dersom sykdomsutvikling og /eller symptomatisk forverring ble dokumentert i prøveperioden, ble hundene fjernet fra studien, og dag 22 samlingene ble gjennomført tidlig.
Alle tumormålinger ble registrert i centimeter og utføres uavhengig av 2 klinikere. Selv om klinisk aktivitet var ikke en studie endepunkt, ble tumormålinger forhold mellom besøk og svar bestemmes via RECIST 1.1 kriterier. [10] Hematologiske og biokjemiske evaluering (CBC, serum biokjemi profil, koagulasjonsparametere (PT /PTT), og UA) ble utført ved et sentralt laboratorium (Antech GLP, Morrisville, NC, USA) under GLP forhold. På dag 8, ble en ekstra CBC, blod urea nitrogen (BUN), og serum kreatinin utført på respektive COTC institusjonen for å sikre trygg iniparib /carboplatin administrasjon og å vurdere toksisitet forbundet med administrasjon av iniparib alene. Blodtrykk (indirekte eller gjennomsnittlig arterietrykk) ble registrert på dag 1 og 8, før iniparib administrasjon og 2 timer etter avsluttet infusjon.
Behandling Administration
Iniparib ble fortynnet i 0,9% natriumklorid til en konsentrasjon på 0,02 mg /ml til 0,2 mg /ml. Alle hunder fikk iniparib som en 60-minutters intravenøs infusjon på dag 1, 4, 8 og 11. Også på dag 8, fikk alle hundene carboplatin. CBC ble utført før carboplatin behandling for å sikre nøytrofiltall var 1500 /ul og trombocytter var 50000 /ul tillater Drug Administration. Carboplatin, mot et mål dose på 300 mg /m
2 ble gitt umiddelbart før iniparib administrasjon via standard langsom bolusinjeksjon.
En 3 + 3 doseøkning utforming ble ansatt for å tillate et minimum av 3 hunder å melde per kohort. [11] Doseøkning økning~~POS=HEADCOMP ble utført med et mål om å avgjøre om iniparib kunne være trygt administreres og utover spådd eksponeringer som for tiden blir brukt i den menneskelige klinikken. Cohort eskaleringer er angitt i tabell 2. Fastsettelse av dose likeverdighet mellom hund dosering kohorter og human klinisk dosering var basert på sammenligninger mellom C
max og AUC data samlet inn i normale hunder og en fase I menneskelig rettssaken.
Toxicity grunn iniparib eksponering var assessable innen rettssaken design. Toksisitet ble vurdert ved hjelp av Veterinary Cooperative Oncology Group Common Toxicity Criteria for bivirkninger v 1.1 (VCOG-CTCAE). [9] Attribution toksisitet ble utpekt som på grunn av narkotika, sykdom, forskningsprotokoll, eller andre årsaker. Videre ble vissheten om navngi utpekt som Urelaterte, Usannsynlig, Mulig, Sannsynlig eller Definite. Dosebegrensende toksisitet (DLT) ble definert som grad 3 eller høyere toksisitet (unntatt hematologisk, kvalme og oppkast) ildfaste til standard støttende omsorg, eller grad 4 hematologisk, kvalme eller oppkast som varer lenger enn 7 dager eller som nødvendigsykehusinnleggelse. Individuell behandling forsinkelser eller dosereduksjoner fikk lov om grad 3 eller 4 bivirkninger forekommet i løpet av 11-dagers iniparib dosering. Den maksimalt tolererte dose (MTD) ble definert som en dose under maksimums oppnådd i doseøkning.
Farmakokinetikk
Serum og plasma ble samlet inn fra alle hunder på dag 1, 4, 8 og 11 som skissert i tabell 1. PK analyse av plasma iniparib og utvalgte metabolitter (IABA, IABM, GS-konjugat, NAC-konjugat, Cys-konjugat, og Inba) ble utført på prøver tatt under og etter legemiddeladministrasjon. En 12-punkts PK samling i løpet av 13 timer (0, 30, 55, minutter etter start av infusjon, 5, 15, 30 minutter, 1, 2, 4, 6, 8 og 12 timer etter avsluttet infusjon) ble utført på dagene 1 og 8 av iniparib administrasjon. Plasma PK prøver ble også oppsamlet på dagene 4 og 11 før behandling, og på slutten av infusjonen, og på dag 15. Serum ble samlet før behandling på dag 1, og etter behandling på dagene 1, 4, 8, 11, 15 og 22.
svulst og normalt vev biopsi ble også samlet inn fra alle hunder å vurdere iniparib og utvalgte metabolitter (IABA, IABM, GS-konjugat, NAC-konjugat, Cys-konjugat, og Inba) vev nivåer før og post terapi. Serieoperasjonssåret biopsi av svulsten ble samlet før behandling (dag 1 før iniparib administrasjon) og på dag 1 og 8, fem minutter etter administrasjon. Disse biopsier ble også samlet inn på dag 15. Egne anestesi planene ble iverksatt av leger basert på hver enkelt hund historie og nåværende sykdomsstatus. Normal vevsprøver fra et sted ved siden av svulsten (hud, slimhinner eller muskel) inntraff samtidig. Ved hvert tidspunkt biopsi, ble to prøver oppnådd fra både tumor og tilstøtende normalt vev. For tumorbiopsi, en prøve ble flash-frosset i flytende nitrogen og den andre plassert i formalin, mens både normale vevsprøver ble flash-frosset i flytende nitrogen. Alle biologiske prøver ble frosset og lagret ved -80 ° C og batchen ble levert på dag 22 etter samling for analyse ved hjelp av unders høyoppløselig væskekromatografi koblet til massespektrometri metoder. Den nedre grense for kvantifisering (LLOQ) var 2,00 til 5,00 ng /ml i plasma og 2,00 til 10,00 ng /g i tumorer og normalt vev. Plasma- og vevskonsentrasjoner for iniparib og metabolitter på dag 1 og dag 8 ble lagt inn manuelt i WinNonlin 5.2-programvaren, (Pharsight Corp., USA) ved hjelp av nominelle prøvetakingstider, for PK analyse. Beskrivende statistikk (gjennomsnitt, standardavvik (SD), Coefficient av variasjon (CV%)) ble beregnet på plasma- og vevskonsentrasjoner per analytten og behandlingsgruppe på dag 1 og dag 8.
Resultater
Nitten hundene ble registrert mellom mars 2012 og november 2012. Dog alder (median: 9 år; range: 3-14), kjønn (9 kastrerte hanner, en intakt hann, 7 kastrert tisper og 2 intakte tisper), rase (7 blandede raser og 12 rene raser), og kroppsvekt (median: 27,5 kg, Område: 13,8 til 90,2) ble registrert (Tabell 3). En av 19 hunder ble trukket tilbake av sin eier på dag 3 etter å ha fått kun én dose av iniparib, redusere antall evaluerbare hunder i Cohort 3 (35 mg /kg) fra 7 til 6.
antall hunder per dosering kohort er oppsummert i tabell 2. en hund i 35 mg /kg kohort opplevd DLT inkludert grad 3 feber, grad 4 nøytropeni og grad 4 trombocytopeni nødvendigsykehusinnleggelse. Disse hendelsene skjedde på dag 20 i behandlingssyklusen. Denne kohorten ble utvidet og ingen ekstra DLT ble observert. En hund på 70 mg /kg kohort opplevd DLT inkludert grad 3 anoreksi og grad 3 diaré på dag 12 i behandlingssyklusen, som henvisning til iniparib ble ansett som «Sannsynlig». Denne hunden hadde også DLT inkludert grad 4 nøytropeni og trombocytopeni på dag 17 i behandlingssyklusen. Denne hunden ble innlagt på sykehus for støttebehandling for alle disse DLT.
Iniparib ble ikke betraktet som «Sannsynlig» årsak til all hematologisk DLT. Men alle falt innenfor området for carboplatin nøytrofile granulocytter og blodplater nadirs, og derfor DLT ble tilskrevet karboplatin alene. Alle andre bemerket toksisitet var mild.
Atten hunder ble evaluert på dag 22 for tumorrespons vurdering. Det var ingen objektive svar, fullstendig eller delvis, blant noen av hundene på noen endepunktet i studien. Fem av 18 (28%) hadde progressiv sykdom (PD), mens de resterende 13 av 18 (72%) hadde stabil sykdom (SD). (Tabell 3)
PK Resultater
Moderat til høy variasjon ble observert for iniparib og dets eksponeringsnivåer metabolitter plasma mellom dyr. Gjennomsnittlige farmakokinetiske parametre for hver dosering kohort etter 1 times infusjon av iniparib gitt alene (dag 1) og med karboplatin (Dag 8) er presentert i Tabell 4. Etter 1 times infusjon på dag 1, ble alle dyr utsatt for iniparib og dets metabolitter. Påvisbare konsentrasjoner var over LLOQ opp til 2,0 timer, opp til 3,0 timer og opp til 13,0 timer etter starten av 1-times infusjon for iniparib, for IABM, og for alle andre metabolitter, henholdsvis uavhengig av dosering administreres. De viktigste målbare metabolitter i plasma med høyest eksponering, uavhengig av dose og den dag administrert var GS-konjugat, Cys-konjugat, og Inba. På tvers av alle doserings årskull (10-70 mg /kg), iniparib og dets metabolitter eksponeringer (C
max og AUC) var omtrent lik uavhengig av om iniparib ble gitt alene (dag 1) eller i kombinasjon med karboplatin (Dag 8) .
Som observert i plasma, de viktigste målbare metabolitter i normale og tumorvev var GS-konjugat, Cys-konjugat, og Inba; disse var kvantifiserbare på alle iniparib doser. Normal og svulstvev eksponering av iniparib og IABA var kvantifiserbare på lavere nivåer, men ikke på alle doser eller i alle hunder, og dermed utelukker beregning av svulsten: normale vev forholdstall. IABM var også kvantifiserbare i svulster på lavere nivåer, men ble distribuert med de høyeste tumor /plasmaforholdet målt til 1,4 og 1,7 på dag 1 og dag 8, henholdsvis i en dose på 35 mg /kg av iniparib. Tumor til plasmaforholdet for iniparib og metabolitter for hver dosering kohort etter 1 times infusjon av iniparib gitt alene (dag 1) og med karboplatin (Dag 8) er også presentert i tabell 4.
Diskusjoner
verdien av den komparative onkologi modellen, ved hjelp av pet hundene med spontane kreft å studere nye kreft terapier, har tidligere blitt beskrevet og illustrerer de komplementære fordeler for den tilnærmingen. [12,13] Viktige trekk ved denne modellen systemet er at det tillater undersøkelser for å forekomme i immun-kompetente, store dyr (hunder) pet med naturlig forekommende tumorer, som gir fordeler som for eksempel nærvær av naturlig syngen tumorassosierte blodkar og stroma, tumor heterogenitet, og vertsimmunresponser. En spesiell utfordring for de tradisjonelle gnager modellen at hunden modellen seirer er evnen til å samle gjentatte blod og vevsprøver for å studere stoffet PK. Den store størrelsen på hundene gjør en slik prøvetaking gjennomførbart. I tillegg, som tilfellet er med iniparib, er PK og metabolisme av legemidler ofte mer sammenlignbar mellom mennesker og hunder, i motsetning til andre konvensjonelle prekliniske modeller. Til slutt, mange vanlige hjørnetann kreft er sammenlignbare med vanlige humane kreftformer hos etiologi, biologisk oppførsel, respons på behandling, og den totale resultat. [14]
Resultatene av denne studien viser at iniparib kan administreres sikkert i kombinasjon med karboplatin til hunder med naturlig forekommende kreftformer og i det ovennevnte doseringer er relevant for dem som anvendes i den humane klinikk. Når karboplatin tilsettes til behandlingsregimet, betyr toksisitet ikke øker utover det som forventes med karboplatin alene. Iniparib elimineres raskt fra plasma tumorbærende hunder over doseområdet 10-70 mg /kg. Men ved doser opp til 70 mg /kg verken iniparib eller dets metabolitter akkumuleres betydelig i tumor eller normale vev. PK og toleranse data samlet inn i menneskelige pasienter som fikk iniparib alene og i kombinasjon med gemcitabin /carboplatin kjemoterapi avslørt slående likheter til data rapportert her. [3,4] Selv om en stor grad av variasjon ble sett, disse menneskelige innsamlede data fra pasienter som fikk 5,6 mg /kg iniparib to ganger i uken er sammenlignbare med de tumor-bærende hund dosering kullene på 10-20 mg /kg av iniparib alene og i kombinasjon med karboplatin. Disse resultatene er i samsvar med tidligere studier som viser toleranse, men laber ytelse iniparib i kliniske studier. [4] Nyere studier tyder på at klinisk nytte kunne sees med inparib i kombinasjon med temozolomid, og når det ble gitt ved doser vesentlig høyere enn tidligere studert . Hunden modellen gir en utmerket mulighet til å fordype deg videre inn i disse observasjonene i kraft av den lettvinte natur serie biologiske prøvesamlinger innenfor enkelte hunde pasienter og eksisterende klinisk kompetanse hos veterinær onkologer med slike behandlingsstrategier. Dataene som presenteres her gir en naturlig plattform for å basere slike fremtidige studier av sammenhengen mellom PK, PD og legemiddelkombinasjoner. Videre har disse dataene gir betydelig støtte til bruken av hundemodell, spesielt når sammen PK er avgjørende for å avgjøre om medikamentmål modulering forekommer ved tolererbare doser med meningsfylt akkumulering i tumorvevet. Faktisk er mangelen på robust forståelse av narkotika «PK-PD relasjoner, mål modulasjon, og prediktive biomarkører nevnt som viktige faktorer i onkologi narkotika utvikling avgang. [15,16]
Sammen onkologi studier ofte forut for eller er gjennomført parallelt med forsøk med mennesker, og i mange tilfeller lede til utviklingen av slike forsøk. [17,18] Denne spesielle sammenlignende studium onkologi med iniparib ble utført parallelt med iniparib forsøk hos mennesker. Selv om utviklingen av iniparib som et anticancermiddel er avsluttet, denne studien viser potensialet for komparativ tilnærming for å legge til nye data til totaliteten av narkotika utvikling (menneskelige og konvensjonelle prekliniske modeller) for å bidra til å avklare PK, PD og kombinasjon toleranse av undersøkende rusmidler, som alle er nødvendige for vellykket narkotika utvikling.
i konklusjonen, denne sammenlignende onkologi studie i tumorbærende kjæledyr hunder bekrefter at PK egenskaper og kliniske toleransen for iniparib speil hva som er observert i menneskelige kreftpasienter, både som monoterapi og i kombinasjon med annen kjemoterapi. Vevet biodistribusjon data bekrefter iniparib manglende evne til å nå relevante vev nivåer. Dette, kombinert med kunnskapen om at PARP hemming er ikke iniparib viktigste virkningsmekanismen kan forklare de dårlige resultater i bekreftende menneskelige TNBC kliniske studier.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 plakat. Pharmacokientics og metabolisme av iniparib for treate av metastatisk trippel-negativ brystkreft
doi:. 10,1371 /journal.pone.0149194.s001 product: (PDF)
Takk
Dette forskningen ble støttet delvis av egenutført Research Program av National Institutes of Health (NIH), NCI, Senter for Cancer Research. Resultatene og tolkningene som presenteres her reflekterer ikke synspunktene til den amerikanske regjeringen. Vi ønsker å takke den kliniske personalet på hver deltakende COTC området, og dyr og deres eiere for deltakelse.
