BRCA kreftrisiko varierer med type og plassering av mutasjoner
Visse typer av mutasjon i bestemte deler av BRCA1 og BRCA2 gener kan endre risikoen for brystkreft eller eggstokkreft, viser resultatene fra en studie publisert i april 7 hefte fra JAMA.
«Resultatene fra studien passer inn med spekteret av presisjon medisin» førsteforfatter Timothy R. Rebbeck, PhD, professor i epidemiologi ved Penn Medisin og knytte direktør for befolkningen vitenskap ved Abramson Cancer Center i Philadelphia, fortalte Medscape Medical News . «Dette er et skritt fra «oh, har du en mutasjon» til «hva mutasjonen har du og hva risiko betyr det tilsvarer?»
«Denne studien er første skritt i å definere forskjeller i risiko forbundet med plasseringen og type BRCA1 og BRCA2-mutasjoner, «skriver forskerne.
Men Dr. Rebbeck forklart, disse risikoene bør ikke brukes i genetisk veiledning fordi de ikke står for effekten av andre forhold på forventet levealder. Neste skritt vil være å bestemme hvilket nivå av risiko Endringene gjør en forskjell i pasientenes valg når det gjelder forebyggende tiltak, sier han.
«Disse dataene ikke endre måten at testing er gjort. Vi krever fortsatt full sekvensering som standard protokoll. Hva den gjør er å hjelpe oss å tolke og bruke informasjonen, «Dr. Rebbeck bemerket.
Visse Mutasjoner knyttet til tidligere kreftdiagnose
analysen strekker seg utover de tre «grunnlegger» BRCA mutasjoner i utgangspunktet identifisert i den jødiske befolkningen Ashkenazi.
Fordi både BRCA1 og BRCA2 er tumorsuppressorgener de sykdomsfremkallende mutasjoner er slettinger. Særlig skadelig er nonsens mutasjoner som genererer premature stoppkodoner når nonsense-mediert nedbrytning klarte ikke å ødelegge de delvise transkriptene, som fører til syntesen av giftige partielle proteiner. Mis-sense mutasjoner er svært sjelden i disse genene.
Forskerne brukte data fra den multinasjonale Consortium of Etterforskerne av Modifikatorer av BRCA (CIMBA) initiativ til å anslå hazard ratio for kreft i henhold til mutasjon type, funksjon og posisjon i genet. Studiens primære utfallet var diagnostisering av brystkreft eller eggstokkreft. De beregnet forholdet mellom bryst til eggstokkreft hazard ratio, hvor en verdi større enn 1 indikerer en økt risiko for brystkreft og en verdi som er mindre enn 1 indikerer økt risiko for eggstokkreft.
Av de 19,581 kvinner med BRCA1-mutasjon, 9052 (46%) ble diagnostisert med brystkreft, 2317 (12%) med kreft i eggstokkene, 1041 (5%) med brystkreft og eggstokkreft, og 7171 (37%) med ingen kreft.
Av de 11.900 kvinner med en BRCA2 mutasjon, 6180 (52%) ble diagnostisert med brystkreft, 682 (6%) med kreft i eggstokkene, 272 (2%) med brystkreft og eggstokkreft, og 4766 (40%) med ingen kreft.
For brystkreft, gjennomsnittsalderen ved diagnose var 39,9 år i BRCA1-kullet og 42,8 år i BRCA2-kullet. For eggstokkreft, gjennomsnittsalderen ved diagnose var 50,0 år i BRCA1-kullet og 54,5 år i BRCA2-kullet.
analyse av risikoforhold fare avslørt brystkreft klynge regioner (BCCRs) og eggstokkreft klase regioner (OCCRs). BRCA1 havner tre BCCRs, hvorav den ene er i en svært konservert domene (RING) som er forbundet med økt risiko for brystkreft. Den eneste OCCR ligger innenfor ekson 11, et høyt mutagen region i midten av 24-exon struktur. BRCA2 inneholder tre BCCRs og tre OCCRs.
«Mutasjoner i ekstreme regionene [endene] i BRCA1 genet er mer sannsynlig å øke mottakeligheten for brystkreft og mutasjoner i den sentrale del av genet, rundt ekson 11, er mer sannsynlig å øke mottakeligheten for ovarial cancer,» oppsummerte Dr. Rebbeck. Sammenhengen mellom risiko og genet topografi kan gi ledetråder til mekanismen for kreftutvikling, la han til.
En alderseffekten var litt viktig for begge genene. For BRCA1, ble mutasjoner i ekson 11 assosiert med tidligere alder ved diagnose for enten kreft, mens mutasjoner overdragelse premature stoppkodoner var assosiert med senere alder ved diagnose for brystkreft. For BRCA2, bemerket forskerne senere alder brystkreftdiagnose hos kvinner som har mutasjoner var i OCCR regioner, og tidligere debut for mutasjoner i BCCR regioner.
Informasjon om debutalder «kan ha implikasjoner for timingen av forebyggende strategier. Hvis diagnosen ville trolig være tidlig, rundt 30 år, kan en kvinne være mer sannsynlig å ha oophorectomy enn en kvinne som vil bli spådd å bli diagnostisert ved 50 år og kan opprettholde fruktbarheten så lenge som mulig, «sier Dr. Rebbeck.
Forskerne brukte fare risikoforhold for å utlede mulige mutasjoner-spesifikke effekter på absolutt kreftrisiko, og innlemmet publiserte estimater for samlet risiko for brystkreft ved 70 år for bærere av BRCA1 (59%) eller BRCA2 (51%) mutasjoner, og samlet risiko for eggstokkreft ved 70 år for bærere av BRCA1 (34%) eller BRCA2 (11%) mutasjoner.
Forskerne gitt noen risiko endre scenarier. For eksempel, risiko for brystkreft i BRCA1 mutasjonsbærere økte fra 59% til 69% (95% konfidensintervall [CI], 56% – 83%) for kvinner med en mis-sense mutasjon, en av grunnleggerne mutasjon, eller en tull mutasjon som resulterer i produksjonen av avkortede proteiner. Og eggstokkreft risiko i BRCA1 mutasjonsbærere redusert fra 34% til 26% (95% KI, 10% – 43%) for kvinner med en gründer mutasjon. For BRCA2 mutasjoner som ikke fører til tull-mediert forfall redusere risikoen for eggstokkreft.
Denne studien har flere begrensninger. Det gjorde ikke analysere alle mutasjoner, grunnleggeren mutasjoner kan ha vært overrepresentert, og befolkningen involvert kvinner som hadde gjennomgått BRCA1 /2 genetisk testing, forskerne oppmerksom.
JAMA. 2015; 313: 1347-1361. Abstract
Vær oppmerksom på artikler skrevet på dette nettstedet er kun gjeldende fra og med datoen for innlegg. Derfor kan en del informasjon være utdatert på dette tidspunktet.
