Abstract
Bakgrunn
Retrospektive studier indikerer sammenheng mellom
TSER plakater (tymidylatsyntase Enhancer region) genotyper og kliniske resultater hos pasienter som fikk 5-FU basert kjemoterapi, men godt -kontrollert potensielle validering har vært mangelfull.
Metoder
I denne fase II studien (NCT00515216 registrert gjennom ClinicalTrials.gov, https://clinicaltrials.gov/show/NCT00515216), pasienter med » god risiko «
TSER
genotyper (minst en
TSER * 2
allelet) ble behandlet med FOLFOX kjemoterapi for å finne ut om potensielle pasientens valg kan forbedre den generelle responsrate (ORR) hos pasienter med mage og gastroøsofageal krysset (GEJ) kreft, sammenlignet med historiske resultater i uselekterte pasienter (anslått 43%).
Resultater
Orr i genotype valgt pasienter var 39,1% (9 partielle responser av 23 evaluerbare pasienter, 95% KI, 22,2 til 59,2), ikke å oppnå det overordnede målet om å forbedre ORR. En oppmuntrende sykdomskontrollrate (DCR, som består av partielle responser og stabile sykdommer) av 95,7% ble notert og pasienter med homozygot
TSER * 2
genotype viste bedre tumorrespons.
Konklusjoner
i denne første prospektive, multi-institusjonelle studie av pasienter med mage eller GEJ kreft, velge pasienter med minst en
TSER * 2
allelet ble ikke bedre ORR men førte til en oppmuntrende DCR. Videre studier er nødvendig for å undersøke nytten av å velge pasienter homozygote for
TSER * 2
allelet og ytterligere genomiske markører i å forbedre kliniske resultater for pasienter med mage og GEJ kreft.
Trial Registrering
ClinicalTrials.gov NCT00515216
Citation: Goff LW, Thakkar N, Du L, Chan E, Tan BR, Cardin DB, et al. (2014) tymidylatsyntase Genotype-Regissert Kjemoterapi for pasienter med mage og gastroøsofageal Junction Kreft. PLoS ONE ni (9): e107424. doi: 10,1371 /journal.pone.0107424
Redaktør: Keitaro Matsuo, Kyushu-universitetet fakultet Medical Science, Japan
mottatt: 30 juni 2014; Godkjent: 07.08.2014; Publisert: 18.09.2014
Copyright: © 2014 Goff et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at alle data som underbygger funnene er fullt tilgjengelig uten restriksjoner. Alle relevante data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Denne studien ble støttet delvis av tilskudd fra National Cancer Institute, NIH (R21 CA123881, K23 CA098011), National Center for Forskning ressurser, NIH (5 M01 RR-000095). Ekstra midler ble gitt av BJC Foundation Cancer Frontier Fund og Sanofi-Aventis. Forfatterne bekrefter at virkemiddelapparatet, med unntak av NIH, hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:. Forfatterne bekrefte ingen konkurrerende interesser med hensyn til økonomisk støtte fra Sanofi-Aventis. Sanofi-Aventis bare gitt studie medisiner og dekket kostnadene ved å administrere studie medisiner. Medforfatter Wooin Lee, er PhD en PLoS ONE Editorial styremedlem og vi bekrefter at dette ikke endrer tilslutning til PLoS ONE redaksjonelle retningslinjer og kriterier.
Innledning
kreft i mage Cardia , gastroøsofageal krysset (GEJ) og distal spiserør har vært raskt økende i forekomst de siste tiårene, spesielt hos pasienter yngre enn 40 år [1]. Dessverre, 80-90% av nydiagnostiserte pasienter til stede med regional eller fjernt metastatisk sykdom og selv med optimal terapi, median overlevelse hos disse pasientene er mindre enn ett år, og overlevelse på 5 år er egentlig null [2], [3]. Nylige fremskritt i vår evne til å oppdage og målrette bestemte molekylære lesjoner i kreftceller og for å få genetisk informasjon fra tumorvev og pasienter tillate valg av optimale behandlinger, forbedre resultatene for disse aggressive kreftformer. For eksempel, målretting HER-2 uttrykker gastroøsofageal svulster med trastuzumab førte til en forbedring i overlevelse av pasienter med avansert sykdom [4]. Men for de fleste pasienter utvalg av innledende behandlingen fortsatt i stor grad empirisk som de fleste av regimer har lignende responsrate og median overlevelse [3], [5]. Dermed er det et klart behov for tilnærminger som kan veilede behandling valg for de mest effektive regimer.
5-fluorouracil (5-FU) er en av de mest foreskrevne kjemoterapi agenter. Det har vist preklinisk synergi med oksaliplatin i en rekke krefttyper, og denne kombinasjonen har vist klar effekt i behandling av pasienter med mage og GEJ kreft [6] -. Tymidylatsyntase (TS, kodet for av
TYMS
genet) er det kritisk enzym i DNA-syntese og reparasjon og det er det primære mål for 5-FU og andre folat-baserte antimetabolitter [9]. Overekspresjon av TS har vært knyttet til klinisk resistens mot TS-målrettede midler innbefattende 5-FU [10]. I sin tur, genetiske polymorfismer som omfatter promoter-regionen til
TYMS
genet, spesielt antallet tandem repeterte sekvenser i TS enhancer-området (
TSER
– 28-nukleotid G /C- rik sekvens i den 5′-utranslaterte region) er blitt vist å være viktige faktorer som bestemmer tumoral TS uttrykk [11] – [15]. De to vanligste
TSER
alleler er de to tandem repetisjoner (
TSER * 2
, allel frekvens = 0.2~0.4) og de tre tandem repetisjoner (
TSER * 3
, allel frekvens = 0.6~0.8) [15].
Retrospektive studier i kolorektal kreft har vist at personer med
TSER * 3 /* 3
genotype hadde signifikant lavere responsrate og dårligere resultater til 5-FU, sammenlignet med de som er med i det minste en
TSER * 2
allelet [11], [16] – [18]. Andre retrospektive analyser av TS uttrykk eller
TSER
genotyper i forhold til kliniske utfall hos pasienter med magekreft kopiert disse funnene [19], [20]. Mer nylig funn fra den første prospektive studien å vurdere nytten av
TSER
genotyper i regi neoadjuvant chemoradiation for pasienter med endetarmskreft viste at pasienter behandlet med 5-FU-baserte kjemoradioterapi henhold til deres
TSER
genotyper hadde forbedret svulst downstaging [21]. Sammen utgjør disse studiene gir rikelig med bevis på at TS uttrykk status og /eller
TSER
genotyping kan være nyttig i å velge pasienter som er egnet til å svare på behandling med 5-FU eller dets analoger.
Dette fase II studie ble utformet for å prospektivt velge pasienter med «god risiko»
TSER
genotyper (dvs.
TSER * 2 /* 2
eller
* 2 /* 3
) og behandle dem med en standard 5-FU-basert regime (FOLFOX, 5-FU, leucovorin, oksaliplatin) for å forbedre kliniske utfall hos pasienter med mage og GEJ kreft. Det primære endepunktet i denne studien var å finne ut om
TSER
genotype-rettet kjemoterapi ville resultere i en bedre total responsrate (ORR, 60% eller høyere) sammenlignet med historiske kontrollresponsrate ikke-genotype utvalgte pasienter (anslagsvis 43%). De sekundære endepunktene var å etterprøve om andre genetiske variasjoner, særlig ekstra polymorfe loci i
TYMS
genet og andre gener som er involvert i gemytt og svar på FOLFOX diett vil påvirke responsen i de behandlede pasientene .
Materialer og metoder
Etikk erklæringen
Forsøket ble gjort i samsvar med Helsinkideklarasjonen og ICH Good Clinical Practice. Studien protokollen ble godkjent av Vanderbilt University og Washington University Institutional Review Boards og alle deltakerne gitt sitt skriftlige samtykke til å delta i denne studien. Studien ble registrert gjennom ClinicalTrials.gov (Identifier: NCT00515216). Protokollen for denne rettssaken og støtte TREND sjekkliste er tilgjengelig som tilleggsinformasjon; se Sjekkliste S1 og protokoll S1. Rettssaken startet (første pasienten registrert) i juni 2008, og endte (siste pasient fullførte den kliniske studien) i oktober 2010.
Kvalifikasjon
Voksen (≥ 18 år) pasienter som hadde histologisk eller cytologisk bekreftet adenokarsinom i magen eller GEJ og hadde ikke mottatt noen tidligere behandling for metastatisk sykdom var kvalifisert. Emner kunne ha fått neoadjuvant eller adjuvant behandling så lenge sykdomsfritt intervall ble lengre enn 6 måneder. Kvalifiserte pasienter hadde Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) funksjonsstatus ≤2, tilstrekkelig organ og benmargsfunksjonen, og en evne til å forstå og vilje til å signere skriftlig informert samtykke. Pasienter med kjente aktive hjernemetastaser, hiv på antiretroviral terapi eller andre ukontrollerte interkurrente sykdommer ble ekskludert.
Studiedesign og behandling
Dette var en åpen, ikke-randomisert, utprøver initiert multisenterstudie som involverer potensielle genotyping (studie flytdiagram vist i figur 1). Potensielt kvalifiserte pasienter gjennomgikk en blod uavgjort for
TSER
genotyping. Pasienter med
TSER * 3 /* 3
genotype ble ikke inkludert i studien behandling. Pasienter med
TSER * 2 /* 2
eller
TSER * 2 /* 3
genotyper fikk den modifiserte FOLFOX-6 behandling bestående av oksaliplatin 85 mg /m
2 og folinsyre 400 mg /m
2 gitt over 2 timer sammen med 5-FU 400 mg /m
2 gitt som en intravenøs støt over 5 minutter, etterfulgt av 5-FU 2400 mg /m
2 gitt som en intravenøs infusjon av 46 timer. Denne behandlingen ble gjentatt hver 2. uke i fravær av uakseptable bivirkninger eller sykdomsprogresjon.
Vurdering av effekt og toksisitet
Pasientene ble revurdert for svar hver 8. uke. I tillegg til baseline skanning, ble bekreftende skanninger utført ikke mindre enn fire uker etter innledende dokumentasjon av objektiv respons. Tumor respons og progresjon ble evaluert ved hjelp Response evalueringskriterier i solide tumorer (RECIST). Partiell respons (PR) ble definert som minst 30% reduksjon i summen av den lengste diameter (LD) av mållesjoner, idet det som referanse referanse summen LD. Progressiv sykdom (PD) ble definert som minst en 20% økning i summen av LD av mållesjoner, idet det som referanse den minste summen LD registrert siden behandlingen startet eller fremkomsten av en eller flere nye lesjoner. Stabil sykdom (SD) ble definert som verken tilstrekkelig krymping å kvalifisere for PR heller ikke tilstrekkelig økning til å kvalifisere for PD. Toksisitet ble gradert i henhold til National Cancer Institute Common Terminologi Kriterier for bivirkninger (NCI-CTCAE), versjon 3.0. Dosejusteringer var gjort avhengig av type og alvorlighetsgrad av toksisitet observert.
Retrospektiv genotyping Analyser
Retrospektiv genotyping analyser av rflp (RFLP) ble utført for to ekstra loci i
TYMS
gen (G C SNP innenfor den andre 28-bp tandem gjentagelse av 3R-allel, rs34743033, 1494delTTAAAG i det 3′-UTR, rs34489327) og fem loci i flere gener som er rapportert å være assosiert med respons og toksisitet til FOLFOX regime (
ERCC1
, c.354C T, rs11615;
ERCC2
, c.2251A C, rs13181;
GSTP1
, c.313A G , rs1695;
XRCC1
, c.1196G A, rs25487, og
MDR1
, c.3435C T, rs1045642). Kort, regioner som omfatter de respektive polymorfismer ble PCR forsterket (Platinum PCR Supermix, Invitrogen) og utsatt for restriksjonsenzym fordøye for å gi de diagnostiske fragmentering mønstre (nærmere vilkår gitt i tabell S1 i File S1) [13], [22] – [30 ]. De fordøyd og ufordøyd produkter fra hver pasientprøve ble visualisert på 3% agarosegel sammen med positive kontroller som genotyper ble verifisert ved direkte sekvensering.
Statistiske analyser
Hovedmålet med denne studien var å test om utvalg av pasienter i henhold til
TSER
genotyper vil forbedre behandlingsresponsrater i forhold til responsrater tidligere rapportert i en uselektert befolkning. Utvalgsstørrelse estimering var basert på antatt svarprosent på 43% med dette regimet i en uselektert befolkning og forbedre svarprosenten til minimum 60% basert på retrospektive data [19], [20]. En Optimal MinMax totrinns periodisering utforming ble ansatt [31]. I det første trinnet, 45 kvalifiserte pasienter skulle legges inn i studiet, med en avsluttende periodisering mål på 75 hvis ≥20 respons ble observert i den første gruppen. Denne utformingen gir 90% statistisk styrke til å detektere en forskjell på 17% med en tosidig signifikansnivå på 0,05. Dessverre, denne studien måtte avsluttes tidligere enn den opprinnelige stoppestedet på grunn av utilstrekkelig finansiering. For 23 pasienter evaluert for tumorrespons, univariate assosiasjoner mellom genotyper og tumor respons (PR og SD) ble evaluert ved bruk av Fishers eksakte test. Total overlevelse (OS) og progresjonsfri overlevelse (PFS) ble analysert ved hjelp av Kaplan-Meier modeller og foreninger mellom genotyper og pasient overlevelse ble vurdert ved hjelp av log-rank tester. Ingen sub-analyser ble utført for potensielle assosiasjoner mellom genotyper og toksisitet siden de ikke var pre-spesifisert i våre analyse planer. Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av R-pakken (versjon 3.0.2).
Resultater
Pasient egenskaper
Pasient baseline er oppført i Tabell 1. Mellom juni 2008 og oktober 2010, 42 pasienter med mage og GEJ kreft ble screenet for sine
TSER
genotyper; 26 pasienter (63,4%) hadde gode risiko genotyper (
TSER product: * 2 /* 2 eller * 2 /* 3) og registrert på rettssaken. En pasient med en god risiko genotype trakk samtykke og ble ikke behandlet på studien. Flertallet av pasientene hadde magekreft (73%) og god ytelse status (69% ECOG PS av en eller bedre). Median alder av deltakerne var 56 år, og et flertall (62%) var menn.
Behandling og toksisitet
Tjuefem pasienter fikk minst én dose studiebehandling med modifisert FOLFOX-6 diett. Totalt 128 sykluser ble administrert, med en median på 5,5 sykluser per pasient (range, 0,5-15 sykluser). Forekomsten og forekomsten av de viktigste toksisitet er rapportert i tabell 2. Bivirkningene oppleves av deltagerne var innenfor forventet område for pasienter som får behandling med FOLFOX. De mest vanlige toksisitet var hematologisk med grad 3 og 4 nøytropeni, leukopeni og anemi tatt opp i 8 av 25 (32%), 4 ut av 25 (16%), og en av 25 (4%) pasienter, henholdsvis. Bare to av 25 pasienter opplevde grad 3 gastrointestinal toksisitet, og ingen deltakere hadde grad 4 gastrointestinal toksisitet. Nevro var vanlig og ble observert i 44% (klasse 1 i 20%, klasse 2 i 16% og karakteren 3 i 8%) av pasientene. Trøtthet var også vanlig og ble observert i 52% (klasse 1 i 40%, klasse 2 i 4% og karakteren 3 i 8%) av pasientene. Ingen behandlingsrelaterte dødsfall ble rapportert.
Response til FOLFOX diett, tilbakefall og overlevelse og TSER genotyper
Respons på den modifiserte FOLFOX-6 diett i 23 evaluerbare pasientene er vist i Tabell 3. Ni pasienter opplevde PR og ingen pasienter opplevde fullstendig respons (CR), noe som gjør den totale responsrate (CR + PR) til å være 39,1% (95% konfidensintervall (CI, Wilson), 22,2 til 59,2). Når tumorrespons blir sammenlignet mellom de to
TSER
genotypgruppene, pasienter med
TSER * 2 /* 2
genotype opplevd en større frekvens av PR og en mindre frekvens av SD sammenlignet med de med
TSER * 2 /* 3
genotype (p = 0,02, Fishers eksakte test, tabell 3). På den annen side, opplevde bare en ut av 23 pasienter PD, for en observert sykdomskontroll hastighet (CR + PR + SD) på 95,7% (95% CI, 79,0 til 99,2). OS og PFS tomter for de inkluderte pasientene er vist i Figur 2. Medianverdier for OS og PFS var 11,4 måneder (95% KI, 6,3 til 16,3) og 6,2 måneder (95% KI, 05.02 til 08.06), henholdsvis. For både OS og PFS, pasienter med
TSER * 2 /* 2
genotype hadde en trend mot en bedring i median OS og PFS i forhold til de pasientene med
TSER * 2 /* 3
genotype (figur 3, OS, 20,9 vs 11,4 måneder, PFS, 10,2 vs 6,0 måneder).
Mulige sammenhenger mellom tumorrespons og i etterkant analysert genetiske variasjoner
for 21 pasienter, de retrospektive analyser for flere genotyper rapportert å være assosiert med behandlingstiltak ble gjennomført (den genotypiske og allele frekvensene til forhørt variasjonene er oppsummert i tabell S2 i File S1). Av notatet, hyppigheten av
TSER product: * 2 allelet er høyere i vår nåværende studie enn de som er rapportert i litteraturen, siden pasientene med
TSER product: * 3 /* 3 genotype ble ekskludert i denne studere. Når to ekstra loci i
TYMS
gener (rs34743033 og rs34489327) ble vurdert for deres potensielle tilknytning tumor respons (PR vs SD), resultatene indikerte ingen statistisk signifikant sammenheng (tabell 4). Blant de fem ekstra genotypene analysert, to genetiske variasjoner i
XRCC1 plakater (c.1196G A, rs25487) og
MDR1 plakater (c.3435C T, rs1045642) gener viste en trend støttende av deres potensielt er forbundet med tumorrespons (p = 0,050 og 0,056, respektivt, Fishers eksakte test, tabell 4). Imidlertid ble det ikke observert noen åpenbar sammenheng når OS og PFS ganger ble sammenlignet mellom grupper med ulike genotyper på fem loci (tabell S3 i File S1).
Diskusjoner
Denne kliniske studien er unik ved at vi for første gang brukt strategien til prospektivt vurderer
TSER
genotyper å forbedre kliniske resultater i mage og GEJ kreft. Vår første hypotese var at utvalget av pasienter med god risiko
TSER
genotyper vil forbedre svarprosenten for FOLFOX til 60%, 17% økning i forhold til historisk kontroll svarprosent på 43% er observert i ikke-genotype valgt pasienter . Den observerte responsraten i denne studien var 39,1% (9 PR ut av 23 pasienter evaluerbare for tumorrespons, 95% KI 22,2 til 59,2), ikke oppnå det primære endepunktet i studien. Median OS og PFS tider med 11,3 og 6,2 måneder hos pasienter med god risiko
TSER
genotyper var også sammenlignes med det som er rapportert i ikke-genotype utvalgte bestander (figur 2). Selv om den observerte svarprosenten ikke støtter opp om nytten av
TSER
genotyping som en behandling utvalg guide, bør det også nevnes at de inkluderte pasientene opplevde en svært lovende sykdomskontrollrate på 95,7% (9 PR og 13 SD ut av 23 pasienter), er høyere enn de som er rapportert i litteraturen [32] – [36]. Den høye sykdomskontrollrate i denne studien kan gi den første prospektivt innhentet bevis for nytten av
TSER
genotyping i å forbedre kliniske resultater hos pasienter med mage og GEJ kreft.
Den tilsynelatende mangelen på behandlingsresultat bedring hos pasienter med god risiko
TSER
genotyper kan være relatert til det lave antallet pasienter som deltok i studien, derfor nødvendig ytterligere validering av denne tilnærmingen i en større klinisk studie. Det bør være imidlertid bemerkes at vi observerte en svært oppmuntrende svarprosent på 83,3% hos pasienter med homozygot
TSER product: * 2 /* 2 genotype (5 av 6 pasienter opplevde PR). Denne observasjonen var fra et svært lite antall pasienter, men det tyder på at bedringen i kliniske utfall hos pasienter med mage og GEJ kreft kan kreve utvalg av pasienter med to
TSER * 2
alleler. Alternativt kan de aktuelle resultatene være knyttet til tilstedeværelsen av flere molekyl /genetiske faktorer som bidrar til kjemoterapi respons. Strategier som involverer mer enn én vert og tumormarkører vil sannsynligvis være mer vellykket i å veilede terapeutisk beslutningsprosesser. Vi kan for tiden ikke utelukke muligheten for at
TSER
genotyper kan ha prognostisk verdi, uavhengig av behandling hos pasienter med mage og GEJ kreft som tidligere rapportert hos pasienter med tykktarmskreft [37], [38]. Vurdering av de ovennevnte forhold vil være viktig i utformingen av fremtidige kliniske studier som kan vurdere multifaktoriell behandling valget nærmer seg i et større antall pasienter.
Resultatene fra en annen prospektiv studie med utvalg av pasienter på grunnlag av
TSER
genotyper har nylig blitt rapportert i endetarmskreftpasienter som får neoadjuvant chemoradiation (n = 135) [21]. I denne studien ble pasienter med god risiko
TSER
genotyper (minst en
TSER product: * 2 allelet) ble behandlet med standard 5-FU-baserte chemoradiation. Pasienter med gode risiko genotyper hadde høyere forekomst av downstaging og patologisk komplett respons enn rapportert i uselekterte populasjoner. Pasienter med dårlig risiko TSER genotyper (husing ingen
TSER product: * 2 allelet) ble behandlet med irinotecan i tillegg til 5-FU-baserte chemoradiation. Pasienter i fattige risikogrupper som får ekstra behandling viste også høyere forekomst av downstaging og patologisk komplett respons enn for uselektert befolkning. Denne studien [21] imidlertid ikke ta opp hvorvidt pasienter i fattige risikogruppe ville ha hatt dårligere kliniske resultater hvis de ikke hadde fått ekstra irinotecan-behandling. Likevel, disse funnene absolutt støtter nytten av denne singelen genotype-basert strategi i å forbedre kliniske resultater av endetarmskreftpasienter.
Ingen bedring i den samlede svarprosenten fra denne studien ekko de inkonsekvente resultater observert i tidligere studier utnytte
TSER
genotyping ved behandling av pasienter med mage og esophageal kreft [6],. Mindre enn forventet responsrater i vår nåværende studie samt andre tidligere rapporterte retrospektive studier kan forklares med den potensielle effekten av oksaliplatin på tumor TS uttrykk. Den kliniske synergi kombinere 5-FU med oksaliplatin er godt dokumentert og er nøkkelen til suksess og hyppig bruk av denne kombinasjonsregime [42] – [44]. En foreslått forklaring på dette synergi er oksaliplatin-indusert TS downregulation av som ennå uforklarlige mekanismer [45], [46]. Hvis oksaliplatin skulle føre til tumor TS downregulation eller eventuelle molekylære endringer som påvirker tumorrespons, eventuelle ytelser fra forbehandling
TSER
genotyping kan ha blitt skjult i vår nåværende studie. Interessant nok noen
in vitro
studier indikerer også at irinotecan kan også redusere TS aktiviteter og proteinnivåer hvor irinotecan kunne overvinne 5-FU motstand i tumorer [47], [48]. Disse observasjonene kan bidra til å forklare den gode responsen resultater i de «fattige risiko» pasienter som fikk irinotecan i Tan
et al
. studie [21]. Men vår nåværende studie utforming av en enkelt arm (pasienter med den gunstige
TSER
genotyper bare) ikke tillate oss å samle behandlingsresultat for pasienter med ugunstige
TSER
genotyper. Vår første studiedesign var faktisk to-armet (gunstig vs. ugunstige
TSER
genotyper). Men anmelderne i NIH studien seksjon anbefalt at vi revidere vår studie å være singel, rustet til pasienter med gunstig
TSER
genotyper gitt pasientnummer og andre ressurser tilgjengelig. I fremtidige kliniske studier, ville det være absolutt interessant å prospektivt sammenligne behandlingsresultatene av pasienter med gunstige og ugunstige
TSER
genotyper.
retrospektive analyser for ytterligere to
TYMS
genotyper viste ingen signifikant sammenheng med tumorrespons (tabell 4). For ytterligere ikke-
TYMS
gener analysert,
XRCC1 plakater (c.1196G A, rs25487) og
MDR1 plakater (c.3435C T, rs1045642) viste en potensiell assosiasjon til tumorrespons (tabell 4). Vi utførte disse analysene basert på tidligere funn på mulig sammenheng mellom disse genotyper og kliniske resultater i pasienter med kolorektal kreft behandlet med FOLFOX [24], [29], [40]. Vi har imidlertid ikke observere noen sterk sammenheng mellom de testede genotyper og tumorrespons, bortsett fra en trend reflekterende av potensielle foreninger for
XRCC1 Hotell og
MDR1
. Lignende negative resultater har blitt rapportert fra retrospektive analyser av
TYMS Hotell og ikke-
TYMS
genotyper i forhold til de histopatologiske tumorrespons hos pasienter med mage og esophageal kreft [39], [41], [49]. Interessant, polymorfismer i
XRCC1 Hotell og
MDR1
har vært assosiert med kliniske resultater i mage og endetarmskreft [24], [50]. Videre undersøkelser i større kliniske studier er garantert å avgjøre om våre nåværende funn indikerer varierende effekt av de testede genotyper i ulike krefttyper.
I sammendraget, vår strategi for å forbedre responsrater hos pasienter med mage og GEJ kreft etter forbehandling
TSER
genotyping var mislykket, men selv i innstillingen for noen begrensninger i vår nåværende studie høy sykdomskontrollrate var oppmuntrende. Den fremtidig anvendelse av en enkelt polymorfisme strategi for å lede behandlingsvalg, mens bart og tiltalende, ikke synes å gi resultater med tilstrekkelig effekt til å være generelt gjeldende. Vår tilnærming kan hjelpe til valg av pasienter som trenger kjemoterapi intensivering for å oppnå gode resultater ved å legge oksaliplatin eller irinotecan og unngå kjemoterapi bivirkninger hos de som kan ha en gunstig utfall med 5-FU alene. Den moderne samløpet av vår kapasitet til molekylært mål kreft og fremme av vår evne til å karakterisere pasienter og deres kreft ved hjelp av molekylær genetikk vil gi rom for flere variabler som skal vurderes og brukes mot forbedringer i kreftomsorgen.
TYMS
polymorfisme status ser ikke ut til å være en særdeles viktig behandling utvalg faktor, men det kan være en viktig bidragsyter til gode resultater i en multivariabel genomisk basert terapeutisk tilnærming.
Hjelpemiddel Informasjon
fil S1. .
Pidestaller
doi: 10,1371 /journal.pone.0107424.s001 plakater (docx)
Sjekkliste S1.
TREND Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0107424.s002 product: (PDF)
Protocol S1.
Trial Protocol
doi:. 10,1371 /journal.pone.0107424.s003 product: (PDF)
Takk
Vanderbilt University CHGR /CRC DNA Resources Kjerne gitt teknisk bistand til dette arbeidet.
