Abstract
Prostatakreft (PC) er den hyppigst diagnostisert kreft hos menn. Kjøpet av kastrering-resistente (CR) fenotype er forbundet med aktivering av signalveier mediert av vekstfaktorer. Den TGFβ1 og dets reseptorer har en viktig rolle i tumorprogresjon, som er den pro-apoptotiske funksjon modulert ved ekspresjon av
TGFBR2
. En enkeltnukleotidpolymorfi -875 G En i
TGFBR2
genet er blitt beskrevet, noe som kan påvirke uttrykket nivåer av reseptoren. Vårt formål var å undersøke potensialet rollen
TGFBR2-875G A
i PC risiko og i respons til androgen deprivasjon terapi (ADT).
TGFBR2-875G A
polymorfisme ble studert av allel diskriminering med real-time polymerase chain reaction (PCR) i 891 pasienter med PC og 874 kontroller. En oppfølgingsstudie ble gjennomført for å evaluere responsen på ADT.
TGFBR2 Hotell og
SMAD7
mRNA uttrykk ble analysert av en kvantitativ real-time PCR. Vi fant ut at
TGFBR2-875GG
homozygote pasienter presentere lavere uttrykk nivåer av
TGFBR2
mRNA (AA /AG: 2
-ΔΔCT = 1,5,
P
= 0,016 ). GG genotype var også assosiert med høyere Gleason grad (OR = 1,51,
P
= 0,019) og økt risiko for tidlig tilbakefall etter ADT (HR = 1,47,
P
= 0,024). Konkordanssiden (c) indeks analyse viste at definisjonen av profiler som inneholder informasjon angående tumor egenskaper knyttet til genetiske informasjonen presentere en økt kapasitet for å forutsi risikoen for utvikling CR (c-indeks modell 1: 0,683
vs
modell 2: 0,736
vs
modell 3: 0,746
vs
modell 4: 0,759).
TGFBR2-875G A
bidrag til en tidlig tilbakefall i ADT pasienter som skyldes endringer i mRNA uttrykk, støtter involvering av TGFβ1 veien i CRPC. Videre, i henhold til våre resultater, hypoteser vi de potensielle fordelene ved foreningen av genetisk informasjon i prediktive modeller av CR utvikling
Citation. Teixeira AL, Gomes M, Nogueira A, Azevedo AS, Assis J, Dias F , et al. (2013) Forbedring av en prediktiv modell av Kastrering resistent prostatakreft: Funksjonell genetiske varianter i TGFβ1 signalveien Modulation. PLoS ONE åtte (8): e72419. doi: 10,1371 /journal.pone.0072419
Redaktør: Ming Tat Ling, Queensland University of Technology, Australia
mottatt: 11 april 2013; Godkjent: 10.07.2013; Publisert: 09.08.2013
Copyright: © 2013 Teixeira et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne vil gjerne takke Liga Portuguesa Contra o Cancro-Centro Regional do Norte (portugisisk League mot kreft) og Fundação para en Ciencia e Tecnologia (FCT), dette prosjektet ble delvis sponset av en ubegrenset undervisningsstipend for grunnforskning i molekylær onkologi fra FCT (PTDC /SAU-FCF /71552/2006). ALT er en doktorgrad stipend holderen fra FCT (SFRH /BD /47381/2008). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:. Rui Medeiros, Molecular Oncology Group, portugisisk Institute of Oncology Førsteamanuensis, ICBAS, Instituto Ciencias Biomédicas Abel Salazar (University of Porto). Som et PLoS ONE Editorial styremedlem, ikke dette endre forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Prostatakreft (PC) er en viktig offentlig helseproblem som påvirker den mannlige befolkningen. Etter lungekreft, er PC den hyppigst diagnostisert kreft hos menn, den femte dødsårsaken av kreft på verdensbasis, og nesten tre fjerdedeler av de registrerte tilfellene oppstår i utviklede land [1]. Årsakene til PC fortsatt dårlig forstått og mange genprodukter vise deregulerte funksjoner under kreft progresjon. Ved diagnose, pasienter med tidlig fase av sykdommen ofte leveres til prostatektomi, ekstern stråling og /eller brachyterapi, som fjerner eller ødelegger tumorceller som er begrenset innenfor den prostata [2]. Men til tross for nylige fremskritt i tidlig deteksjon av lokaliserte PC svulster, er det lite effektiv behandling for pasienter med lokalavansert og /eller metastatisk sykdom. Pasienter diagnostisert i avansert stadium er nå sendt til androgen deprivasjon terapi (ADT), på grunn av androgen avhengighet av prostata celler for fortsatt vekst og overlevelse. Imidlertid ble det funnet at i de fleste pasienter effektene av denne behandlingen varer vanligvis 18 til 24 måneder, hvoretter pasienter utvikler resistens mot hormonbehandling og utvikle kastrering resistent prostatakreft (CRPC) [3]. Dessverre er det CRPC behandling begrenset, ineffektiv og de molekylære mekanismer for sin fenotype progresjon er ikke godt forstått. Den CRPC er en alltid dødelig tilstand, som ofte metastasere, og er forbundet med en betydelig morbility og dødelighet [4].
Prostata celler krever androgener i det cellulære mikromiljø for å proliferere og differensiere. Likevel PC progresjon og oppkjøpet av kastreringsresistent (CR) fenotyper har vært forbundet med aktivering av andre signalveier formidlet av vekstfaktorer som modulerer balansen mellom cellevekst og apoptose.
TGFβ1 og dets reseptorer er viktige komponenter i TGFfi signalveien, som har en viktig rolle i karsinogenese og tumorprogresjon. Den signaltransduksjon initierer med TGFβ1 aktivering, deretter TGFβ1 bindes til type II-reseptoren (TGFβRII), som deretter fosforylerer type I reseptoren (TGFβRI), og aktiverer dens kinase. Fosforylert TGFβRI, som i sin tur fosforylerer nedstrøms elementene i signalveien. Men den inhiberende SMAD7 har kapasitet til å binde seg til TGFβRI og effektivt demper sti-aktivering [5].
In vitro
studier har vist at i PC-celler, har TGFβ1 signalveien noen defekter og restaurering av denne reaksjonsveien kan undertrykke tumorvekst ved å inhibere celleproliferasjon [6,7]. Redusert
TGFBR2
uttrykk nivåer er korrelert med kortere overlevelse for tykktarmskreftpasienter, som gjør den reduserte uttrykk for co-reseptor betaglycan i bryst og PC-pasienter [8,9]. Høy uttrykk nivåer av
TGFBR2
kan formidle pro-apoptotisk funksjon av TGFβ1 signalveien og dens tap fremmer invasjon og malign transformasjon [10,11].
Endringer i
TGFBR2
nivåer, med påvirkning i TGF β1 signalveien, kan være involvert i PC utvikling /progresjon. En G En overgang i -875 promoteren posisjonen til
TGFBR2
genet ble rapportert, og det kan forsterke transkripsjonen aktivitet i normale epitelceller og kan øke ekspresjonen av
TGFBR2
-genet [12]. Genetiske varianter, som modulerer
TGFBR2
uttrykk, kan ha innvirkning på PC utvikling og prognose. Denne studien er den første til å vurdere relevansen av
TGFBR2-875G . A product: (rs3087465) funksjonell polymorfisme i CRPC pasienter
Materiale og metode
Etikk uttalelse
studien ble gjennomført i henhold til prinsippene i Helsinkideklarasjonen. Studien ble godkjent av lokale etikkutvalget ved den portugisiske Institute of Oncology av Porto (Portugal). Alle individer undertegnet en skriftlig informert samtykke til å delta i studien.
Studiepopulasjon
Dette case-control studie ble utført i 891 pasienter, med en gjennomsnittsalder på 66,2 (7,7), med histopathologically diagnostisert PC på den portugisiske Institute of Oncology av Porto (Portugal). Pasientenes sykdomsstadiet fordeling på diagnosetidspunktet var som følger: 53,2% presentert lokalisert sykdom (T1-T2b), 32,7% hadde lokalt fremskreden sykdom (T3-T4), og 14,2% hadde metastatisk sykdom (N
+ og /eller M
+). Kumulativt, ble en oppfølgingsstudie (n = 428) forpliktet seg til å vurdere respons på ADT. De typer av hormonell behandling var som følger: anti-androgener pluss luteiniserende hormonagonister hormonereleasing (aLHRH) kombinasjonsbehandling (64,2%), aLHRH alene (5,4%), og anti-androgener alene (30,4%). Hormon resistens ble evaluert gjennom PSA tilbakefall, som ble definert som to påfølgende økende PSA-verdier mer enn 1,0 ng ml
1 og avviker med mer enn 0,2 ng ml
-1 [13]. Median oppfølgingstid var 51 måneder.
Menn eldre enn 40 år, uten kjent historie av kreft ble rekruttert fra den portugisiske Institute of Oncology av Porto Centre Blood Donor bank og inkludert i kontrollgruppen ( n = 874), med en gjennomsnittsalder på 44,2 (13,7). Perifere venøse blodprøver (8 ml) ble samlet inn fra hvert fag inkludert i studien
TGFBR2 -875G . En polymorfisme (rs3087465) genotyping
Etter å ha DNA-ekstraksjon med QIAamp DNA Mini Kit ( Qiagen
®) i henhold til produsentens protokoll,
TGFBR2-875G ble A
polymorfisme (rs3087465) analysert ved allel diskriminering hjelp 7300 real-time PCR System (Applied Biosystems
®). Reaksjonen var basert på en 5 «nuklease PCR-analyse, ved anvendelse av en TaqMan®-analyse, som omfatter to allel-spesifikk TaqMan
®MGB prober (Applied Biosystems
®) inneholdende forskjellige fluorescerende fargestoffer og et PCR-primerpar for å detektere spesifikk
TGFBR2-875 G
En
enkeltnukleotidpolymorfi (SNP). Real-time PCR ble utført ved hjelp av en 6 mL reaksjonsblanding som inneholder 1x Master Mix (Applied Biosystems
®), med 1x prober (TaqMan
®assay C__27491740_10, Applied Biosystems
®) og 20 ng DNA-prøven. Termiske forhold var 95
° C i løpet av 10 minutter for DNA-polymerase-aktivering, etterfulgt av 45 PCR-sykluser ved 92
° C i 15 sekunder og 60
° C i 1 minutt. Kvalitetskontrollen gjennomført for genotype analyser inkludert dobbel prøvetaking i 10% av prøvene for å vurdere påliteligheten og bruk av negative kontroller til trinn-away falske positiver. To forfattere fått resultatene uavhengig av hverandre, og de tvetydige resultater ble reanalysert.
Gene expression profilering
TGFBR2 Hotell og
SMAD7
mRNA uttrykk nivåer ble analysert ved en kvantitativ real-time PCR. Etter
TGFBR2-875G A
genotyping, 33 pasienter ble tilfeldig valgt blant pasientene sendt til ADT, og totalt cellulært RNA ble isolert. Opprinnelig ble RNA isolert ved TriPure reagens (Roche
®Applied Science), og etter separering av RNA-fraksjonen ble prøvene renset ved anvendelse av kommersielle kit GeneJET ™ RNA Purification Kit (Fermentas
®). RNA-prøver ble deretter brukt som en templater for cDNA-syntese, ved anvendelse av en høy kapasitet RNA til cDNA Kit (Applied Biosystems
®). Endelig reaksjonene ble utført på en StepOne
TMOne qPCR maskin, som inneholder 1x Master Mix (Applied Biosystems
®), med 1x sonder (TaqMan
®Gene Expression analyser, Hs00234253_m1 og Hs00998193_m1, Applied Biosystems
®), cDNA-prøve, og human GUSB (Beta glukuronidase) endogene kontroll (Applied Biosystems
®) ble anvendt for å normalisere resultater, med hensyn til to biomarkører, siden den gir en konstant ekspresjonsnivå. Dataanalyse ble utført ved bruk av StepOne Software v 2.2 (Applied Biosystems
®) med den samme grunnlinjen og terskelen satt til hver plate, for å frembringe terskelsyklus (
Ct
) verdier for alle gener i hver prøve. MRNA kvantifisering ble utført i tre eksemplarer og resultatene ble bekreftet av to uavhengige etterforskere.
Statistisk analyse
Dataanalyse ble utført av dataprogrammer IBM®SPSS
®Statistics for Windows ( versjon 20.0). Den odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (95% KI) ble beregnet som et mål på sammenhengen mellom
TGFBR2-875G A
genotyper og PC-risiko. Hardy-Weinberg likevekt ble testet av en Pearson chi-kvadrat analyse for å sammenligne observert versus forventet genotypefrekvensene. En Cox proporsjonal risikomodell ble brukt til å analysere tid til CT (bestemt av tidsintervall siden begynnelsen av ADT til CR eller siste kliniske besøk), vurderer som kovariater tumorstadium (klinisk lokalisert
versus
lokalavansert
versus
fjernmetastaser, European Association of Urology (EAU) Retningslinjer [14]), Gleason Score (≥8) og PSA nivåer på diagnose. Cox regresjonsmodeller ble brukt til å justere for potensielle confounder. De 2
-ΔΔCt metoden, sammen med t-test ble brukt for å vurdere eventuelle statistiske forskjeller i normaliserte uttrykk for
TGFBR2 Hotell og
SMAD7
mRNA her utforsket, mellom de forskjellige
TGFBR2-875 G
A
genotyper. Den konkordans (c) indeks ble brukt til å sammenligne den prediktive evne foreningen kjente prognostiske variabler med
TGFBR2-875 GG
genotype, med c 0,5 vurderes med en god prediksjonsevne [15] .
Resultater
TGFBR2-875G A
polymorfisme genotype fordeling av pasienter og kontroller er beskrevet i tabell 1. frekvenser for AA /AG og GG genotyper var, henholdsvis 0,37 og 0,63 for PC-pasienter og 0,38 og 0,62 i kontrollgruppen. Observert
versus
forventede genotypefrekvensene ble beregnet, og ingen avvik fra Hardy-Weinberg likevekt ble observert (PC gruppe,
P
= 0,877, kontrollgruppen,
P
= 0,328 ). Vi observerte ingen statistisk signifikant sammenheng mellom
TGFBR2-875G A
polymorfisme og PC risiko (OR = 1,05; 95% IC: 0,87 til 1,28;
P
= 0,645) (tabell 1) .
PC gruppe
Kontrollgruppe
OR
95% KI
P
TGFBR2-875
G A
AA34 (0,04) 46 (0,05) AG295 (0,33) 287 (0,33) 1.390.87-2.240.210GG562 (0,63) 541 (0,62) 1.410.89-2.340.179AA /AG329 (0,37) 333 (0,38) GG562 (0,63) 541 (0,62) 1.050.87-1.280.645Table 1.
TGFBR2-875G A
polymorfisme relaterte odds ratio for PC og genotypefrekvensene hos pasienter og kontroller.
PC, Prostatakreft; OR, odds ratio; 95% KI, 95% konfidensintervall CSV ned CSV
Innenfor gruppen av pasienter,
TGFBR2-875GG
genotype var assosiert med høyere Gleason karakterer (≥8) (OR = 1,51, 95% KI: 01.07 til 02.16,
P
= 0,019). I tillegg, selv om foreningen var ikke statistisk signifikant, var det en trend til en overrepresentasjon av GG genotype i CR gruppen sammenlignet med personer uten CR (OR = 1,41; 95% KI: 0,95 til 2,08;
P
= 0,084) (tabell 2).
Gleason score
ELLER
95% KI
P
TGFBR2-875
G A
8
≥8
AA /AG274 (0,39) 55 (0,30) GG431 (0,61 ) 131 (0,70) 1.511.07-2.160.019Stage
TGFBR2-875
G A
Lokalisert (T1-T2 etapper) Advanced (T3- T4, N og M +) AA /AG162 (0,39) 166 (0,35) GG252 (0,61) 310 (0,65) 1.200.91-1.580.189Hormone motstand
TGFBR2-875
G A
NoYesAA /AG133 (0,40) 55 (0,32) GG196 (0,60) 114 (0,68) 1.410.95-2.080.084Table 2. Aggressiv fenotype sykdom etter
TGFBR2-875G A
polymorfisme
. OR, odds ratio; 95% KI, 95% konfidensintervall; univariat analyse CSV ned CSV
Når det gjelder tid til CR etter begynnelsen av ADT, observerte vi at
TGFBR2-875G A
polymorfisme var assosiert med CR- overlevelse. Vi observerte en betydelig redusert tid til CR i
TGFBR2-875GG
homozygot sammenlignet med AA /AG genotyper bærere (86,7
versus
102.4 måneder) (log rank test,
P
= 0.032). Videre multivariat Cox regresjonsmodell med tumorstadium, Gleason≥ 8, og PSA nivåer ved diagnose som kovarianter, viste en høyere risiko for tidligere tilbakefall i
TGFBR2-875GG
PC pasienter etter ADT (hazard Spenn HR = 1,47 , 95% KI:. 01.05 til 02.05,
P
= 0,024) (figur 1)
Hazard rasjon hjelp tumorstadium (klinisk lokalisert
vs
lokalt avansert
vs
fjernmetastaser, EAU retningslinjer), Gleason≥ 8 og PSA nivåer ved diagnose som kovarianter.
konkordans (c) indeks ble brukt til å sammenligne den prediktive evne forskjellige prognostiske variabler knyttet med CR utvikling; prediktiv verdi ble vurdert med Harrell Konkordans indekser, der en c-indeks over 1 indikerer perfekt samsvar [15]. Tumor scenen er en velkjent prognostisk faktor for kreft progresjon. I vår studie prediktiv verdi av kombinert tumorstadium (Lokalisert
vs
avansert) for CR utvikling var 0,683 (modell 1). Dette prediktiv verdi økte til 0,736 med tillegg av andre variabler til prediktiv modell som PSA ≥ 20 ng.mL
1 ved diagnose og Gleason score ≥8 (modell 2). Til slutt, økte denne prediktiv evne med tilsetningen av genetisk informasjon vedrørende
TGFBR2-875G A
polymorfisme, med en forbedring av prediksjon med 6,3% og 1,0% sammenlignet med en modell og Modell 2, henholdsvis (c -index 0,746) (Modell 3, tabell 3). Videre økte prediktiv verdi til 0,759 vurderer kovarianter svulst Stage (lokalisert
vs
lokalt avansert
vs
fjernmetastaser, EAU), PSA ≥ 20 ng.mL
1 ved diagnose , Gleason ≥8,
TGFBR2-875GG
genotype (Modell 4, tabell 3).
HR
95% KI
P
c
indeksen
Modell 10.683Combined Tumor Stage (Lokalisert
vs
avansert) 3.892.67-5.65 0.001Model 20,736 Kombinert Tumor scenen (Lokalisert
vs
avansert) 2.611.72-3.95 0,001 PSA ≥ 20 ng.mL
1 ved diagnosis1.471.06-2.030.020 Gleason ≥81.901.40-2.62 0.001Model 30,746 Kombinert Tumor Stage (Lokalisert
vs
avansert) 2.701.77-4.12 0,001 PSA ≥ 20 ng.mL
1 ved diagnosis1.531.10-2.120.012 Gleason ≥81.831.32-2.54 0,001
TGFBR2-875GG
genotype1 .390.99-1.940.058Model 40,759 Tumor Stage (lokalisert
vs
lokalt avansert
vs
fjernmetastaser, EAU) 2.281.78-2.91 0,001 PSA ≥ 20 ng.mL
– 1 på diagnosis1.230.87-1.750.246 Gleason ≥81.641.18-2.290.004
TGFBR2-875GG
genotype1.441.03-2.020.033Table 3. prediktive modeller av kastrering-resistensutvikling etter androgen deprivasjon terapi.
HR, hazard ratio; 95% KI, 95% konfidensintervall CSV ned CSV
Når det gjelder
TGFBR2
mRNA uttrykket i henhold til
TGFBR2-875G A
polymorfisme, observerte vi forskjeller i mRNA uttrykk i GG homozygot bærere sammenlignet med AA /AG genotyper bærere. AA /AG genotype bærere presentere en 1,5 ganger økning i uttrykk nivåer av
TGFBR2
mRNA enn GG homozygot (2
-ΔΔCT = 1,5,
P
= 0,016) (figur 2a ). Angå
SMAD7
mRNA uttrykk, observerte vi ingen forskjeller i mRNA uttrykket nivåer mellom
TGFBR2-875GG
homozygot og
TGFBR2-875AA /AG: genotype bærere (
P
= 0,906) (figur 2b).
statistiske forskjeller i
TGFBR2 Hotell og
SMAD7
mRNA nivåer ble evaluert av t-test.
Diskusjoner
på verdensbasis er PC den mest utbredte kreftformen hos menn. Prostatakreft er en kompleks, multifaktoriell sykdom og heterogen. En bedre forståelse av de som er involvert i denne sykdommen mekanismer kan bidra til tidlig diagnose og til etablering av nye terapeutiske mål for å øke overlevelse og forbedre kvaliteten av pasientens liv. PC-progresjon til CR har vært assosiert med celle ufølsomhet overfor anti-proliferative signaler og derav følgende forstyrrelse av balansen mellom celleveksthastighet og apoptose. Den CRPC er en alltid dødelig tilstand, med kjemoterapi er den eneste behandlingsalternativ med kun palliativ fordeler [16,17]. Derfor er det viktig å forstå mekanismene som er involvert i CR progresjon.
I denne studien beskriver vi at den funksjonelle
TGFBR2
polymorfisme påvirker utviklingen av CRPC. Våre resultater tyder på at små endringer i
TGFBR2
uttrykk nivåer, på grunn av funksjonelle SNPs, kan bidra til en ubalanse i TGFβ1 signalveien aktivering og dermed til en høyere risiko for en tidligere utvikling av resistens mot ADT.
TGFβ1 signalveien formidler vekst, hovedsakelig ved å hemme cellesyklusprogresjon gjennom G1-arrest, undertrykke
c-myc
, og stimulere cyclin-avhengige kinaser hemmere inkludert p21
WAF1 og p15
Ink4b, men også ved å indusere apoptose, gjennom induksjon av DAP-kinase og andre [18]. Flere studier har vist at TGFβ1 signalkomponenter, inkludert TGFβRII, blir ofte borte i human kreft [5]. I PC, er det TGFβ1 ofte oppregulert og tap av TGFβRI og RII er oppdaget. Is er en hypotese, at
TGFBR2
undertrykkelse er ansvarlig for det meste av tumorassosierte TGFβ1 motstand observert
in vivo product: [19]. Studier utført av Rojas og medarbeidere viste at
TGFBR2
uttrykk nivåer kan regulere intensiteten av aktivering av Smad og ikke-Smad signalveier [10]. Inaktivering av
TGFBR2
genet i mus fibroblaster har vært forbundet med prostata intraepitelial neoplasi og invasiv plateepitelkarsinom forestomach utvikling, og denne endringen kan også fremme vekst og invasjon av co-transplantert brystkreft celler [20,21 ]. Videre pasienter med defekt TGFβRII presentere vesentlig flere kolon polypper og preneoplastiske lesjoner enn pasienter med normal TGFβRII [22]. Lu og medarbeidere, rapporterer at uttrykket av TGFβRII betydelig redusert når de observerte normalt vev, vev ved siden av kreft og magekreft [23].
Tidlige rapporter tyder på at de fleste PC blir resistente mot anti-proliferative virkningene av TGFβ1 uten definerte mutasjoner eller delesjoner i medlemmer av Smad signalveien [24]. Flere nylig, Rojas og medarbeidere viste at
TGFBR2
uttrykk nivåer kan påvirke muligheten til TGFβ1 å indusere p21 og apoptose i V-400 tykktarmskreft cellelinje [10]. Videre kreft som ikke viser mutasjoner i noen TGFβ1 signalkaskade medlemmer, viser nedregulert nivåer av
TGFBR2
, demonstrere onkogene potensialet i TGFβ1 vei [25].
I PC3 celle linje, som er CR, reduserer AR uttrykket TGFβ1 /SMAD transkripsjonen aktivitet og vekstvirkningene av TGFβ1 (i fravær av DHT), og dermed hindrer veksthemming og apoptose. Ifølge Bruckheimer og medarbeidere, behandling av LNCaP-celler, som overuttrykker TGFβRII, med TGFβ1 i nærvær av DHT, kan forbedre cellesyklus og apoptose, gjennom caspase-1-aktivering og målretting av BCL-2 [26] .
det er åpenbart at TGFβ1 signalering krever en hårfin balanse av interaksjoner i mobilnettet og tumormikromiljøet. Deregulering av
TGFBR2
uttrykk nivåer og av den hemmende
SMAD7
kan påvirke den normale cellulære homeostase og også påvirke kreft progresjon. Vi har tidligere vist at endringer i tumormikromiljøet kan modulere PC progresjon med effekt i respons på ADT [13,27].
Seijo og medarbeidere observert i normale epitelceller, at A-til-G overgang ved -875 posisjon øker aktiviteten av TGFβRII, med høyere luciferaseaktiviteten i nærvær av A-allel [12]. Våre resultater tyder også på at
TGFBR2-875G A
polymorfisme kan påvirke sirkulasjons uttrykk nivåer av
TGFBR2
i PC-pasienter. Vi observerte at T
GFBR2-875 AG /AA
pasientenes bærere presentere en høyere uttrykk nivåer av
TGFBR2
mRNA enn GG homozygot (2
-ΔΔCT = 1,5,
P
= 0,016), og at oppregulering kan være ansvarlig for TGFβ1 signalveien oppregulering, indusere cellesyklus og apoptose, og dermed forårsaker disse pasientene å presentere en høyere progresjonsfri-intervall etter begynnelsen av ADT ( AA /AG: 102,4
vs
GG. 86,7 måneder)
faktisk vi også observert at
TGFBR2-875GG
homozygot, som presenterer lavere sirkulerende nivåer av
TGFBR2
mRNA, presentere en høyere risiko for utvikling av svulster med høyere Gleason score (≥8) (
P
= 0,019). I GG homozygot bærere, lavere uttrykk nivåer av
TGFBR2
kan være assosiert med mobilnettet forstyrrelser i TGFβ1 signalveien og induserer oppkjøpet av aggressive kreft fenotyper
TGFBR2-875 G /A
har vært gjenstand for etterforskning i flere case-control studier med ulike typer kreft, med kontroversielle resultater [28-32].
flere forfattere har knyttet
TGFBR2- 875G . A
polymorfisme med en redusert risiko for magekreft, spiserørs plateepitelkarsinom, brystkreft, og lymfeknutemetastaser, særlig i den asiatiske befolkningen [28-33]
Men, på samme måte som andre studier i europeiske befolkninger, ble det ikke observert noen sammenheng mellom
TGFBR2-875 /A
polymorfisme og PC risiko. I tillegg ser det ut til at dette polymorphism kan ha noen innflytelse på utbruddet av PC, men i stedet den kan modulere sin progresjon til en aggressiv fenotype [34].
I vår kontroll befolkning frekvensen til
TGFBR2 -875G A
polymorfisme tendens til å være lik de som ble observert i andre kaukasiske sunne bestander som i Finland og Polen. Men frekvenser er også lik de som ble observert i studier utført i Sør-Korea og Nord-Kina [30,33,34]. I tillegg observerte vi at frekvensen av
TGFBR2-875GG
genotype var lavere enn den i kontrollgruppen brukt i studien utført av Seijo og medarbeidere i en amerikansk befolkning og høyere enn de rapporterte resultatene i kontrollgruppen som inkluderte kantonesiske friske personer fra befolkningen i det sørlige Kina [12,32].
Survival of PC pasienter og CR utvikling er knyttet til flere variabler som inkluderer omfanget av den opprinnelige svulsten, PSA nivåer, pasientenes alder, som er nyttige verktøy for terapeutiske avgjørelser [14]. Imidlertid, på grunn av noen forutsigende begrensninger, har de ikke nøyaktig gjenspeiler den biologiske oppførsel av PC, og mange mennesker kan dø av aggressiv sykdom. Ytterligere Resultatene viste at definisjonen av profiler som inneholder informasjon angående tumor egenskaper knyttet til genetiske informasjonen har en høyere kapasitet for å forutsi risikoen for utvikling CR (c-indeks 0,683 til 0,746). Derfor hypoteser vi at definisjonen av en prediktiv profil som inneholder
TGFBR2-875G A
polymorfisme informasjonen kan være nyttig som molekylær markør for å forutsi den kliniske responsen på ADT hos pasienter med PC. Imidlertid bør fremtidige studier gjenskape dette prediktiv modell i en annen PC studiepopulasjonen legges ADT
I konklusjonen, denne studien tyder på at den funksjonelle polymorfisme
TGFBR2-875G . A
endrer ikke predisposisjon for PC i vår befolkning. Imidlertid har denne SNP kapasitet til å endre
TGFBR2
mRNA uttrykk nivåer i PC-pasienter sendt til ADT og påvirke CRFI, med en lavere tidsintervall til CR i
TGFBR2-875GG
homozygot sammen med
TGFBR2-875AG /AA
pasienter bærere. I fremtiden kan identifiseringen av disse genetiske profiler bidra til å definere nye effektive prognostiske modeller for oppfølging av pasienter sendes til ADT og identifisere høyrisikogrupper for en individualisert chemoprevention strategi og mål terapier.
