Abstract
Bakgrunn
Tidligere studier har antydet at kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) er en uavhengig risikofaktor for lungekreft. Det finnes noen bevis for at personer med diabetes har en risiko for å utvikle mange former for kreft, men mangelfulle med hensyn til lungekreft. Hensikten med denne studien var å vurdere om KOLS med eller uten type 2 diabetes mellitus (diabetes mellitus type 2) påvirker risikoen for å utvikle lungekreft.
Metoder
Dette er en retrospektiv kohortstudie som består av 20730 fagene nylig diagnostisert med KOLS ( «case»). Deres data ble samlet inn fra National Health Insurance system av Taiwan fra 1998 til 2010. Blant disse pasientene 5,820 pasientene hadde diabetes mellitus type 2 og 14,910 pasienter ikke har diabetes mellitus type 2. Den retrospektive matchet kontrollgruppe besto av 20,729 fag uten enten KOLS eller diabetes mellitus type 2. Kontrollgruppen ble matchet med saker for kjønn, alder, og indeksen år (det året at pasienten ble diagnostisert med KOLS). Personene ble fulgt fram til slutten av 2011.
Resultater
Funnene i vår studie viste at risikoen for lungekreft var høyere i KOLS-gruppen enn i den ikke-KOLS-gruppen, med justerte hazard ratio (HR) på 5,02 [95% konfidensintervall (KI) = 4,23 til 5,94] blant totalt tilfelle gruppe, justert HR var 5,38 (95% CI = 4,52 til 6,40) i kohort uten diabetes mellitus type 2 og justert HR var 4,05 ( 95% KI = 03.26 til 05.03) i kohorten med diabetes mellitus type 2. Vi observerte en signifikant beskyttende effekt av lungekreft (justert HR = 0,75, 95% CI = 0,63 til 0,90) av diabetisk kohort enn ikke-diabetikere kohort blant pasienter med KOLS.
Konklusjon
Pasienter med KOLS hadde en betydelig høyere risiko for å utvikle lungekreft enn friske mennesker. Det var imidlertid en beskyttende effekt av diabetes mellitus type 2 for lungekreft hos pasienter med KOLS. Videre undersøkelser kan være nødvendig for å bekrefte mekanismen eller ta opp pålitelige grunner
Citation. Shen T-C, Chung W-S, Lin C-L, Wei C-C, Chen C-H, Chen H-J, et al. (2014) Har Kronisk obstruktiv lungesykdom med eller uten Type 2 Diabetes Mellitus påvirker risikoen for lungekreft? Resultat fra en populasjonsbasert kohort studie. PLoS ONE 9 (5): e98290. doi: 10,1371 /journal.pone.0098290
Redaktør: Marco Idzko, Universitetssykehuset Freiburg, Tyskland
mottatt: 17 februar 2014; Godkjent: 29 april 2014; Publisert: May 22, 2014
Copyright: © 2014 Shen et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Taiwan Institutt for helse Clinical Trial and Research Center og for fremragende forskning (DOH102-TD-B-111-004) og Taiwan Department of Health Cancer Research Center for Excellence (DOH102-TD-C-111-005). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet. Ingen ekstra ekstern finansiering mottatt for denne studien
Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lungekreft er den vanligste kreftformen i form. av både forekomst og dødelighet over hele verden. Over 1.38 million mennesker dør av lungekreft hvert år [1]. Sigarettrøyking er det primære etiologiske enhet i 85-90% av alle lungekreft [2], men bare 10-15% av aktive røykere utvikle lungekreft [3]. I tillegg er lungekreft den syvende vanligste årsaken til kreftdødsfall på verdensbasis hos ikke-røykere [4]. Forekomsten og utbredelsen av lungekreft er både å øke. Kronisk obstruktiv pulmonal sykdom (COPD) er kjent som en vedvarende luftstrømsobstruksjon som vanligvis progressiv og i forbindelse med en forbedret kronisk inflammatorisk respons i luftveiene [5]. Det er den fjerde viktigste dødsårsaken i verden, med en rapportert prevalens mellom 5% og 13% [6] – [9]. Sigarettrøyking er også den største risikofaktoren for utvikling av KOLS [10], [11].
KOLS og lungekreft er to av de viktigste røykerelaterte sykdommer i verden [12], [13]. Mange anser tilstedeværelse av KOLS seg å være en uavhengig risikofaktor for lungekreft om sin tilknytning til røyking eller ikke [14], [15], men noen andre hevder at de er bare manifestasjoner av den samme eksponeringen [16]. Wang
et al
. nylig publisert en meta-analyse av forholdet mellom KOLS og lungekreft, og de konkluderte med KOLS var signifikant assosiert med oddsen for økt risiko for lungekreft [samlet odds ratio (OR) = 2,76; 95% konfidensintervall (KI) = 1,85 til 4,11]; og disse foreningene ble mer uttalt i røyker enn hos ikke-røykere [17]. Men det er iboende begrensninger for meta-analyse som heterogenitet på tvers av studier, spesielt i hvilke tiltak som er brukt og i diagnostiske metoder.
Diabetes mellitus (DM) enormt påvirker folkehelsen på grunn av sin høye utbredelsen og komplikasjoner . Den globale utbredelsen av DM var 171 millioner personer i 2000 og nådde 346 millioner i 2011 [18]. DM øker risikoen for et bredt spekter av vaskulære sykdommer [19]. Emerging bevis har vist at DM er forbundet med visse typer kreft, som er mulig fordi det komplekse systemet av glukosemetabolismen utløser kreft når feil oppstår i enkelte relevante prosesser [20], [21]. Selv om noen studier har rapportert en økt risiko for visse kreftformer hos pasienter med DM, andre studier som har funnet noen signifikant økning eller reduksjon i risikoen for å utvikle annen type kreft. En konsensus gjennomgang nevnt at den relative risiko formidles av diabetes er størst (ca. 2 ganger eller høyere) for å utvikle kreft i leveren, bukspyttkjertelen, og endometrium, og mindre (ca. 1.2- til 1.5-ganger) for kreft i tykktarm /endetarm, bryst, og blære. Andre typer kreft (for eksempel lungekreft) ser ikke ut til å være forbundet med en økt risiko i diabetes og bevisene for andre (f.eks nyre og non-Hodgkin lymfom) er usikker. Det er imidlertid få studier hittil har utforsket lenker med type 1-diabetes [22].
I dag er det fortsatt uklart om KOLS med eller uten type 2 DM (diabetes mellitus type 2) påvirker risikoen for lungekreft enten globalt eller i Taiwan. Hensikten med denne studien var å evaluere KOLS-pasienter med eller uten diabetes mellitus type 2 og den påfølgende risiko for lungekreft ved å gjennomføre en populasjonsbasert kohort studie fra National Health Insurance forskningsinformasjon (NHIRD) i Taiwan. The National Health Insurance (NHI) system av Taiwan gitt en landsomfattende, storskala kohort datasettet, som har vært brukt til ulike studier over flere år [23] – [25]. Så langt vi kjenner til, er dette den første landsomfattende befolkningsbasert studie som evaluerer forholdet mellom KOLS, diabetes mellitus type 2, og risikoen for lungekreft.
Materialer og Metoder
Data Source
Denne studien ble fritatt fra full etisk vurdering av International Review Board, Kina Medical University og sykehus forskningsetiske komité (IRB tillatelse nummer: CMU-REC-101-012). Department of Health i Taiwan etablert NHI programmet i 1995, ved å inkludere 13 offentlige forsikring programmer med 99% av 23,7 millioner av befolkningen dekket i systemet ved 1998 [26]. The National Health Research Institute (NHRI) er ansvarlig for å administrere erstatnings data og også etablerte Taiwan National Health Insurance forskningsinformasjon (TNHIRD) for offentlig bruk. I denne studien, fikk vi en undergruppe av Longitudinal Health Insurance Database 2000 (LHID2000), fra NHRI. Den LHID2000 inneholder medisinske påstander data av 1 million individer tilfeldig valgt fra alle forsikrede personer registrert fra 1996 til 2011. Vi brukte eggeidentifikasjonsnummer til koblingen datasett for å beskytte konfidensialiteten av den forsikrede befolkningen uten etiske brudd. De diagnostiske koder ble registrert i henhold til International Classification of Diseases, niende revisjon (ICD-9-CM) koding standarder.
Samplet Deltakere
Ved hjelp av skadedata 1998-2010, identifiserte vi pasienter med nylig diagnosen KOLS (ICD-9-CM 491, 492 og 496). Pasienter med både kols og diabetes mellitus type 2 (ICD-9-CM 250) ble valgt som diabetes mellitus type 2 kohort og KOLS-pasienter uten diabetes mellitus type 2 (fri for diabetes mellitus type 2 diagnose til slutten av oppfølgings) som ikke-DM kohort. Datoen for diagnostisering av KOLS ble definert som «indeks dato.» Pasienter ble ekskludert hvis de var yngre enn 20 år eller hadde en historie med lungekreft (ICD-9-CM 162) før indeksen dato.
Fra alle NHI begunstigede, en 01:01 kontrollgruppen, matchet for kjønn, alder innen 5 år, og indeksen år ble tilfeldig valgt blant pasienter uten KOLS og diabetes mellitus type 2. Vi har også innlemmet innleggelse og poliklinisk diagnose poster for å fastslå baseline komorbiditet, inkludert pneumokoniose (ICD-9-CM 500, 502, 503, 504, 505), interstitiell lungesykdom (ICD-9-CM 516), lungetuberkulose (TB) (ICD-9-CM 010, 011, 012, 018).
Hoved Outcome
Nylig diagnostiserte pasienter med lungekreft ble bekreftet av registeret for katastrofal sykdom pasient~~POS=TRUNC Database (RCIPD), som er en undergruppe av data fra TNHIRD. Lungekreft er kategorisert som en katastrofal sykdom i NHI system av Taiwan. Pasientene som er nylig diagnostisert med lungekreft kan søke om en «katastrofal sykdom sertifisering» som er utstedt av myndighetene. Utstedelse av katastrofal sykdom sertifisering er en forsiktig prosess, som innebærer gjennomgang av journaler, bilder og /eller patologi rapporter av et panel av eksperter og eksperter på denne sykdommen. Hver pasient ble fulgt inntil diagnosen lungekreft ble bekreftet eller inntil pasienten ble ikke fulgt opp, døde, trakk seg fra forsikringssystem, eller nådd slutten av oppfølgingsperioden (31 desember 2011).
Statistisk analyse
Vi sammenlignet fordelingen av sosiodemografiske faktorer (alder, kjønn, urbanisering nivå, månedlig inntekt) og proporsjonene av komorbiditet mellom kohorter med og uten KOLS av Chi-kvadrat-test og
t
-test. Forekomsten av lungekreft i de tre kohorter av pasienter (KOLS uten diabetes mellitus type 2, KOLS med diabetes mellitus type 2, og uten KOLS /diabetes mellitus type 2) ble beregnet i oppfølgingsperioden frem til utgangen av 2011. Univariat analyse og multivariable Cox proporsjonale hazard modeller ble brukt å estimere fareforhold (timer) og 95% CI’er for risikoen for å utvikle lungekreft. De multivariate modellene ble justert for alder, kjønn, urbanisering nivå, månedlig inntekt, og andre samtidige sykdommer av pneumoconiosis, interstitiell lungesykdom, lungetuberkulose. Vi brukte Kaplan-Meier analyse og log-rank test for å undersøke statistisk signifikans av forskjellene mellom de tre kohortene. Alle dataanalyser ble utført av SAS statistisk programvare for Windows (versjon 9.1, SAS Institute, Inc., Cary, NC, USA), og signifikansnivået ble satt til å være 0,05
Resultater
totalt har vi inkludert 20,730 pasienter med KOLS (14,910 individer uten diabetes mellitus type 2 og 5,820 pasienter med diabetes mellitus type 2). Med kontrollgruppen besto av 20,729 fag. De baseline karakteristikker for pasientene i de tre kohorter er presentert i Tabell 1. Sammenlignet med kontrollgruppen (gjennomsnittsalder 65 år), KOLS uten diabetes mellitus type 2-kullet hadde en lignende gjennomsnittsalder på 64,8 år og KOLS med diabetes mellitus type 2-kullet hadde en signifikant høyere gjennomsnittsalder på 68,9 år. Blant de tre kohortene, de fleste pasientene var menn (66,9% i KOLS uten diabetes mellitus type 2, 57,1% i KOLS med diabetes mellitus type 2, og 64,1% i kontroll, henholdsvis). Sammenlignet med kontrollgruppen, pasienter med KOLS tendens til å leve i lavere urbaniserte nivåer og hadde lavere inntekt. Pasienter med COPD hadde også en høyere forekomst av alle samtidige sykdommer enn den for kontrollgruppen. Gjennomsnittlig varighet av oppfølging for kontrollgruppen var 8,24 år, ca 1 år lengre enn for KOLS uten diabetes mellitus type 2 (7,42 år), og KOLS med diabetes mellitus type 2 (7,01 år).
Som vist i figur 1, den kumulative forekomsten av lungekreft anslått av Kaplan-Meier analyse viste signifikante forskjeller mellom de tre kohortene enn oppfølgingsperioden (p 0,001). Den samlede forekomsten var mye høyere hos KOLS-pasienter uten diabetes mellitus type 2 enn i de i KOLS med diabetes mellitus type 2 og kontrollgruppen (p = 0,0036 og p 0,001, henholdsvis). I tillegg, jo høyere rente også observert i KOLS med diabetes mellitus type 2 enn kontrollgruppen (p 0,001).
Etter en 14-års oppfølging ble det observert en høy forekomst av lungekreft i KOLS kullene uten og med diabetes mellitus type 2 sammenlignet med kontrollgruppen (5,13, 3,94 og 0,98, henholdsvis). Videre skal den samlede KOLS kohorten (justert HR = 5,02, 95% CI = 4,23 til 5,94), KOLS uten diabetes mellitus type 2 kohort (justert HR = 5,38, 95% CI = 4,52 til 6,40), og KOLS med diabetes mellitus type 2 kohort (justert HR = 4,05, 95% CI = 03.26 til 05.03) var alle tilknyttet en betydelig høyere risiko for å utvikle lungekreft (tabell 2). Forekomsten av lungekreft var større hos menn enn hos kvinner i alle tre kohorter. Ved fylte lagdeling, ble den høyeste forekomsten av lungekreft for aldersgruppen 65-74 år i KOLS kohorter uten og med diabetes mellitus type 2 sammenlignet med kontrollgruppen (8,02, 5,18 og 1,32, henholdsvis). Men risikoen for lungekreft var høyest hos KOLS-pasienter uten diabetes mellitus type 2 i alderen ≤64 år (justert HR = 6,74, 95% CI = 4,63 til 9,81) og hos KOLS-pasienter med diabetes mellitus type 2 i alderen ≤64 år (justert HR = 6,00, 95% CI = 3,76 til 9,56) sammenlignet med kontrollgruppen etter justering for risikofaktorer. Når det gjelder den høyeste urbanisering nivå eller høye månedlige inntekt variabler, KOLS-pasienter uten diabetes mellitus type 2 hadde en betydelig større risiko for å utvikle lungekreft sammenlignet med kontrollgruppen. Denne foreningen var lik for risikoen for lungekreft hos KOLS med diabetes mellitus type 2 kohort.
Tabell 3 viser at den samlede risikoen for lungekreft var 25% lavere i KOLS med diabetes mellitus type 2 kohort enn i KOLS uten diabetes mellitus type 2 kohort (justert HR = 0,75, 95% CI = 0,63 til 0,90). KOLS uten diabetes mellitus type 2 kohorten ble definert som referansegruppen, og kjønnsspesifikke risikoen for lungekreft hos KOLS-pasienter med diabetes mellitus type 2 sammenlignet med de uten diabetes mellitus type 2 ble analysert. Risikoen for lungekreft ble betydelig redusert hos menn (justert HR = 0,73, 95% CI = 0,60 til 0,90) I aldersspesifikk analyse, ble det observert en redusert risiko for lungekreft for pasienter i alderen 65-74 år (justert HR = 0,70 , 95% CI = 0,55 til 0,90). Videre var det en betydelig reduksjon i risikoen for lungekreft hos personer med en urbanisasjon nivå av to eller en månedlig inntekt 15000 New Taiwan dollar (justert HR = 0,64, 95% CI = 0,46 til 0,90 og justert HR = 0,69, 95% CI = 0,52 til 0,91, henholdsvis).
Diskusjoner
Så langt vi kjenner til, denne studien undersøker en stor befolkning årsklasse i Taiwan i løpet av en 14-års oppfølging -up periode er den første til å undersøke risikoen for lungekreft hos pasienter med diagnosen KOLS enten med eller uten diabetes mellitus type 2. Et sentralt funn i denne studien var at det var en betydelig høyere forekomst av lungekreft blant KOLS-pasienter (justert HR = 5,02, 95% CI = 4,23 til 5,94) sammenlignet med den generelle befolkningen. Videre analyser viste at det var en signifikant beskyttende effekt av lungekreft (HR = 0,75, 95% CI = 0,63 til 0,90) for pasienter med diabetes enn ikke-diabetikere blant pasienter med KOLS.
Flere studier har vist økt risikoen for lungekreft hos pasienter med KOLS. De fleste av dem konkluderte med at KOLS er en uavhengig risikofaktor. Men årsakssammenheng mellom KOLS og lunge carcinogenesen er ennå ikke fullt ut forstått. KOLS kan bli forverret av pulmonale infeksjoner som forårsaker inflammasjon, noe som bidrar til kreftutvikling ved å generere reaktive oksygen- eller nitrogenforbindelser, øker cellulær proliferasjon, oppregulering antiapoptotic trasé, og stimulere angiogenese [27]. Infeksjon kan også fremme airway ombygging som øker kreftutvikling [28]. Noen studier har funnet at redusert lungefunksjon er en viktig funksjon i utviklingen av lungekreft, og forsert ekspiratorisk i ett sekund (FEV
1) er antatt å være en sammenheng mellom KOLS og lungekreft [17].
diabetes mellitus type 2 er assosiert med hyperglykemi, hyperinsulinemi, insulinresistens, kronisk betennelse, og oksidativt stress. Disse forholdene kan indusere forandringer i cellefysiologi, cellevekst, regulering, og karsinogenese [29]. For mer enn 50 år, har klinikere rapporterte forekomsten av kreft hos pasienter med samtidig diabetes. Senere har en sammenheng mellom diabetes og kreft er funnet i mange befolkningsbaserte studier. Mer nylig har resultatene fra flere studier blitt kombinert for metaanalyse, noe som indikerer at noen kreftformer som lever, bukspyttkjertel, endometrium, tykktarm /endetarm, bryst og blære utvikle mer vanlig hos pasienter med diabetes, hovedsakelig i type 2. Inntil nå har det vært sparsomme data som evaluerer link med type 1-diabetes [22]. Med hensyn til diabetes og lungekreft, forblir forholdet mellom disse to sykdommene mangelfulle. Flertallet av tidligere studier har rapportert ingen økt risiko for lungekreft hos diabetespasienter [30].
I vår studie fant vi et interessant funn at pasienter med diabetes mellitus type 2 har en beskyttende effekt av å få lungekreft enn de uten diabetes mellitus type 2 blant pasienter med KOLS. Mulige forklaringer på dette inkluderer livsstil modifisering av pasienten (f.eks, mens en diabetiker pasient ble diagnostisert med kols, han /hun kan lide mer stress og være mer motivert til å gjøre noen endringer). Røykeslutt er det viktigste atferd modifikasjon for KOLS kontroll. Samtidig er dette også den viktigste sentralt punkt for å redusere risikoen for å utvikle for lungekreft. For det andre er diabetes mellitus type 2 selv assosiert med mindre kreftforekomst lunge. Selv om det var færre bevis og mekanismen var ukjent, vi kan fortsatt finne noen studier støtter denne hypotesen. Ogunleye
et al
. rapporterte forekomsten av lungekreft var 0,8% hos diabetespasienter og 1,0% hos ikke-diabetikere med en AHR var 0,77 (95% CI = 0,51 til 1,01) i en kohortstudie, som den totale befolkningen var 9577 [31]. Atchison
et al
observert risiko ratio for lungekreft hos diabetes hanner enn ikke-diabetikere menn var 0,8, 0,78 og 0,79 i 2-5, 6-10, og . 10 års oppfølging en total populasjon 4501578 [32]. En annen stor retrospektiv kohort studie som brukte samme NHI database i Taiwan av Lo
et al.
Avslørte at AHR av lungekreft hos diabetespasienter enn ikke-diabetikere var 0,85 (95% CI = 0,81 til 0,89) og 0,92 (95% CI = 0,88 til 0,97) i 3,5 og 3,5 år følge opp med en total 1.790.868 befolkningen [33]. Noen har en hypotese om at en høyere kroppsmasseindeks (BMI) funnet hos pasienter med diabetes mellitus type 2 kan redusere risikoen for visse kreftformer som esophageal og lungekreft. Men de nøyaktige årsakene er fortsatt usikker. For det tredje kan medisiner for diabetes mellitus type 2 har en beskyttende rolle for å hindre lungekreft. Det finnes bevis på at noen typer anti-diabetiker medisiner kan redusere risikoen for kreft. Blant de medisiner, de fleste forskere var interessert i den mest brukte anti-diabetiker narkotika, metformin. Noto
et al.
Rapporterte en systemisk og meta-analyser at bruk av metformin hos diabetespasienter var forbundet med betydelig lavere risiko for kreft dødelighet og forekomst [34]. Lai
et al.
Rapportert anti-diabetes medisiner som metformin, tiazolidindioner, og alfa-glukosidaseinhibitorer betydelig redusert risiko for lungekreft [35]. Men Smiechowski
et al.
Rapportert metformin bruk er ikke forbundet med en redusert risiko for lungekreft i en britisk database [36]. Endelig kan noen vurdere at redusert levetid som følge av diabetes i seg selv kan redusere forekomsten av lungekreft som forekommer oftere senere i livet. Men i vår studie, var gjennomsnittlig etter tidspunktet for diabetiker kohorten (7,01 år) var bare litt kortere enn den ikke-diabetiker kohort (7,42 år).
styrken i vår studie inkluderte bruken av befolkningsbaserte data som er svært representativ for den generelle befolkningen. Imidlertid bør visse begrensninger til våre funn vurderes. Først gjør National Health Insurance forskningsinformasjon (NHIRD) ikke inneholder detaljert informasjon om røykevaner, kosthold preferanse, yrkesmessig eksponering, narkotika historie og slektshistorie, som alle kan være risikofaktorer for lungekreft. For det andre bevisene stammer fra en retrospektiv kohortstudie er generelt lavere i statistisk kvalitet enn det fra randomiserte studier på grunn av potensiell skjevhet knyttet til justeringer for konfunderende variabler. Til tross for vår grundige studie design og forsøk på å kontrollere for konfunderende faktorer, kan skjevhet som følge av ukjente confounders har påvirket våre resultater. For det tredje, alle data i NHIRD er anonyme. Dermed relevante kliniske variabler, som serumlaboratoriedata, lungefunksjonstester, bilderesultater og patologi funnene var utilgjengelig for pasientene i vår studie. Ellers data om KOLS, diabetes mellitus type 2, og lungekreft diagnoser var likevel pålitelig. Sist, men behandling (narkotika) effekten kan være avgjørende for å vurdere foreningen fra diabetes mellitus type 2 til lungekreft. Imidlertid ikke NHIRD vi brukte for denne studien ikke inneholde antidiabetika detaljer. Det er vanskelig å utføre analysen. Likevel, dette er en god idé for videre forskning.
Konklusjon
Pasienter med KOLS hadde en betydelig høyere risiko for å utvikle lungekreft enn friske mennesker. Det var imidlertid en beskyttende effekt av diabetes mellitus type 2 for lungekreft hos pasienter med KOLS. Videre undersøkelser kan være nødvendig for å bekrefte mekanismen eller ta opp pålitelige grunner.
