Abstract
Bakgrunn
Tidligere studier som undersøker sammenhengen mellom X-ray reparasjon cross-komplemente gruppe 1 (XRCC1) polymorfismer og livmorhalskreft (CC) risiko har gitt sprikende resultater. Målet med vår studie var å vurdere sammenhengen mellom XRCC1 genet Arg399Gln, Arg194Trp, Arg280His polymorfismer og risiko for CC.
Metoder
To etterforskere uavhengig søkte Medline, Embase, CNKI, og kinesiske biomedisin databaser for studier publisert før mars 2011.Summary odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (cIS) for XRCC1 polymorfismer og CC ble beregnet i en fast effekt-modell eller en tilfeldig effekt-modellen når det passer.
Resultatene
til syvende og sist ble 9, 5 og 2 studier funnet å være kvalifisert for meta-analyser av Arg399Gln, Arg194Trp og Arg280His hhv. Vår analyse antydet at variant genotyper av Arg194Trp var assosiert med en signifikant økt CC risiko (Trp /Trp vs Arg /Arg, OR = 2,21, 95% CI = 1,60 til 3,06; Arg /Trp vs Arg /Arg, OR = 1,23, 95% CI = 1,02 til 1,49; dominerende modellen, OR = 1,36, 95% CI = 1,14 til 1,63; recessive modell, OR = 2,06, 95% CI = 1,51 til 2,82). For Arg280His polymorfisme, ble ingen åpenbare assosiasjoner funnet for alle genetiske modeller. For Arg399Gln polymorfisme, heller ingen åpenbare sammenhenger ble funnet for alle genetiske modeller. I subgruppeanalyser av etnisitet /land, ble en betydelig økt risiko observert blant asiatisk, spesielt blant kinesisk. For å få mer presise bevis, justert ORS (95% KI) av potensielle confoundere (som alder, etnisitet eller røyking, etc) ble også beregnet for XRCC1 Arg399Gln og Arg194Trp imidlertid estimert samlet justert OR fortsatt ikke endres i det hele tatt.
Konklusjon
Denne metaanalyse antyder at Arg194Trp polymorfi kan være forbundet med CC risiko, Arg399Gln polymorfisme kan være en lav-penetrent risikofaktor for CC bare i asiater, og det kan være noen sammenheng mellom Arg280His polymorfisme og CC risiko
Citation. Li Y, Liu F, Tan SQ, Wang Y, Li SW (2012) X-Ray Repair Cross-komplemente Gruppe 1 (XRCC1) genetisk polymorfisme og livmorhalskreftrisiko : En stor Systematisk gjennomgang og meta-analyse. PLoS ONE 7 (9): e44441. doi: 10,1371 /journal.pone.0044441
Redaktør: Joellen M. Schildkraut, Duke University Medical Center, USA
mottatt: 14 mars 2012; Godkjent: 03.08.2012; Publisert: 12. september 2012 |
Copyright: © Li et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
The X-ray reparasjon kryss utfyller gruppe 1 (XRCC1) protein, som kodes for av den XRCC1 genet, er en viktig komponent av basis excision reparasjon (BER) pathway. SNPs i en utsatt genet har blitt stadig mer vektlagt på grunnlag av at XRCC1 er ansett som en avgjørende scaffoldprotein nært forbundet med base excision reparasjonsveien [1], [2], som har blitt sett på som den dominerende DNA-skade reparasjon vei for behandlingen av små basis lesjoner som stammer fra oksydasjon og alkylering skade [3]. Den XRCC1-genet er lokalisert på kromosom 19q13.2-13.3 [4], spenner en genetisk avstand på 33 kb, består av 17 eksoner og koder for et 70-kDa-protein som består av 633 aminosyrer [5]. Selv om det er mer enn 300 validerte enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) i XRCC1 genet som er rapportert i dbSNP database (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP), blir tre av XRCC1 mest studerte [6], [7] og fører til aminosyresubstitusjoner i XRCC1 ved kodon 194 (i posisjon 26 304 av exon 6, basis C til T, aminosyre Arg å Trp, dbSNP nr. rs1799782), kodon 280 (i posisjon 27 466 av exon 9, basen G til A, aminosyre Arg til Hans, dbSNP no. rs25489) og kodon 399 (i posisjon 28152 på ekson 10, sokkel G til A, aminosyre Arg til Gin, dbSNP no.rs25487), disse ikke-konservative aminosyre endringer kan endre XRCC1 funksjon. Denne endringen i protein biokjemi fører til antakelsen om at varianten alleler kan redusere reparasjonskinetikk og dermed påvirke mottakelighet for negative helseeffekter, blant annet kreft.
Eksponering for ulike endogene og eksogene mutagener og kreftfremkallende kan føre til ulike typer DNA skader. Disse forandringer, hvis ikke repareres, kan føre til genetisk ustabilitet, mutagenese og kreft. Viktigere, for å motvirke de skadelige følgene av DNA-skadende midler, har utviklingen støpt et antall av DNA-reparasjonssystemer som som en helhet ta vare på de fleste av de fornærmelser påført på en celle vitale genetisk informasjon. Reparasjon av forskjellige typer av DNA-skader er viktig for å sikre integritet genomisk [8]. Blant de viktigste DNA vedlikeholdsmekanismer som opererer i mennesker, er det BER det primære forsvar mot skader som genereres av ioniserende stråling og sterke alkyleringsmidler, så vel som lesjoner dannet av endogene DNA-skadende midler som virus [9].
Cervical kreft (CC) er den nest vanligste kreftformen blant kvinner over hele verden, og fortsetter å være en ledende årsak til kreft dødsfall hos kvinner. I utviklingsland, hvor utbredt screening er fortsatt utilgjengelig, livmorhalskreft står for en uforholdsmessig stor andel av dødeligheten [10], [11]. De høyeste forekomsten er observert i Afrika sør for Sahara, Melanesia, Karibien, Sør-sentral og Sørøst-Asia og Latin-Amerika [12]. Ulike bevisene viste en sterk sammenheng mellom utvikling av livmorhalskreft og høyrisiko humant papillomavirus (HR-HPV) infeksjon [13], som HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56 , 58, 59, 68, og andre. Imidlertid har de fleste av HPV-infeksjoner er forbigående og bare en liten brøkdel av kvinner som er infisert med HPV vil utvikle CC [14]. Dette indikerer at HPV-infeksjon er en nødvendig hendelse, men ikke tilstrekkelig for CC. Derfor kan andre faktorer, inklusive miljøagenter og vert genetisk bakgrunn, spiller viktige roller i utviklingen av CC [15]. Identifisering av genetiske varianter assosiert med livmorhalskreft vil bidra til forståelsen av underliggende mekanismene bak utviklingen og potensielt gi terapeutiske mål
I løpet av de siste to tiårene, en rekke case-control studier [16] -. [25 ] ble utført for å undersøke sammenhengen mellom XRCC1 Arg194Trp, Arg280His, Arg399Gln polymorfismer og risiko for CC hos kvinner. Men disse studiene rapporterte motstridende resultater. Forskjellige metoder har vært brukt, men særlig noen av studiene benyttes en liten prøvestørrelse, og det er derfor ikke overraskende at det har vært en mangel på replikasjon i de forskjellige undersøkelser. Ved å bruke alle tilgjengelige publiserte data for å øke den statistiske kraften, ble det antatt at en meta-analyse kan tillate plausible kandidat gener for å bli ekskludert og utløsende gener for å bli identifisert med pålitelighet. Vi har derfor tatt en meta-analyse der alle de publiserte kasus-kontrollstudier er behandlet for å bekrefte om Arg194Trp, Arg280His, Arg399Gln polymorfisme av XRCC1 genet promoter økt risiko for CC.
Materialer og metoder
søke~~POS=TRUNC strategi~~POS=HEADCOMP
PubMed, EMBASE, CNKI (China National Kunnskap Infrastructure) og kinesisk biomedisin databaser (det siste søket ble oppdatert i mars 2011) ble brukt samtidig med en kombinasjon av engelsk og /eller kinesisk sentrale begreper: «X-ray reparasjon kryss -complementing gruppe 1 «eller» XRCC1», eller «BER», «polymorfisme «eller» genotype «eller» allel «, og» livmorhalskreft «eller» karsinom i cervix» eller «livmorhals carcinoma «. Alle publiserte artikler i engelsk språk og kinesisk språk med tilgjengelig hele teksten som samsvarer med kvalifisert kriteriene ble hentet. I tillegg har vi også sjekket referanser til relevante anmeldelser og kvalifiserte artikler som vårt søk hentet. Hvis mer enn én artikkel ble publisert av samme forfatter med samme sak serien, valgte vi studie der de fleste individer ble undersøkt.
utvalgskriterier og identifisering av studier
For inkludering i denne meta-analyse, de identifiserte artiklene måtte gi opplysninger om følgende: (i) XRCC1 Arg194Trp, Arg280His eller Arg399Gln polymorfismer og CC risiko (Uavhengig av plateepitelkarsinom eller adenokarsinom), (ii) ved hjelp av en case-control eller kohort design; (Iii) tilstrekkelige data for å undersøke en odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall (KI); (Iv) den nyeste og /eller den største studien med uttrekkbare data bør inkluderes om studier med overlappende pasienter og kontroller. Viktigste årsakene til utelukkelse av studiene var som følger:. (I) kopiere data, (ii) abstrakt, kommentar, gjennomgang og redaksjonelt og (iii) ingen tilstrekkelige data ble rapportert
Data Extraction
To etterforskere (Ya Li og Fei Liu) hentet informasjon fra alle kvalifiserte publikasjoner uavhengig i henhold til inklusjonskriteriene nevnt ovenfor. Uenighet ble løst ved diskusjon mellom de to etterforskerne. Hvis de to forfatterne ikke kunne komme til en enighet, og deretter en tredje etterforsker (Shang-Wei Li) ble konsultert for å løse tvisten og en endelig beslutning ble fattet av flertallet av stemmene. Følgende egenskaper ble tatt fra hver studie: første forfatter, utgivelsesår, land /region til den første eller tilsvarende forfatter, etnisitet, antall saker og kontroller, genotyping metoder, mindre allel frekvens (MAF) i kontroller, og bevis på Hardy -Weinberg likevekt (HWE). Ulike etniske grupper ble kategorisert som Asiatisk,. Hvis original genotypen frekvensdata var tilgjengelig i relevante artikler, var en forespørsel sendt til tilsvarende forfatteren for ytterligere informasjon.
Statistical Analysis
Vi først vurderes HWE i kontrollene for hver studie med godhet- of-fit test (
chi-kvadrat
eller
Fishers eksakte
test) og en
P
0,05 ble ansett som betydelig ubalanse. Styrken i sammenhengen mellom CC og XRCC1 Arg194Trp, Arg280His og Arg399Gln polymorfismer ble estimert ved hjelp av ORS, med tilsvarende 95% CIS. Betydningen av sammenslåtte ORS ble testet av Z test (
P
0,05 ble betraktet som signifikant). For XRCC1 Arg194Trp polymorfisme, vi først undersøkt faren for variant genotyper Trp /Trp eller Arg /Trp om CC sammenlignet med villtype-Arg /Arg homozygot. Deretter, ble risikoen for (Trp /Trp + Arg /Trp) vs. Arg /Arg og Trp /Trp vs (Arg /Trp + Arg /Arg) for CC evaluert i dominerende og recessive modeller. For XRCC1 Arg280His og Arg399Gln polymorfismer, vi også utført de fire genetiske modeller. Hvis mulig, vi også utførte stratifiserte analyser av etnisitet, country, publisering tid, studere utvalgsstørrelsen.
Både Cochran Q statistikk [26] for å teste for heterogenitet og
Jeg
2 statistikk for å kvantifisere den andel av den totale variasjon på grunn av heterogeniteten [27] ble beregnet. Et
P
verdi på mer enn det nominelle nivå på 0,10 til Q-statistikken indikerte mangel på heterogenitet på tvers av studier, noe som muliggjør bruk av en fast-effekter modell (Mantel-Haenszel metode) [28]; ellers ble tilfeldig effekt-modellen (DerSimonian og Laird metode) benyttes [29]. For å utforske kilder til heterogenitet på tvers av studier, vi gjorde logistikk meta-regresjon analyser. Vi undersøkte følgende studie egenskaper: etnisitet, country, HWE kontroller (ja /nei), genotyping metoder og studieutvalgsstørrelse (≤400 og 400 personer). Sensitivitetsanalyse ble utført for å vurdere stabiliteten av resultater. Akkumulert meta-analyser av foreninger for hver SNP ble også gjennomført ved utvalg av studier med publisering tid.
Flere metoder ble brukt for å vurdere den potensielle publikasjonsskjevhet. Visuell inspeksjon av trakt tomten asymmetri ble gjennomført. Den Begg rang korrelasjon metode [30] og Egger veide regresjon metode [31] ble brukt til statistisk vurdere publikasjonsskjevhet (
P
0,05 ble ansett som statistisk signifikant). Alle statistiske analyser ble utført med Stata (versjon 11.0, Stata Corp., College Station, TX, USA) ved hjelp av tosidig
P
-verdier
Resultater
Litteratur Søk og Study utvalg
56 papirer var relevante for søkeordene. Gjennom screening tittelen og lese det abstrakte og det hele artikkelen, 10 kvalifiserte artikler [16] – [25] (seks [16] – [21] på engelsk og fire [22] – [25] i kinesisk) ble inkludert basert på søkekriteriene, hvorav den ene var de avhandlinger av hovedfagsstudenter [24], for CC mottakelighet knyttet til XRCC1 genet Arg194Trp, Arg280His og Arg399Gln polymorfismer. Litteratursøket og studere utvelgelsesprosedyrer er vist i figur 1.
Studie egenskaper ble oppsummert i tabell 1. Det var syv studier av emner av asiatisk avstamning, to studier av emner av kaukasisk avstamming og en av fag Latin-Amerika nedstigningen. Blant disse studiene, har 5 studier undersøkt bare XRCC1 Arg399Gln polymorfisme, 3 studier inkluderte XRCC1 Arg194Trp og Arg399Gln polymorfismer, mens 1 studiene inkluderte XRCC1 Arg194Trp, Arg280His og Arg399Gln polymorfismer, og en studie inkluderte XRCC1 Arg194Trp og Arg280His polymorfismer. Derfor var det 9 case-control studier med 1761 tilfeller og 2552 kontroller for Arg399Gln polymorfisme, 5 kasus-kontrollstudier med 893 saker og 1237 kontroller for Arg194Trp polymorfisme og 2 kasus-kontrollstudier med 662 tilfeller og 975 kontroller for Arg280His polymorfisme. Studier hadde blitt utført i Kina, Japan, Slovakia, Polen, Thailand og Argentina. Kontrollene var hovedsakelig fra friske befolkningen eller blodgiver. 9/10 studier ekstraherte DNA fra perifert blod, og en klassisk PCR-RFLP-analyse ble anvendt i 8 av 10 studier. Bare 5/10 (50%) studier beskrevet anvendelse av positive kontroller og en annen genotyping analyse for å bekrefte dataene. Genotypen distribusjoner blant kontrollene av alle studier fulgt HWE med unntak av to studier [19], [20] for Arg194Trp polymorfisme og en studie [22] for Arg280His polymorfisme.
XRCC1 Arg194Trp og Arg280His polymorfisme
Fem case-control studier [17] – [20], [22] med 893 saker og 1237 kontroller for XRCC1 Arg194Trp ble inkludert etter hvert. Det var en stor variasjon i XRCC1 Arg194Trp Trp allelfrekvenser mellom ulike etniske grupper, alt fra 9% i Latin-Amerika befolkningen [20] til 29% i en asiatisk befolkning [17]. For XRCC1 Arg194Trp polymorfisme, ble en betydelig økt CC risiko funnet når alle studiene ble samlet inn i meta-analyse (TrpTrp vs. ArgArg: OR = 2,21, 95% CI = 1,60 til 3,60,
P
heterogenitet = 0,53; ArgTrp vs. ArgArg: OR = 1,23, 95% CI = 1,02 til 1,49,
P
heterogenitet = 0,39; dominerende modellen: OR = 1,36, 95% CI = 1,14 til 1,63
P
heterogenitet = 0,71, og recessive modell: OR = 2,06, 95% CI = 1,51 til 2,82,
P
heterogenitet = 0,54) (figur 2A). Når stratifisering av etnisitet, ble en betydelig økt risiko observert blant asiatiske (TrpTrp vs. ArgArg: OR = 2,29, 95% CI = 1,63 til 3,20,
P
heterogenitet = 0,46; dominerende modellen: OR = 1,34, 95% CI = 1,11 til 1,62,
P
heterogenitet = 0,61). Dessuten, når subgruppeanalyser for studier med genotype fordeling av kontroller i HWE eller ut av HWE, ble en betydelig forhøyet risiko funnet blant studier med genotype fordeling av kontroller i HWE (TrpTrp vs. ArgArg, OR = 2,16, 95% KI = 1.53- 3.05,
P
heterogenitet = 0,61; dominerende modellen. OR = 1,33, 95% CI = 1,09 til 1,62,
P
heterogenitet = 0,52)
sentrum av hvert kvadrat representerer OR, arealet av firkanten er antall prøven og således den vekt som brukes i meta-analyse, og den horisontale linje angir 95% CI. (A) Arg194Trp, Trp /Trp Trp + /Arg vs. Arg /Arg. (B) Arg399Gln, Gin /Gin + Gin /Arg vs. Arg /Arg.
Det var bare to case-control studier [17], [22] som hadde blitt utført for å studere XRCC1 Arg280His polymorfismer og CC risiko. Resultatene av de samlede analysene viste at XRCC1 Arg280His polymorfisme ikke var assosiert med CC risiko (tabell 2)
XRCC1 Arg399Gln Polymorphism
Ni case-control studier [16] -. [ ,,,0],21], [23] – [25] med 1761 tilfeller og 2552 kontroller ble inkludert for sammenhengen mellom XRCC1 Arg399Gln polymorfisme og CC risiko. Det var en stor variasjon i XRCC1 Arg399Gln Gin allelfrekvenser mellom ulike etniske grupper, fra 19% i en asiatisk befolkning [17] til 42% i et Latin-Amerika befolkningen [20] .Den genotype fordelinger blant kontrollene på alle studiene var konsistent med HWE for XRCC1 Arg399Gln polymorfisme.
evalueringene av foreningen av XRCC1 Arg399Gln polymorfisme med CC risiko er vist i tabell 3. resultatene av de samlede analysene viste at XRCC1 Arg399Gln ikke var assosiert med CC risiko for alle genetiske modeller (GlnGln vs. ArgArg: OR = 1,20, 95% CI = 0,78 til 1,84,
P
heterogenitet = 0,003; ArgGln vs. ArgArg: OR = 1,07, 95% KI = 0.82- 1.41,
P
heterogenitet = 0,001; dominerende modellen: OR = 1,08, 95% CI = 0,82 til 1,41,
P
heterogenitet 0,001; og recessive modell: OR = 1,19, 95% CI = 0,86 til 1,66,
P
heterogenitet = 0,06) (figur 2B). I subgruppeanalyser av etnisitet /land, ble det observert en signifikant økt risiko blant asiatiske (ArgGln vs. ArgArg: OR = 1,24, 95% CI = 1,07 til 1,43,
P
heterogenitet = 0,16), spesielt blant kinesisk (ArgGln vs ArgArg: OR = 1,27, 95% CI = 1,08 til 1,49,
P
heterogenitet = 0,07). Når stratifisering ved studium utvalgsstørrelsen, ble en betydelig økt CC risiko observert blant store prøve studier ( 400 pasienter) (Arg /Gin vs. ArgArg: OR = 1,36, 95% CI = 1,17 til 1,59; dominerende modellen: OR = 1,38 , 95% CI = 1,06 til 1,81), men ikke blant små prøve studier (≤400 fag). Interessant, da stratifisering ved publisering tid, ble en betydelig forhøyet risiko funnet blant studier publisert før eller i løpet av 2009 (ArgGln vs. ArgArg: OR = 1,32, 95% CI = 1,13 til 1,55,
P
heterogenitet = 0,26), men ikke blant studier publisert etter 2009.
heterogenitet Analyse
det var heterogenitet blant studier i generelle sammenligninger og også subgruppeanalyser for XRCC1 Arg399Gln polymorfisme. For å utforske kilder til heterogenitet på tvers av studier, vurderte vi alle sammenligning modeller av etnisitet (Asia /kaukasisk), land (Kina /andre), publisering tid (før eller i løpet av 2009 /etter 2009), genotyping metoder (PCR-RFLP /annet ), eller studere utvalgsstørrelsen ( 400 fag /≤400 fag) når det er nødvendig. Som et resultat av studien utvalgsstørrelse (dominerende modellen:
P
= 0,04), men ikke etnisitet, country, genotyping metoder eller publisering tid, ble funnet å bidra til betydelig heterogenitet. Videre analyser meta-regresjon viste at studien utvalgsstørrelse kan forklare 55.25% av
τ
2.
Sensitivity Analysis
I sensitivitetsanalysen, påvirkning av hver studie på den samlede ELLER ble undersøkt ved å gjenta den meta-analyse mens utelatelse av hver studie, en om gangen. Som for foreningen av Arg399Gln SNP med CC risiko, studien som hadde mest innflytelse på den totale samlede estimater (figur 3) syntes å være en utført av Huang
et al
. [18]; imidlertid sensitivitetsanalysen viste at ORS var 1,08 (95% CI: 0,82; 1,41) og 1,00 (95% CI: 0,77, 1,31) før og etter fjerning av den studien, henholdsvis, noe som indikerer høy stabilitet av resultatene. Det var to studier som avvek fra HWE for XRCC1 Arg194Trp polymorfisme, da med unntak av studiene som ikke var i HWE, estimert samlet OR likevel ikke endre det hele tatt (tabell 2).
Resultatene ble beregnet ved å utelate hver studie (venstre kolonne) etter tur. Barer, 95% konfidensintervall.
OR og 95% KI er justert for potensielle confounders (som alder, etnisitet eller røyking, etc) i noen studier, mens OR og 95% CI er ikke justert for disse potensielle confounders i andre studier. De sammenslutninger av disse risikofaktorene med livmorhalskreft er av størrelsene på minst samme område som den SNPs rapportert. Når unntatt studiene som ikke ble justert for disse potensielle confounders, estimert sammenslåtte justert OR likevel ikke endre det hele tatt (tabell 4). Denne prosedyren viste at resultatene var pålitelig og robust.
Akkumulert Meta-analyse
Akkumulert meta-analyser av de 3 foreninger ble også gjennomført via et utvalg av studier ved publisering tid. Figur 4 viser resultatene fra den kumulative meta-analyse av foreningen av Arg399Gln SNP med generelle livmorhalskreft i kronologisk rekkefølge. Tilbøyeligheter mot null signifikante assosiasjoner var tydelig med hver opphopning av mer data over tid, selv om foreninger var i utgangspunktet sterkt. Resultatene for de andre 2 SNPs er de samme (data ikke vist).
De sirkler og horisontale linjene viser opphopning av estimater som resultatene fra hver studie ble lagt til, snarere enn anslaget for hver enkelt studie. Studier sortert etter publiserings tid; Barer, 95% konfidensintervall.
publikasjonsskjevhet
Begg trakt tomten og Egger test ble utført for å evaluere publikasjonsskjevhet av litteraturen om CC. Figur 5. vises en trakt tomt som undersøkte XRCC1 Arg399Gln polymorfisme og samlet CC risiko inngår i meta-analysen. Formen på trakt tomten viste ingen tegn til trakt tomten asymmetri. De statistiske resultatene ennå ikke dukket publikasjonsskjevhet (for XRCC1 Arg194Trp og Arg280His polymorfisme var i tabell 2, og for XRCC1 Arg399Gln polymorfisme: Gin /Gin vs. Arg /Arg: Begg test
P
= 0,54, Egger test
P
= 0,32; Arg /Gin vs. Arg /Arg: Begg test
P
= 0,06, Egger test
P
= 0,10; dominerende modellen: Begg test
P
= 0,35, Egger test
P
= 0,14; recessive modell. Begg test
P
= 0,39, Egger test
P
= 0,40)
(Gin /Gin vs. Arg /Arg). Hvert punkt representerer en egen studie for den angitte foreningen. LogOR, naturlige logaritme av OR. Horisontal linje, mener effektstørrelse.
Diskusjoner
Ulike DNA-forandringer kan være forårsaket av eksponering for miljømessige og endogene kreftfremkallende. De fleste av disse forandringer, hvis ikke repareres, kan føre til genetisk ustabilitet, mutagenese og celledød. DNA reparasjonsmekanismer er viktig for å opprettholde genom integritet og hindre kreftutvikling. Den XRCC1 proteinet er en viktig komponent i BER veien, noe som løser basis skade og DNA-enkelttrådbrudd forårsaket av ioniserende bestråling og alkylerende midler. Mutasjoner av XRCC1 kan øke risikoen for kreft ved å svekke interaksjonen mellom XRCC1 med andre enzymatiske proteiner og følgelig endre DNA-reparasjonsaktivitet [32], [33]. De siste årene har et stort antall molekylære epidemiologiske studier er utført for å evaluere rollen polymorfismer i DNA-reparasjon genet XRCC1 på CC risiko; Men resultatene er fortsatt motstridende snarere enn absolutte.
Tre polymorfismer i XRCC1 (Arg194Trp, Arg280His og Arg399Gln) er ofte blitt undersøkt i studier på kreft mottakelighet. Så langt vi kjenner til, er dette den første systematiske gjennomgangen som har undersøkt sammenhengen av XRCC1 polymorfismer og CC risiko. I denne meta-analyse fant vi at XRCC1 Arg194Trp polymorfi kan være forbundet med CC risiko, mens XRCC1 Arg399Gln polymorfisme kan være en lav-penetrent risikofaktor for CC bare i asiatiske kvinner, og det kan være noen sammenheng mellom Arg280His polymorfisme og CC risiko . Forklaringen på resultatene kan være at funksjonelle varianter i XRCC1 genet kan spille en avgjørende rolle i tilrettelegging av menneskelig utvikling kreft på grunn av endring av BER funksjoner [34]. Slik som er den funksjonelle betydningen av XRCC1 Arg194Trp hovedsakelig på grunn av sin beliggenhet i et evolusjonært konserverte linker region [35], og XRCC1 Arg399Gln SNP kan endre effektiviteten av reparasjonsprosessen på grunn av sin beliggenhet i poly (ADP-ribose) poly-merase-bindende domene [34], [36], [37]. Den null sammenheng mellom XRCC1 Arg280His SNP og CC risikoen kan være fordi det var bare to studier med begrensede populasjoner for SNP i analysen. Videre, i den kumulative meta-analyse stratifisert etter publiseringsdato, tendensen til respektive foreninger for de 3 SNPs kan bli sett med hver opphopning av mer data over tid.
Fordi allelfrekvenser av polymorfismer og deres effekt på kreftrisiko var forskjellige i de ulike etniske grupper, gjennomførte vi subgruppeanalyse etnisitet for Arg194Trp og Arg399Gln SNPs. Resultatene av kombinerte analyser antydet at Arg194Trp polymorfisme ble forbundet med en økt risiko CC, mens XRCC1 Arg399Gln ikke var assosiert med CC risiko når alle studiene ble slått sammen. Men når stratifisering av etnisitet, ble en betydelig økt risiko observert blant asiatiske for 2 SNPs. Studier på foreningen av XRCC1 polymorfismer med CC ble hovedsakelig gjennomført i asiatiske land; bare to ble gjennomført i vestlige land. Derfor bør eventuelle etniske forskjeller i foreningen av XRCC1 polymorfismer med CC undersøkes videre og bekreftet som flere studier er utført i vestlige land.
I lagdel analyse utført ifølge studien utvalgsstørrelsen for Arg399Gln SNP en statistisk signifikant funn ble sett i den store prøven gruppen ( 400 pasienter), men ikke blant små prøve studier (≤400 fag), noe som indikerer at store eksempelstudier kan tilby helt andre resultater enn små prøve studier. Dette er sannsynligvis fordi studier med liten utvalgsstørrelse kan ha utilstrekkelig statistisk styrke til å påvise en svak effekt eller kan ha generert en svingt risikoestimat [38]. Således, er meget viktig for å redusere skjevheter i slike genotype assosiasjonsstudier ved bruk av et passende og stor prøvestørrelse studien. Vi anbefaler sterkt at forskerne designe genetisk polymorfisme assosiasjonsstudier med større studie utvalgsstørrelsen i fremtiden.
I denne meta-analyse, søkte vi så mange publikasjoner som vi kunne. Mesteparten av litteraturen med fulltekst vi søkte er på engelsk og kinesisk, og vi tror at det meste av relatert litteratur er innhentet og vist i vår studie. Videre er et av de store bekymringer i en lyd meta-analyse er graden av heterogenitet som eksisterer mellom komponent studiene; vi gjennomført Q-test og
I
2 Statistisk å teste betydningen av heterogenitet. Åpen heterogenitet mellom studiene ble observert i det totale sammenligninger og også noen subgruppeanalyser for noen modeller, og deretter meta-regresjonsanalyse ble brukt til å utforske kildene til heterogenitet. Vi fant at studien utvalgsstørrelsen gjorde bidra til potensiell heterogenitet. En annen viktig sak for alle meta-analyse er publikasjonsskjevhet på grunn av selektiv publisering av rapporter. I denne studien ble trakt tomten, Begg og Egger tester utført for å evaluere dette problemet. Både formen på trakt plott og de statistiske resultatene ikke viser publikasjonsskjevhet.
Selv om vi har lagt betydelig innsats og ressurser i testing mulig sammenheng mellom XRCC1 gen polymorfismer og CC risiko, er det fortsatt noen begrensninger i denne meta -analyse. Først fikk vi ikke utføre subgruppeanalyse av patologiske typer CC på grunn av begrensede data i primærstudier. Mesteparten av CC var plateepitelkarsinom i denne studien, men noen CC ble blandet med plateepitelkarsinom og adenokarsinom. På grunn av ulike patologiske typer, bør subgruppeanalyse utføres. Men bare én studie [16] i denne meta-analysen rapporteres separat genotype frekvens for plateepitelkarsinom og adenokarsinom, selv om flere studier ble blandet med plateepitelkarsinom og adenokarsinom [16], [17], [21], som hindret oss å utføre denne subgruppeanalyse. For det andre gen-genet, og gen-miljø interaksjoner ble ikke omtalt i denne meta-analyse på grunn av mangel på tilstrekkelige data. Det er mulig for spesifikke miljø- og livsstilsfaktorer for å endre de assosiasjoner mellom genet polymorfismer og kreftrisiko. For eksempel, Lao
et al
. [39] konkluderte med at Gin /Gin genotype av Arg399Gln var assosiert med en redusert risiko for blærekreft blant stadig røykere mens Arg399Gln polymorfisme ikke var assosiert med blærekreft risiko i totalbefolkningen. For det tredje var det betydelig mellom-studie heterogenitet fra studier i total sammenligninger og også undergruppe analyser, og genotype fordelingen i kontrollgruppen viste også avvik fra HWE i noen studier. Sist men ikke minst, antall studier og antall fag i studiene som inngår i meta-analysen var små, spesielt for kaukasiere befolkning og for Arg280His. På grunn av noen papirer inkludert i vår meta-analyse, noe som resulterer i de ustabile foreningen estimater, bør våre resultater i forhold til disse polymorfismer alltid behandles som foreløpige, og ytterligere meta-analyser med et stort antall av papirer er nødvendig for å bekrefte tilknytningen i fremtiden. På tross av disse, vår meta-analyse hadde også noen fordeler. Først, vi gjorde ikke oppdage eventuelle publikasjonsskjevhet som indikerer at hele sammenslåtte resultatet skal være objektive. Hva mer, genetisk meta-analyse ble alltid utført uten justering, på grunn av begrensede data i primærstudier. I denne meta-analysen, i tillegg til kvantitative analyser for alle SNPs uten justering, justert analyser av potensielle confoundere (som alder, etnisitet eller røyking, etc) ble også utført for XRCC1 Arg399Gln og Arg194Trp polymorfismer. Resultatene av justerte analyser var vedvarende, som igjen bekreftet påliteligheten av vår meta-analyse.
I konklusjonen, forskning av forholdet mellom XRCC1 polymorfismer og CC er svært populære, men motstridende i dag. Vår meta-analyse antyder at XRCC1 Arg194Trp polymorfi kan være forbundet med CC risiko, mens XRCC1 Arg399Gln polymorfisme kan være en lav-penetrent risikofaktor for CC bare i asiatiske kvinner, og det kan være noen sammenheng mellom Arg280His polymorfisme og CC risiko.
