Abstract
Mange kreft predisposisjon syndromer er sjeldne eller har ufullstendig penetrans, og tradisjonelle epidemiologiske verktøy er ikke godt egnet for deres oppdagelse . Her har vi brukt en tilnærming som benytter hele befolkningen basert data i den finske Kreftregisteret (FCR) for å analysere familiær aggregering av alle typer kreft, for å finne bevis for tidligere ikke kreft mottakelighet forhold. Vi utførte en systematisk gruppering av 878,593 pasienter i FCR basert på familienavn ved fødselen, kommune fødsel, og tumortype, diagnostisert mellom år 1952 og 2011. Vi har også estimert familiær forekomst av krefttypene bruker klynge poengsum som gjenspeiler andelen pasienter som tilhører de mest betydningsfulle klynger i forhold til alle pasientene i Finland. Den clustering innsats identifisert 25910 fødenavn-kommune baserte klynger som representerer 183 ulike krefttyper preget av topografi og morfologi. Vi produserte informasjon om familiær forekomst av hundrevis av tumortyper, og mange av tumortyper med høy poengsum klynge representert kjente kreftsyndromer. Uventet, Kaposis sarkom (KS) også produsert en veldig høy score (cluster scorer 1,91, p-verdi 0,0001). Vi bekreftet fra befolknings poster som mange av KS pasienter danner klynger var faktisk nære slektninger, og identifisert en familie med fem berørte enkeltpersoner i to generasjoner og flere familier med to første grad slektninger. Vår tilnærming er unik i muliggjør systematisk undersøkelse av et nasjonalt epidemiologisk database for å utlede bevis for avvikende familiær aggregering av alle krefttyper, både vanlige og sjeldne. Det tillot uanstrengt identifisering av familier som viser funksjonene til både kjente og potensielt nye kreft predisposisjon forhold, blant annet slående familiær aggregering av KS. Videre arbeid med høy gjennomstrømming metoder bør belyse det molekylære grunnlaget for de potensielt nye predisposisjon forholdene som finnes i denne studien
Citation. Kaasinen E, Aavikko M, Vahteristo P, Patama T, Li Y, Saarinen S, et al. (2013) Nationwide Registerbasert analyse av kreft Clustering Oppdager Sterk Familiær forekomst av Kaposis Sarkom. PLoS ONE 8 (1): e55209. doi: 10,1371 /journal.pone.0055209
Redaktør: Olga Y. Gorlova, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, USA
mottatt: 12. september 2012; Godkjent: 23 desember 2012; Publisert: 24 januar 2013
Copyright: © 2013 Kaasinen et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Academy of Finland Center of Excellence in Cancer genetikk Forskning (nr 250345) og postdoktor bevilgninger (No 21290 og 137680), European Research Council (No 268648 – NGG), Cancer Society of Finland, Ida Montini Foundation, Paulo Foundation, Orion Pharmos Foundation, og Sigrid Juselius Foundation. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Identifikasjon av arvelige genetiske faktorer som bidrar til utvikling av kreft har vært gjenstand for omfattende forskning siden oppdagelsen av de første tumor mottakelighet gener. Forskjellige metoder har blitt anvendt for å estimere andelen av de arvede versus miljømessige faktorer i etiologien av forskjellige kreftformer. Tvilling studier har belyst en stor arvelig fraksjon (26% -42%) for mange vanlige kreftformer, slik som de i mage, tykktarm /endetarm, bryst, prostata og lunge [1]. Systemaregisterbaserte analyser har vist en betydelig økt risiko for eksempel for hjernesvulster, ulike lymfom subtyper, og gastrointestinale nevroendokrine svulster i familiemedlemmer av berørte enkeltpersoner [2] -. [5]
de tidligste eksemplene på kreft disponerende gener ble identifisert i store kreft syndrom familier. Disse familiene er sjeldne og bidraget fra disse genene til kreftbyrden som helhet er relativt liten. For eksempel, høy penetrans mutasjoner i gener som
MLH1
,
MSH2
,
APC
, og
MYH
utgjør bare ca 5% av alle kolorektal krefttilfeller [6]. Imidlertid har identifisering av kreft disponerende gener bidratt vesentlig til vår forståelse av kreft biologi, siden de ofte er sentralt også i utviklingen av sporadisk svulster.
Den genetiske bakgrunn av den finske befolkningen (for tiden 5,4 millioner) er relativt godt studert og, selv om betraktes som forholdsvis homogen, har vist seg å nære betydelig substructuring [7]. Ti forskjellige subpopulasjoner av finnene har blitt karakterisert med høy tetthet SNP genotyping tyder på at flere flaskehalser i historien av den finske befolkningen. Etter intern migrasjon på 1500-tallet, bestandsstørrelse av de brede innlandet i Finland økte isolert på grunn av lange avstander, og små landsbyer dannet genetisk forskjellige undergruppene. Noen grad av genetisk innblanding og migrasjon på grunn av urbanisering begynte å ta plass etter andre verdenskrig. Single-opprinnelse mutasjoner som har spredt uten negativ effekt på biologisk trenings har stått for svært utbredte sykdommer i noen av disse isolerte bestander. Denne grunnleggereffekten har aktivert vellykket identifisering av genetisk mottakelighet for sykdommer i Finland (anmeldt i [8]). Som et eksempel, oppdagelsen av familiære hypofyseadenom klynger i Nord-Finland førte til identifisering av
aryl hydrokarbon reseptor samspill protein product: (
AIP
) mangler i pasienter med hypofyseadenom predisposisjon [9]. Mutasjoner i
AIP
opprinnelig identifisert i Finland har senere blitt funnet fra lignende pasienter over hele verden [10].
Den finske Kreftregisteret (FCR) er en landsdekkende database dekker i dag mer enn en million pasienter, og praktisk talt alle hendelses kreft og kreftdødsfall i Finland siden 1953 [11]. Leger, sykehus og patologi og hematologi laboratorier sende kreft meldinger til FCR. Rapporteringen ble gjort obligatorisk ved lov i 1961. Dermed har FCR også en lenke for å smake informasjon, for eksempel arkiv vevsblokker, for alle pasienter som har blitt undersøkt i patologi laboratorier. Informasjon om familiens historie og familieforhold er ikke registrert i kreft varsler, men identifisering av pasientenes pårørende er mulig gjennom Folkeregisteret (NPR) og Parish registre (PRS). PRS har holdt registreringer av borgere siden 1580 til NPR ble etablert. Den personlige identitetskode (PIC) systemet ble implementert i Finland i 1960, og PIC brukes som identifikasjon nøkkelen også i FCR for alle pasienter med unntak av de som døde før 1967. Både FCR og NPR har en god dekning og høy kvalitet data [11], [12].
Vanlige epidemiologiske verktøy er dårlig egnet for å søke etter bevis for kreft disposisjon, spesielt hvis forholdene i spørsmålet er uvanlig. Her beskriver vi en effektiv metode som utnytter den omfattende pasientdata i FCR, og informasjon om familienavn ved fødselen og kommune fødsel i NPR, å systematisk identifisere familiær aggregering av alle forskjellige krefttyper i en landsomfattende skala. Metoden gjør det mulig å identifisere familier egnet for prøvetaking og videre forskning på det underliggende genetisk predisposisjon. Lignende tilnærming i en mindre skala har tidligere blitt utnyttet i et søk etter prostatakreft familier i Finland [13]. I denne studien bruker vi vår metode å klynge alle tilgjengelige pasienter FCR. Vi beregner statistisk signifikans for hver klynge, og produsere informasjon om familiær forekomst av hundrevis av tumortyper. Vi beskriver i detalj en sterk familiær aggregering og ujevn geografisk fordeling av Kaposis sarkom (KS) i Finland. Videre rapporterer vi flere familier med to første grad slektninger og en slående familie av fem tilfeller med KS.
Materialer og metoder
Etiske betraktninger
Forskningen registeret og databehandling prosedyrer ble vurdert og godkjent av Sosialdepartementet og Helse i Finland.
Pasientdata data~~POS=HEADCOMP i den finske Kreftregisteret
Vi vurderte 1,175,040 svulster registrert i 1953-2011 i FCR. Dette inkluderte 212,685 tilfeller av visse vanlige registrerte forstadier til kreft som basalcellekarsinom i hud og polycytemi vera (registrert siden 1969). Foreløpig er sykdommen klassifisering i FCR basert på ICD-onkologi, 3rd edition.
Systematisk Clustering
Før clustering ble tumortyper klassifiseres videre til topografi og morfologi grupper (Tabell S1 og S2). Tumortyper med minst to pasienter i FCR ble inkludert, noe som resulterer i 846 kombinasjoner av topografi og morfologi (tabell S3). For å få informasjon om pasientenes familienavn ved fødselen og kommunene fødsel, koblet vi de 878,593 pasienter med PIC til NPR.
For hver tumor type, ble systematisk gruppering utført basert på kommunen fødsel og familienavn ved fødselen (MN-klynger). Den observerte antall pasienter (O) med hver tumortype i FCR ble beregnet i et stratum definert av kommunen (M), familienavn (N), kjønn og fødselsår. Andelen personer i hver M, N, kjønn og fødselsår kategori i hele befolkningen i samme kjønn og fødselsår ble beregnet ut fra samme versjon av NPR database som ble koblet med FCR pasienter. Når denne andelen ble multiplisert med den totale sex og fødsel års bestemt antall krefttilfeller av krefttype det er snakk om i NPR-linked undergruppe av FCR ble oppnådd forventet antall tilfeller (E) i hvert stratum. Stratum spesifikke observerte og forventede tallene ble lagt opp over kjønn og fødselsår kategorier. O /E forhold ble beregnet for hver MN kategori, og deres 95% konfidensintervall ble definert forutsatt en Poisson fordeling av observerte tall.
Evaluering av familiær forekomst med Cluster Score
For å estimere den familiære forekomst av ulike krefttyper, ble klynge poengsum beregnet. For hver tumortype
i
, valgte vi klynger med den nedre grensen for konfidensintervall (CI-lav) større enn eller lik a, og beregnet antall pasienter (X
i
α) i disse klyngene.
Vi definerer klyngen score på tumor type
i
å være X
i
α delt av det totale antall pasienter med samme tumortype (Y
i
) per 100.000 personer i Finland. For eksempel ble klynge poengsum med α = 10 for Kaposis sarkom beregnes som følgende (X = 19 og Y = 537 fra tabell 1):
For å anslå om X
i
α /Y
i
var annerledes enn forventet ratio Y
i product: * X
α /Y (der X
α /Y er den respektive grad over alle krefttyper i Finland, 0,0029 for α = 10), ble tosidig Poisson test beregnet med 95% sikkerhet. P-verdiene ble justert for flere test sammenligninger med falske funnraten metode [14].
Bekreftelse av slektskap i Clustered Kaposis sarkom Cases
slektskap av pasientene i KS klynger ble bekreftet ved hjelp av informasjon fra NPR og PRS. NPR inneholder en kobling til foreldre for personer født etter 1950, og som ikke hadde dødd før PIC-systemet ble implementert i 1960. For resten av pasientene, benyttet vi PRS å identifisere første grad slektninger og deres barn. PRS ble også brukt for grundigere slektsforskning. Slektninger av de grupperte KS sakene ble spores tilbake minst tre generasjoner. For å identifisere ytterligere berørt tilfeller i familiene, ble kreft historier sjekket fra FCR for individer identifisert gjennom slektsforskning.
Geografisk Illustrasjon Kaposis Sarkom i Finland
O /E forhold for Kaposi sarkom tilfeller i hver kommune for fødsel ble beregnet som beskrevet tidligere for MN-klynger, og illustrert ved hjelp av små-området kartlegging metode utviklet i FCR [15]. De tjueen største byene i Finland, inkludert Vyborg (i dag en del av Russland), er vist som sirkler med en diameter i forhold til E, og med fargenyansene indikerer O /E ratio i den byen. De resterende kartområdet illustrerer de flytende gjennomsnitt av O /E forhold til nabokommunene, unntatt de største byene. Kartet var basert på grensen til Finland før år 1940, fordi en stor del av KS-pasienter ble født før det.
Fastsettelse av HHV8 seroprevalens i Finland
For å estimere menneskelig herpesvirus 8 (HHV8) infeksjonsrate i Finland, ble serologisk testing utført i alder og kjønn matchet serumprøver av 200 Øst og 200 vestlige finnene hentet fra Nasjonalt folkehelse~~POS=TRUNC Health 2000-kullet. De serologiske analyser ble gjort på HUSLAB (Helsinki, Finland) med direkte HHV8 IgG antistoff Enzyme Linked immunsorbent analyse.
Resultater
Vi gruppert 878,593 tilfeller i FCR å vurdere familiær aggregering av ulike krefttyper definert av topografi og morfologi. Den clustering ble utført basert på tumortype, kommune fødsel, og familienavnet ved fødselen (MN-klynger). Som et resultat har vi identifisert 25,910 MN-klynger som representerer 183 kombinasjoner av topografi og morfologi (se tabell S3 for fordeling av tilfellene). Alle klyngene oppfylt kriteriet at antall tilfeller i klyngen var høyere enn forventet antall basert på fordelingen av etternavn og fødsels kommuner i Finland, med CI-low≥1.
Vi har også søkt å anslå tumortyper som viste sterkest bevis for familiær forekomst, og for at vi beregnet klynge score for tumortyper som produserte betydelige MN-klynger. De klynger med sterkest tillit, ble CI-low≥10, regnes, som omfatter 4,7% av alle MN-klynger og representerer 169 krefttyper (Tabell S3). Dette tilsvarer 0,3% av pasientene i FCR
tumortyper og respektive klase score med FDR justerte p-verdier. 0,0001 vises i tabell 1. Cluster score og p-verdier for alle krefttyper er oppført i Tabell S3. De fleste av de beste poengtumortyper angitt sjeldne kreft predisposisjon syndromer. Den hyppigst gruppert tumor type var hemangioblastom, et vanlig funn hos pasienter med von Hippel-Lindau syndrom (VHL [MIM # 193300]) (cluster scorer 4,98). Den nest mest vanlige gruppert tumortype var medullær skjoldbruskkjertelen carcinoma indikasjon på pasienter med multippel endokrin neoplasi type 2 (MEN2A [# 171400] og MEN2B [# 162300]) (cluster scorer 3,55). Blant de vanligste krefttypene som viser sterke bevis for familiær forekomst var papillær skjoldbrusk adenokarsinom (cluster scorer 0,56), kronisk lymfatisk leukemi (cluster scorer 0,48), og plateepitelkarsinom leppen (cluster scorer 0,35), alle med over 7000 registrerte pasienter i FCR (tabell 1).
Kaposis Sarcoma
familiær forekomst av KS, den tredje mest vanlige gruppert tumortypen (klynge ballen 1,91), ble ytterligere undersøkt ved slekts som et eksempel på fremgangsmåten som skal følges med lovende klynger i det systematiske søk. Ut av de 23 KS pasienter i MN-klynger, ble 16 (70%) vist seg å være førstegradsslektninger i klyngen, og 14 av disse tilhørte klynger med CI-low≥10 (Fig. 1). Slektsforskning avdekket en familie på fem berørte personer med KS i to generasjoner (Fig. 2). To familiemedlemmer tilhørte den samme MN-klynge, og en tredje søsken og en påvirket fetter var koblet til familien gjennom slektsforskning arbeid. Vi var i stand til å bekrefte mors KS diagnose (hun døde i 1962) fra strålebehandling postene etter at det ble verbalt rapportert av hennes datter.
Røde og blå farger representerer lavere sikkerhetsgrense (CI-lav) av MN-klynger. Grensene til Finland er basert på de som før år 1940.
En alder ved diagnose av KS er vist for hver berørte individ.
Den geografiske fordelingen av KS forekomst henhold til kommunen fødselen av de 537 KS pasienter i FCR viste en påfallende ujevnt mønster (fig. 3). Pasienter samle nesten helt til de landlige områdene av Vest-Finland. En annen aggregering av KS-pasienter er sett i Northeastern Finland, mens Eastern Finland viser mye mindre KS tilfeller enn forventet ved en tilfeldighet. Interessant, familien til fem pasienter (fig. 2) stammer fra Øst-Finland, mens de fleste av de andre konstatert familiære tilfeller stammer fra Vest-Finland (Fig. 1).
Personer født i landlige Vest-Finland har mye høyere forekomsten av KS enn personer født i Øst-Finland. Tjueen største byene er angitt med sirkler. Den hvite fôr er lagt på fargene på de tynt befolkede områdene i Nord-Finland (mindre enn 1 innbygger per km
2). Grensene til Finland er basert på de som før år 1940.
Menneskeherpesvirus 8, også kjent som Kaposis sarkom-assosiert herpesvirus, er en velkjent etiologisk faktor for KS. For å undersøke om den ujevne gruppering av KS tilfellene resulterte fra den ujevne fordelingen av HHV8 infeksjoner i Finland, studerte vi seroprevalence av HHV8 i 400 personer fra Øst og Vest-Finland. Fire av 400 personer (1%) var HHV8 positive. To av dem stammer fra Øst-Finland og to fra Vest-Finland, noe som tyder på lignende seroprevalens av HHV8 i Øst- og Vest-Finland. Men tallene er altfor lite for en skikkelig konklusjon på mulig geografisk variasjon av HHV8 infeksjon i Finland.
Diskusjoner
Her har vi brukt en tilnærming til systematisk analysere familiær aggregering av alle krefttyper i landsdekkende register-baserte data. I motsetning til de fleste tradisjonelle epidemiologiske verktøy, vår tilnærming var i stand til å utlede bevis for familiær forekomst av både vanlige og sjeldne tumortyper. Tumortyper som viser størst potensial for familiær forekomst var de som først og fremst sett i sjeldne kreft predisposisjon syndrom pasienter – et bevis på konseptet at metoden fungerer godt i estimering familiær forekomst. Uventet, en av de øverste poengtumortyper var Kaposis sarkom med sterk familiær aggregering og ujevn geografisk fordeling. Vi var i stand til å identifisere sju familier med to førstegradsslektninger med KS, og en familie med fem KS saker, som til vår kunnskap er den tredje største rapporterte KS familie over hele verden [16], [17].
den beskrevne clustering metoden er utviklet for å identifisere krefttilfeller med samme fenotype og felles familienavn ved fødselen, og dermed metoden er i stand til å oppdage også potensielle slektninger utenfor kjernefamilien. Fremgangsmåten er også anvendelig for andre registrerte sykdommer enn kreft. Primær kravet er å få informasjon om slektsnavn og kommuner til pasientene, mens befolkningen skalert data er nødvendig for beregning av statistisk signifikans. Populasjoner med nok variasjon i familienavn er egnet for lignende klynging innsats og tillate dannelsen av statistisk signifikante klynger. På grunn av det faktum at familienavnet i Finland er vanligvis arvet fra far, er fødenavn-kommunen basert clustering metoden begrenset til å finne familiebånd bare fra farssiden.
I denne studien, var vi i stand til å dekke betydelig mer tilfeller og mer detaljerte tumortyper sammenlignet med tidligere familiære gruppering innsats, slik som de som er utført i islandsk [18] eller Utah populasjons databaser [19], [20]. En begrensning av vår innsats er mangelen på slike omfattende slektsdata for de studerte individer som i studiene på Island eller Utah. Men mangfoldet av familienavn i Finland (~100,000) og relativt lite migrasjon før andre verdenskrig – den perioden da de fleste av krefttilfellene i FCR ble født – warrants vår søke for familiær forekomst med MN-clustering. I vårt eksempel tilfelle av KS, var vi i stand til å sikre familiære relasjoner gjennom NPR og PRS for 70% av tilfellene i MN-klynger, og 88% av disse klyngene var av høy statistisk signifikans med lavere sikkerhetsgrense større enn ti. Dermed beregne statistisk signifikans for clustering, og velge klynger med høy O /E og CI-lav verdier åpenbart øke sannsynligheten for å identifisere ekte slektninger.
Vi konsentrerte seg om de mest betydelige MN-klynger for å estimere familiær forekomst av krefttyper ved hjelp klynge poengsum. Topp to tumortyper indikert kjente sjeldne kreftsyndromer, nemlig Von Hippel-Lindau syndrom og multippel endokrin neoplasi type 2, som tyder på at vår tilnærming er mulig å identifisere familier med høy pene kreft predisposisjon. En av de mest interessante fenotypene av høy klynge minutter ble KS, som viste høy tendens til å klynge med en frekvens som overstiger for eksempel den som er sett i Wilms tumor. En annen fenotype blant de beste tumortyper uten kjent genetisk etiologi var nevroendokrin carcinoma av tynntarmen, hvor høy familiær risiko har blitt beskrevet tidligere [3], [21].
Tvillingstudier og systematiske registerbaserte studier av alle krefttilfeller har vært begrenset til å demonstrere arvelig effekt om de vanligste kreftformer. I vår studie var den sterkeste bevisene for familiær forekomst blant de vanligste krefttypene vist for papillær skjoldbrusk adenokarsinom, kronisk lymfatisk leukemi, og plateepitelkarsinom leppe, hver med over 7000 registrerte pasienter i FCR. De samme kreftformer, selv uten detalj morfologi definisjoner, viste signifikant slektskap også i fjerne familiære relasjoner (ikke nærmere enn søskenbarn) i Utah [20].
KS er en utbredt tumortype særlig blant HIV-smittet pasienter og i Afrika sør for Sahara [22]. HHV8 er et veletablert etiologisk faktor for KS, og det er vel anerkjent at pasienter som lider av immunosuppressive betingelser har høyere risiko for KS [23], [24]. Noen rapporter finnes på familiær forekomst av KS [16], [17], [25] – [28]. Samlende bevis tyder på genetisk bakgrunn som en disponerende faktor til KS. En rekke studier har knyttet visse menneskelige leukocytter alleler, og genetiske varianter i andre rekke immunitet relaterte gener, med predisposisjon for KS [29] – [35]. Men ingen avgjørende mutasjoner som disponerer for familiære KS har så langt blitt rapportert. KS er en vaskulær tumor med en gjennomsnittlig forekomst av 0,1-0,2 per 100.000 årsverk i Finland i 1963 til 2010, justert for alder til World Standard Population. Forekomsten av KS ifølge kommunen fødsel varierte sterkt i Finland. De fleste KS pasienter ble født i nærheten av vestkysten, forlater Eastern Finland med betydelig færre KS tilfeller (Fig. 3). Det er godt rapportert, i en rekke seroepidemiological studier, som HHV8 infeksjon priser varierer geografisk [36]. Hvorvidt vest-øst forskjell i forekomst skyldes utbredelsen av viruset eller lokal grunnleggereffekten gjenstår å bli studert mer nøye. Våre foreløpige serologiske analyser viste at HHV8 smitte er sjelden i Finland, og ser ikke ut til å være forskjellig fordelt. HHV8 seroprevalence har ikke blitt studert i Finland tidligere, mens Finlands naboland, Sverige i vest og Russland i øst, viser seroprevalences på 10-20% og 10%, henholdsvis [22]. Risikoen for HHV8 smitte er høyere blant familiemedlemmer av klassiske KS-pasienter, og person-til-person overføring har blitt bekreftet av den observasjon at i nesten alle tilfeller det samme viral genotype ble delt i familien [37], [38]. Mens intrafamilial overføring av HHV8 spiller sannsynligvis en rolle i den familiær forekomst av KS i våre data, kan det ikke forklare i seg selv antall KS pasienter så høyt som fem innenfor en enkelt familie uten ytterligere følsomhet for å utvikle tumorer.
det er sannsynlig at noen høy penetrans svulst disponerende gener – spesielt de av recessiv arv og de som ikke viser lett gjenkjennelige syndrom egenskaper – er fortsatt uidentifisert. Dårlig karakterisert kombinasjoner av flere kimlinje-varianter med moderat pene er sannsynlig å forklare noen andel av arvelig kreft byrde. Mens slike genetisk mottakelighet faktorer har tidligere vært vanskelig å studere, har de molekylære verktøy tilgjengelig for arvelig kreft genet identifikasjon økt dramatisk de siste årene. Neste generasjons sekvensering har understreket nytten av svært små antall av nøye utvalgte berørte enkeltpersoner i genetiske analyser [35], [39], [40]. Vår tilnærming er nyttig i å utlede de mest verdifulle prøver fra hele befolkningen for analyser av nye kreftresistensforhold, inkludert arkiv vevsblokker som kan benyttes for generering av high-throughput DNA data for predisposisjon variant deteksjon.
Hjelpemiddel informasjon
Tabell S1.
ICD-O-3 baserte morfologi kodegrupper som brukes i fødsel navn-kommune basert clustering.
doi: 10,1371 /journal.pone.0055209.s001 plakater (docx)
Tabell S2.
ICD-O-3 baserte topografi kodegrupper som brukes i fødsel navn-kommune basert clustering.
doi: 10,1371 /journal.pone.0055209.s002 plakater (docx)
tabell S3.
Topografi og morfologi kombinasjoner i fødenavn-kommunen basert clustering, fordeling av pasienter, og klase score.
doi: 10,1371 /journal.pone.0055209.s003 plakater (docx)
Takk
Forfatterne ønsker å takke Kari Pasanen (University of Eastern Finland) for å utvikle kartet illustrasjon metoden, Risto Sankila (den finske Kreftregisteret) og Ari Ristimäki (University of Helsinki) for kompetanse i patologi, Hilkka Laasanen (den finske Kreftregisteret) for kompleks databehandling assistanse, Sini Nieminen, Sirpa Soisalo, Henna Degerlund og Minna Merikivi for slektsforskning, Harri Rissanen og Laura Lund (Statens institutt for helse og velferd) for å få hjelp med å skaffe serumprøver, og Maija Lappalainen (HUSLAB) for kompetanse i virologi. Vi takker også Tiia Pelkonen for korrekturlesing og redigering av den endelige teksten.
