Cyclin D1 i forbindelse med Cdk4 justerer G1 – denne i forhold til ekspresjon av cyclin D1 i MCL og følgelig S overgang av cellesyklusen ble antatt å bidra til ukontrollert fremgang. Cyclin D1 løpet uttrykk bidrar til lymphomagenes er i MCL ved å overvinne Lyddemper virkningen at retinoblastom proteiner utfører innenfor G1 /S trekk. RB1 generelt synes å være normalt angis mens i de fleste tilfeller MCL og proteinet ser ut til å være hyper fosforylert, particularlyin ekstremt proliferativ blastiske variants.Enhanced proteolytisk nedbrytning av Cdk-inhibitorer slik som p27 og p21 kan også ses på MCL. Imatinib Glivec
Fra et mekanistisk perspektiv, høye mengder av utseendet av antiapoptotic protein Mcl-1 har allerede blitt vist å korrelere med høy høy proliferativ tilstand i MCL og kvalitet morfologi. I tillegg bidrar konstitutivt aktiv STAT3 til ondartet fenotype av MCL av promotingun kontrollert celle ekspansjon og overlevelse gjennom dys regulert protein uttrykk, blant annet som inter leukinsviz; IL-6 og IL-10.P276-00, en ny lite molekyl hemmer av cyclin avhengige kinaser, er for tiden i kliniske fase II-studier. Det viser bedre selektivitet mot Cdk9-T1, Cdk4- D1 og Cdk1 -B som i motsetning til Cdk7-H og Cdk2-elektronisk. I den foreliggende forskningen, har vi evaluert og effektiviteten av P276-00 mot MCL. Vår teori er at P276-00 være virkelig en effektiv Cdk4-D1 kjemisk kan indusere rask celledød i MCL vev som over uttrykke cyclin D1.
I tillegg sin makt til å nedregulere null-apoptotiske proteiner Mcl-en vil bidra til dets cytotoksiske aktivitet for MCL celler. Ergo, vi har in vitro og in vivo bevis for utnyttelse av P276-00 være en som tilbyr terapeutisk middel for helbredelse av pasienter med MCL. Friske perspektiver blir tilbudt av dagens nyvinninger forståelse av biologi MCL vev for at design av fokusert terapeutiske teknikker. Den trans skjer i en umoden B-celle og effekter i ektopisk og deregulert uttrykk for cyclin D1 og tidlig vekst av svulst B-celler innenfor mantelen zoneareas av lymfoide follikler. Denne trans regnes som en hoved patogenesen affære som deregulates den celle- ved å erobre Lyddemper effekten av retinoblastom en og mobil-syklus hemmer p27 syklus administrere, muligens.
Fordi problemer i celle-syklus forskrifter og apoptose er viktigste begivenhetene i MCL, lille-molekyl hemmere av CDK kan spille en betydelig rolle i behandlingen av sykdommen. Tidligere kunnskap fra vårt laboratorium har vist at P276-00, en Cdk inhibitor hemmer cyclinD1 og ned regulerer Cdk4 viss fosforylering av RB på Ser780 sammen med oppregulering av p27 og p21 i bryst og lunge kreft celle lines.Hence, ble dagens studie designet for å evaluere den terapeutiske insinuasjon av P276-00 i MCL.In denne studien, i første omgang fikk vi bekreftet at P276-00 direkte hemmet utvidelse av flere MCL cellelinjer i tid og doseavhengig måte. Det har vist potent cytotoksisitet mot både nodal og blastiske versjon MCL celler indikerer sannsynlig behandling slutning.
Merkelig, våre tidligere data viste at den samme behandlingen ikke påvirket utvidelse av standard ligge HPB MNCs rådgivning en utmerket behandling vindu. Mer, dette element kan indusere apoptose og induserte en akkumulering av celler i G1-S-fasen av cellesyklusen i alle tre cellelinjer MCL. Knock-down av Mcl-1 usings IRNA i MCL vev skape betydelig apoptose indikerer verdien i celle suksess. Tilsvarende resultater har blitt sett av Chen et al tidligere. Vi har funnet at i tillegg til cellesyklus proteinnivåer, P276-00 også hemmet transkribering av vesentlig nødsituasjon protein Mcl-1 som kan tilskrives P276-00 effekt på Cdk9 inhibering. ATP-konkurrerende ALK hemmer
Tidligere studier antydet at MCL cellene bruker mange overlevelses veier å unngå apoptose, som trolig gjør dem immune mot en rekke terapeutiske intervensjoner og dermed rettet mot cyclin D1 alene kan ikke ende opp som en kraftig tilnærming , spesielt for MCL blastiske alternativ hvori ekspresjon av Mcl-en har-vist seg å være forbundet med aggressiv fenotype.
