Abstract
Mål
I Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT), finasterid reduserte risikoen for prostata kreft med 25%, selv om høyverdig prostatakreft var mer vanlig i finasterid gruppen. Imidlertid er det fortsatt ikke bestemt om finasterid konsentrasjoner kan påvirke prostata kreftrisiko. I denne studien undersøkte vi sammenhengen mellom serum finasterid konsentrasjon og risiko for prostatakreft i behandling arm av PCPT og bestemte faktorer involvert i å endre legemiddelkonsentrasjon.
Metoder
Data for dette nested case-control studie er fra PCPT. Tilfeller ble trukket fra menn med biopsi-påvist prostatakreft og matchede kontroller. Finasteride-konsentrasjoner ble målt ved anvendelse av en væske-kromatografi-massespektrometri validert metode. Foreningen av serum finasterid konsentrasjoner med prostatakreft risikoen ble bestemt av logistisk regresjon. Vi undersøker også om polymorfismer i enzym mål- og metabolisme gener av finasterid er relatert til narkotika konsentrasjoner ved hjelp av lineær regresjon.
og Konklusjoner
Resultater
Blant menn med påvisbare konsentrasjoner finasterid, var det ingen sammenheng mellom finasterid konsentrasjoner og prostatakreft risiko, lav grad eller høy klasse, da finasterid konsentrasjonen ble analysert som en kontinuerlig variabel eller kategorisert etter cutoff poeng. Siden det ikke var konsentrasjonsavhengig effekt på prostatakreft, kan enhver eksponering for finasterid inntaket redusere prostata kreftrisiko. Av de tjuesyv SNPs vurdert i enzymet målet og metabolisme vei, fem SNPs i to gener,
CYP3A4
(rs2242480, rs4646437, rs4986910), og
CYP3A5 plakater (rs15524, rs776746) var signifikant assosiert med å endre finasterid konsentrasjoner. Disse resultatene tyder på at finasterid eksponering kan redusere prostatakreft risiko og finasterid konsentrasjoner påvirkes av genetiske variasjoner i gener ansvarlig for å endre sin metabolisme vei.
Trial Registrering
ClinicalTrials.gov NCT00288106
Citation: Chau CH, Prisen DK, Till C, Goodman PJ, Chen X, Leach RJ, et al. (2015) Finasteride Konsentrasjoner og prostatakreft Risiko: Resultater fra Prostate Cancer Prevention Trial. PLoS ONE 10 (5): e0126672. doi: 10,1371 /journal.pone.0126672
Academic Redaktør: Zoran Culig, Innsbruck Medical University, ØSTERRIKE
mottatt: 30 oktober 2014; Godkjent: 06.04.2015; Publisert: 08.05.2015
Dette er en åpen tilgang artikkel, fri for all opphavsrett, og kan bli fritt reproduseres, distribueres, overføres, endres, bygd på, eller brukes av alle for ethvert lovlig formål. Arbeidet er gjort tilgjengelig under Creative Commons CC0 public domain engasjement
Data Tilgjengelighet:. Alle relevante data er innenfor papir
Finansiering: Denne forskningen ble støttet delvis av egenutført Research Program for National Institutes of Health, National Cancer Institute, Senter for kreftforskning; The Biology av Prostate Cancer Prevention Trial (P01 CA108964); Kreft Therapy og Research Center Support Grant (P30 CA054174); og Public Health Service Grant (CA37429) fra National Cancer Institute, Division of Cancer Prevention. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
prostata vev vekst og differensiering er avhengig av androgen hormoner og regulert via androgen reseptor (AR) [1,2]. Testosteron er irreversibelt omdannes til den mer fysiologisk potent androgen 5α-dihydrotestosteron (DHT) som er mediert av androgen enzymer steroid 5a-reduktase type I og II, i prostatavev (kodet for av
SRD5A1
og
SRD5A2
gener, respektivt) [3] og også av steroid 5α-reduktase type III (kodet for av
SRD5A2L
eller
SRD5A3
) nylig identifisert i kastreringsresistent prostatakreftceller [4, 5].
Finasteride er en spesifikk og potent SRD5A2 hemmer [6,7,8], men det kan også blokkere SRD5A1 enzymet, men på en mye langsommere [9] og SRD5A3 aktivitet [10]. Flere mutasjoner på
SRD5A
gener har blitt rapportert som forandret uttrykket nivået av 5α-reduktase [11,12]; dermed genetisk polymorfisme i disse genene kan påvirke enzymaktivitet og dermed føre til individuell variasjon i legemidlets effekt. Finasteride metaboliseres i stor grad i leveren, primært via
CYP3A
underfamilien, som involverer CYP3A4-mediert hydroksylering og oksidasjonsreaksjoner [13].
CYP3A
familien oppviser høy sekvens homologi og ulike isoformer (f.eks CYP3A4 og CYP3A5) dele lignende substrat spesifisitet. Faktisk er CYP3A5 rapportert å være en viktig bidragsyter til metabolismen av mange CYP3A-mediert narkotika og er svært polymorfe [14]. Det er ikke noe publisert litteratur om effekter av
CYP3A4 Hotell og
CYP3A5
genetiske variasjoner og finasterid metabolisme.
Behandling med finasterid resulterer i en betydelig reduksjon av prostata og sirkulerende DHT nivåer. På grunn av rollen til DHT i utvikling av prostatacancer, ble det antatt at finasterid kan brukes effektivt som en Kjemopreventivt middel for å redusere risikoen for denne sykdommen. I Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT), en randomisert, placebokontrollert studie teste om finasterid kan redusere 7-års periode forekomst av prostatakreft, finasterid reduserte risikoen for prostatakreft med 25%, selv om høyverdig prostatakreft var mer vanlig i finasterid gruppen [15].
Her undersøker vi foreningen av serum finasterid konsentrasjoner med prostata kreftrisiko ved bruk av en nestet case-control studie i finasterid behandlede arm av PCPT. Vi har også undersøke om polymorfismer i enzymet mål- og metabolisme gener av finasterid, som for eksempel
SRD5A2
,
CYP3A4
, og
CYP3A5
, er knyttet til legemiddelkonsentrasjon. Funn fra denne studien vil kunne gi ytterligere innsikt i rollen som finasterid for kreftforebygging og etiologien av den økte risikoen for høyverdig kreft blant menn behandlet med finasterid, samt forbedre vår forståelse av inter respons på finasterid behandling.
Metoder
studie~~POS=TRUNC, studiepopulasjonen og datainnsamling
Alle data for denne studien er fra PCPT (SWOG-9217) [15,16]. Detaljer i studiedesign og deltaker egenskaper har blitt beskrevet tidligere [15,16]. Kort, 18,882 menn alder 55 år og eldre med en vanlig digital endetarms eksamen (DRE), prostataspesifikt antigen (PSA) nivå på 3 ng /ml eller lavere, og ingen historie med prostatakreft eller andre klinisk signifikante komorbide tilstander som ville har utelukket vellykket gjennomføring av studien protokollen, ble randomisert til enten finasterid (5 mg /dag) eller placebo daglig i syv år. I løpet av den PCPT, men gjennomgikk årlige DRE og PSA tiltak og en prostata biopsi ble anbefalt for alle menn med en unormal DRE eller et finasterid justert Ptil 4,0 ng /ml. Ved avslutningen av rettssaken, enten en prostata kreft diagnose eller end-of-studie biopsi var tilgjengelig fra 59,6% av deltakerne i finasterid behandling arm, og 63% fra placebogruppen. Dette nivået av konstater stemte godt med studiedesign antagelsen at 60% av menn ville ha et endepunkt vurdert. Alle menn signert informert samtykke og studere prosedyrene ble godkjent av Institutional Review styrene i de deltakende 221 studiesteder [15,16].
Denne studien rapporterte her er en del av et stort nested case-control studie designet for å undersøke flere hypoteser om prostatakreft og risiko. Krefttilfeller og kontroller i denne rapporten var fra finasterid behandlet studie arm. Tilfellene var menn med biopsi bestemt prostatakreft identifisert enten ved et for-sak eller end-of-studie biopsi og som hadde DNA fra hvite blodceller eller serum tilgjengelig. Kontrollene ble valgt fra menn som fullførte end-of-studie biopsi prosedyre, hadde ingen tegn på prostatakreft og hadde arkivert DNA-prøver. Kontrollene ble frekvens tilpasses tilfeller på utdeling av alder (i 5-års aldersgrupper), og positiv familiehistorie for første grad slektning med prostatakreft. Kontrollene ble oversamples på løp for å inkludere alle kvalifiserte ikke-hvite fag for å maksimere makt for subgruppeanalyser. Finasteride konsentrasjonene var tilgjengelig fra 749 tilfeller og 758 kontroller. For denne analysen ble alle menn som var ikke-kompatible for å studere stoffet fjernes. Manglende overholdelse ble definert på to måter: 1) finasterid konsentrasjoner under den laveste detekterbare grensen på 1 ng /ml (n = 228) og 2) selvrapportering av å gå off studiemedisin på et tidspunkt før finasterid konsentrasjonen ble vurdert (tilleggs n = 6). Den endelige utvalgsstørrelsen for analysene er 597 tilfeller og 676 kontroller. Av disse 532 tilfeller og 646 kontroller hadde også enkeltnukleotidpolymorfi (SNP) data tilgjengelig. Deltakere som ble ekskludert på grunn av mangel på tilstrekkelig DNA var sammenlignbare med deltakere med tilstrekkelig DNA i form av demografiske karakteristika som alder, BMI, rase og slektshistorie (data ikke vist).
Detaljer om alder, rase /etnisitet, familiehistorie, fysisk aktivitet (type, frekvens, varighet, frekvens og intensitet), vanlig alkoholforbruk og røykehistorie ble samlet ved baseline ved hjelp av spørreskjemaer. Clinic ansatte målt høyde og vekt ved randomisering, og kroppsmasseindeks (BMI) ble beregnet som vekt (kg) delt på høyde
2 (m). Svulster ble sensurert sentralt og kategorisert som lav karakter = Gleason 7; høy klasse = Gleason ≥ 7, beholde de definisjonene som er brukt i den opprinnelige rettssaken rapporten.
Blodprøvetaking og Genotyping
Ikke-fastende blodprøver ble samlet inn ved screening og årlig etterpå. Venøst blod ble trukket inn i oppsamlings rør uten antikoaguleringsmiddel, og serum ble sentrifugert, delt i porsjoner og lagret ved -70 ° C inntil analyse. DNA ble ekstrahert fra hvite blodlegemer ved hjelp av Qiagen M48 robot (Valencia, CA) ved NCI Frederick og deretter sendt til Roswell Park Cancer Institute Genomics Kjerne Facility og University of Texas Health Science Center i San Antonio for genotyping av polymerase chain reaction (PCR ) forsterkning ved hjelp av Sequenom, TaqMan, eller Illumina plattform analyser. Kort fortalt ble SNP genotyper bestemmes ved hjelp av Illumina VeraCode Golden genotyping analysen (Illumina Inc .; San Diego, California). Listen over SNPs ble sendt til Illumina og scoret med analysen Design Tool (ADT). Disse SNPs med akseptable score ble utviklet seg til et oligonukleotid basseng analyse (OPA) designet for en VeraCode Golden panel. To hundre og femti nanogram DNA ble anvendt som templat for analysen. Analysen ble utført i 96-brønners plater etter den etablerte protokoll (Illumina). Platene ble skannet med en Illumina BeadXpress leser og genotypene ble analysert ved hjelp GenomeStudio programvare (Illumina). Inter og intraplate replikater ble inkludert som kvalitetskontroll tiltak. Tjuesyv SNPs i
SRD5A2
,
SRD5A2L
,
CYP3A4
, og
CYP3A5
ble genotypet. Primer sekvenser vil bli gitt på forespørsel.
Prøvetaking og måling av finasterid serumkonsentrasjoner
For de fleste menn (90%), prøver som brukes til å bestemme finasterid konsentrasjoner ble målt på 3 år etter baseline . For de andre 10%, tidspunkter varierte fra 1-7 år etter baseline. Steady state finasterid konsentrasjoner ble målt ved anvendelse av en væske-kromatografi-massespektrometri validert metode på et HP-1100 system (Agilent Technology, Palo Alto, CA, USA) koblet til en enkelt-kvadrupol massespektrometrisk detektor (Agilent 1100 MSD), som beskrevet tidligere [ ,,,0],17], som var ytterligere modifisert og validert i serum. Den nedre grense for kvantifisering for finasterid ble etablert ved 1 ng /ml. Laboratoriepersonell ble blindet av case-control status for alle deltakere. To sett med QC prøver, 20 i hvert sett, ble inkludert for kvalitetskontroll, og variasjonskoeffisient var 6,5% og 7,4%.
Statistical Analysis
Vi sammenlignet baseline demografiske og livsstils egenskaper av prostatakreft tilfeller og kontroller av student
t
test for kontinuerlige variabler og chi-kvadrat test for kategoriske variabler. Serumkonsentrasjon av finasterid ble kategorisert basert på klinisk definerte klippepunkter. Logistisk regresjon ble brukt til å beregne ORS og 95% CI’er for risikoen for total prostatakreft, og polytomous logistisk regresjon ble brukt til å beregne ORS og 95% CI’er av både lav grad og høy grad av prostatakreft. Den polytomous regresjon med en generalisert logit lenke tillater en modell som inkluderer både lav grad og høy grad av kreft som utfall i samme modell, kontrast uten kreft. Tester for lineær trend for finasterid konsentrasjon var basert på et ordens variabel tilsvarer rangere (lavest til høyest). Modell kovariater ble nøye utvalgt basert på a priori informasjon om potensielle konfunderende samt diagnostiske prosedyrer gjennomført som en del av våre modelleringsøvelser. Endelige kovariater inkludert alder, rase (hvit /svart /andre), tid på dagen av finasterid blodprøvetaking, og familiens historie av prostatakreft. For å bestemme sammenhengen mellom enkelt SNP og finasterid nivåer blant hvite, ble gjennomsnittskonsentrasjoner av finsteride beregnet for hvert allel, og p-verdier ble beregnet ved hjelp av lineær regresjon justert for alder og alkoholforbruk. Alle statistiske tester var tosidig, med P 0,05 ansett som statistisk signifikant. SAS (versjon 9.2) og R (version 2.15.1) ble anvendt for alle statistiske analyser. Haploview v4.1 ble brukt for å vurdere LD mønstre og haplotype foreningen statistikk [18]. Haplotype blokker ble bestemt ved bruk av algoritmen av Gabriel et al [19].
Resultater
Demografiske og livsstil kjennetegn ved PCPT studiepopulasjonen i finasterid behandling arm er oppført i Tabell 1. Tilfeller og kontrollene var ikke forskjellig med hensyn til alder, BMI, fysisk aktivitet, røyking status eller familie historie av prostatakreft. Fordi minoriteter ble oversamples (alle kvalifiserte ikke-hvite ble inkludert) i kontrollgruppen, var det flere svarte eller andre rase (ikke-hvite) i kontrollgruppen. Vi undersøkte potensielle prediktorer av finasterid konsentrasjoner og funnet ut at narkotika serumkonsentrasjon var signifikant assosiert med alder ved baseline og alkoholforbruk spesielt mer enn 30 g /d (tabell 2). Mener finasterid konsentrasjonene var høyere i eldre deltakere (p 0,0001) og hos personer som forbrukes mer enn 30g /d av alkohol (p 0,02).
Tabell 3 gir resultatene for sammenslutninger av finasterid serumkonsentrasjoner med prostatakreft risiko. Blant personer med påvisbare konsentrasjoner finasterid, var det ingen sammenheng mellom finasterid konsentrasjoner og risiko for overordnet (eller 0,97; 95% KI, 0,91 til 1,04), lavgradig (OR, 0.96; 95% KI, 0,89 til 1,04), eller høyverdig (OR, 1.00; 95% CI, 0,93 til 1,09) prostatakreft når finasterid konsentrasjonen ble analysert som en kontinuerlig variabel eller kategorisert etter cutoff poeng. Resultatene er de samme med høyverdig sykdom klassifisert som Gleason 8-10 (data ikke vist). Siden odds ratio for prostatakreft basert på dose var sammenlignbare, kan vi anta at i gjennomsnitt alle plasmakonsentrasjoner har en 25% risikoreduksjon for prostatakreft som ble rapportert i primærbehandling rapporten [15]. Således, mens det var ingen konsentrasjonsavhengig effekt på prostatakreft, konkluderte vi med at eksponering for finasterid inntak kan redusere prostatakreft risiko. ble utført en sensitivitetsanalyse for tilfeller diagnostisert med for-sak biopsi, og resultatene var lik tabell 3 (data ikke vist). Vi fant ingen sammenheng mellom finasterid konsentrasjonsavhengige effekter og prostatakreft risiko for tilfeller diagnostisert med for-sak biopsi.
Sammenhengen mellom finasterid konsentrasjoner og polymorfismer i enzym mål- og metabolisme gener av finasterid er vist i Tabell 4. av de tjuesyv SNPs vurdert, fem SNPs i
CYP3A4 plakater (rs2242480, rs4646437, rs4986910) og
CYP3A5 plakater (rs776746, rs15524) var assosiert med finasterid konsentrasjoner. For tre av SNPs ble variant allelet assosiert med høyere finasterid konsentrasjoner (f.eks
CYP3A4
rs4986910, P
trend = 0,005;
CYP3A5
rs776746 og rs15524, P
trend = 0,001 og p
trend = 0,006, henholdsvis). Varianten allelet økte gjennomsnitts finasterid nivåer ved 1,5 ganger. De resterende to SNPs var assosiert med lavere finasterid konsentrasjoner (f.eks
CYP3A4
rs2242480, P
trend = 0,004, og rs4646437, P
trend = 0,002) og homozygot variant lene reduserte gjennomsnitts finasterid nivåer ved en halv. En sensitivitetsanalyse for SNP-finasterid foreningen blant kontrollene ble utført og viste statistisk signifikans for bare to genvarianter,
CYP3A4
rs4646437 (p = 0,04) og
CYP3A5
rs776746 (p = 0,03 ) (data ikke vist). Disse to variantene var også statistisk signifikant når saker og kontroller ble kombinert som vist i tabell 4. Vi fant ingen sammenheng mellom finasterid konsentrasjoner og polymorfismer i enzymsystemer i
SRD5A2
eller
SRD5A2L /SRD5A3
gener.
Den parvise koblingsulikevekt (LD) strukturen ble bygget med alle SNPs evaluert for hvert gen. Siden
CYP3A4 Hotell og
CYP3A5
er plassert ved siden av hverandre på kromosom 7, SNPs i hvert gen ble evaluert sammen, som avslørte en LD blokk bestående av 2
CYP3A4
varianter (rs2242480 og rs4646437) (fig 1A). Det ble observert en sterk LD mellom disse to varianter med haplotype frekvenser av C /C-0,908, C /T 0,076, C /T 0,015. Disse to varianter ble også funnet å være assosiert med finasterid konsentrasjoner. For
SRD5A2
, to LD blokker ble identifisert, med rs6760199 og rs6732223 i samme LD blokk (blokk 1), mens rs4952197 og rs2300700 var i blokk 2 som viser høy LD med tilsvarende haplotype frekvenser vist i figur 1B. For
SRD5A3
, to LD blokker ble også identifisert med høy LD (blokk 1: rs10001607 og rs11133373, blokk 2: rs7663650 og rs819270). Som vist i figur 1C
haplotype kvartalsstruktur som utstilt ved Haploview vises. LD ble målt ved hjelp av data fra alle hvite fag i denne studien. De haplotype blokkene ble bestemt ved hjelp av kriteriene beskrevet av Gabriel et al. Den fysiske posisjonen for hver SNP er presentert i det øvre diagrammet. Hver rute inneholder nivået av LD måles av Hedrick s multiallelic D «mellom par av enkeltnukleotidpolymorfi. Shading viser omfanget og betydningen av parvis LD, med mørkere nyanser som representerer sterkere LD; diamant uten et tall tilsvarer D «= 1. haplotyper for variasjoner og deres befolkning frekvens (lys grå farge) vises under hver haplotype blokk med de tilsvarende gener. SNP tallene over toppen av haplotyper tilsvarer de i Haploview tomten. D «indikerer nivået av rekombinasjon mellom to blokker og er vist i krysset området. Forbindelsen fra ett kvartal til neste blokken vises gjennom frekvens som tilsvarer tykkelsen på linjen.
Diskusjoner
PCPT demonstrert at finasterid reduserte risikoen for prostatakreft med ca. 25% [15]. Basert på disse funnene, undersøkte vi om finasterid konsentrasjoner kan påvirke prostata kreftrisiko. I dette nestet case-control studie fra PCPT, da vi undersøkte bare personer med påvisbare finasterid nivåer, fant vi ingen forskjell mellom noen narkotika serumkonsentrasjon og risiko for generell, lav eller høy grad av prostatakreft. Dette tyder på at siden det var ingen konsentrasjonsavhengig effekt på prostatakreft, kan enhver eksponering for finasterid inntak redusere prostatakreft risiko. Den observerte effekten kunne tilskrives deltaker tilslutning til behandling resulterer i påvisbare nivåer narkotika, inter-individuell variasjon i legemiddelmetabolisme gir økte medikamentkonsentrasjoner, eller tilfeldig variasjon fra post-hoc analyse.
Videre vi undersøkt potensielle prediktorer av finasterid konsentrasjoner og funnet ut at narkotika serumkonsentrasjon var signifikant assosiert med alder ved baseline og alkoholforbruk spesielt mer enn 30 g /d. Mener finasterid konsentrasjonene var høyere i eldre deltakere, noe som tyder på at kanskje leverfunksjon (der finasterid metaboliseres hovedsakelig) og metabolisme av de eldre deltakerne var mer svekket sammenlignet med yngre deltakere. Vi fant også at menn som spiste mer enn 30g /d av alkohol syntes å ha høyere legemiddelkonsentrasjon. Resultater fra en tidligere case-control studie av PCPT populasjonen viste at mye drikking (≥50g alkoholkonsum) gjorde finasterid ineffektivt for å redusere prostatakreft risiko [20]. Enten alkoholforbruk positivt eller negativt påvirker leverfunksjon og påfølgende finasterid metabolisme er ikke avklart. Likevel kan variasjonen i konsentrasjonen også være på grunn av tiden på dagen for blodprøvetaking som finasterid konsentrasjonene var lavere for menn som hadde sitt blod trekkes senere i dag (data ikke vist).
Vi neste undersøkt om polymorfismer i enzymet mål- og metabolisme gener av finasterid kan faktisk endre legemiddelnivåer. Finasterid er en potent og spesifikk steroid 5α-reduktase type II-inhibitor. Tidligere studier har vist betydelig farmakogenetiske variant for finasterid på
SRD5A2
locus hvor spesifikke mutasjoner (rs523349, rs9282858) påvirker enzymet stabilitet eller substrat bindende etter finasterid [11,12]. Vår nåværende genotyping Studien fant ingen sammenheng mellom finasterid konsentrasjoner og polymorfismer i enzymsystemer til
SRD5A2
eller
SRD5A2L /SRD5A3
gener.
Genetiske varianter i
CYP3A4 Hotell og
CYP3A5
gener involvert i finasterid stoffskiftet var signifikant assosiert med serum konsentrasjoner i vår studie. Homozygot mindre allel av
CYP3A4
rs2242480 og rs4646437 var assosiert med lavere finasterid nivåer.
SNP rs2242480 (CYP3A4 * 1G) ligger innenfor intron 10 og reporter gen-analyser viste at den mindreårige allelet har en betydelig høyere transkripsjonelle aktivitet [21]. Tidligere studier har vist sin tilknytning lipidsenkende effekten av atorvastatin [22] eller takrolimuskonsentrasjonen farmakokinetikk hos nyretransplanterte pasienter [23]. SNP rs4646437 ligger innenfor intron 7
CYP3A4
, og selv om den funksjonelle rollen til denne SNP gjenstår å fastslås, har det vært forbundet med CYP3A4 protein ekspresjon og enzymaktivitet i humane levermikrosomer observert hos menn bare [24]. Varianten allelet i 3 SNPs (f.eks
CYP3A4
rs4986910;
CYP3A5
rs776746 og rs15524) var assosiert med høyere finasterid konsentrasjoner. Den mindre allel av
CYP3A4
rs4986910 (CYP3A4 * 3), som ligger i ekson 12, betydelig økt gjennomsnitts finasterid nivåer med mer enn 1,5 ganger. Mens allel frekvensen for denne varianten er lav, har studier vist at SNP ble assosiert med redusert enzymfunksjon, noe som kan forklare den høyere finasterid nivåene observert [25]. SNP rs776746 (
CYP3A5 * 3
), som ligger i intron 3 (6986A G), produsert en kryptisk spleisesete og for tidlig avslutning av protein, noe som resulterer i tap av
CYP3A5
uttrykk og senere å påvirke proteinproduksjon og enzymaktivitet [14]. Villtype-allelet (
CYP3A5 * 1
) oppstår ved en lavere frekvens enn den varianten allelet (
CYP3A5 * 3
). Homozygote bærere av
CYP3A5 * 3
variant allelet produsere svært lave eller ikke målbare nivåer av funksjonelt CYP3A5 protein. Tvert imot, heterozygot eller homozygot bærere for
CYP3A5 * 1
ville vise høyere clearance og lavere oral biotilgjengelighet av narkotika, noe som resulterer i en manglende effekt fra en standard dose. Faktisk har homozygot AA genotype i rs776746 vært assosiert med dårlig respons på imatinib terapi [26] og med redusert sunitinib respons og toleranse [27]. I likhet med finasterid, har rs776746 SNP vært sammen med serum takrolimuskonsentrasjonen hvor bærere av en G /G genotype utstilt høyere legemiddelnivå enn A-allelet (GA eller AA) [28]. Videre høyere bety finasterid konsentrasjoner har blitt funnet blant bærere av homozygot variant (T /T genotype) av
CYP3A5
rs15524 (
CYP3A5 * 1D
), som var lik den som ble observert for ciklosporin [28].
Det er styrker og begrensninger i vår studie. Den PCPT var en stor placebokontrollert randomisert studie som angitt prostatakreft utfall ville være basert på biopsi resultater. Som sådan, kontrollgruppen ble anvendt i disse analysene alle hatt negative prostatabiopsier, stort sett eliminere muligheten for at kontroller kan ha hatt udiagnostisert eller uoppdaget sykdom. I tillegg data ble nøye samlet i løpet av rettssaken med en sentral patologi laboratorium for uniform pådømmelse av alle tilfeller (inkludert pådømmelse av Gleason grad) og vi brukte en svært følsom og spesifikk analyse for kvantifisering av finasterid serumkonsentrasjoner. Men vår studie var begrenset ved at PCPT inkludert noen minoriteter. Selv om vi oversamples ikke-hvite kontroller for å øke makten til analyser av løpet, ble makten for enhver rase-spesifikke undergrupper hemmet. En annen begrensning var at finasterid konsentrasjonene ble trukket fra en meget bestemt tidspunkt punkt, og dermed ikke gi noen informasjon om varigheten av bruk eller langsiktig compliance på medikamentell behandling. Gitt stoffets kort halveringstid, kan de lave eller ikke målbare nivåer av finasterid har resultert fra tilfeldig glemte dosen (e) før prøvetaking tid eller lovbrudd. Imidlertid har vår analyse viser at personer med finasterid konsentrasjoner større enn 1 ng /ml korrelerte med deres selvrapportert etterlevelse av å ta stoffet terapi (data ikke vist). Endelig kan serumkonsentrasjonen ikke representativt for nivået i vev.
Konklusjoner
I sammendraget, denne studien viser sammenhengen mellom finasterid eksponering og prostata kreftrisiko. Blant behandlings kompatibel menn, var det ingen konsentrasjon-respons effekt av finasterid på sykdomsrisiko. Dette er også den første studien som viser en sammenheng mellom finasterid konsentrasjoner og genetiske variasjoner i gener ansvarlig for å endre sin metabolisme vei. Vi identifiserte varianter som påvirket finasterid konsentrasjoner, noe som kan forklare den inter-individuell variasjon observert i narkotikanivåforskjeller. Vår undersøkelse har banet vei for fremtidige studier å gjennomføre farmakogenetiske analyser av funksjonelle SNPs i finasterid relaterte metabolisme gener som trolig vil bidra til den enkeltes reaksjon på finasterid chemoprevention.
Takk
Innholdet denne publikasjonen gjenspeiler ikke nødvendigvis synspunktene eller retningslinjer ved Institutt for helse-og omsorgs, heller ikke omtale av varenavn, kommersielle produkter eller organisasjon innebærer godkjennelse av den amerikanske regjeringen. Forfatterne ønsker å uttrykke sin takknemlighet til Dr. Tristan Sissung for nyttige forslag til manuskriptet.
