Abstract
Bakgrunn og Objective
Bevis 41 har vist at matriksmetalloproteinaser-3 (MMP3) er viktig for kreft progresjon. Nyere studier om sammenhengen mellom -1171 (5A 6A) polymorfisme i MMP3 promoter-regionen og kreftrisiko har gitt motstridende resultater
metodikk /hovedfunnene
Vi utførte en meta-analyse av. 41 studier inkludert 11112 tilfeller og 11091 kontroller for å finne ut om -1171 (5A 6A) polymorfisme av MMP3 var assosiert med kreftrisiko. Vi vurderte styrken i foreningen og utført undergruppe analyser av krefttyper, etnisitet, røykestatus, genotyping metode, kilden til kontroller og utvalgsstørrelse. De samlede resultatene viste at ingen signifikant assosiasjon av -1171 (5A 6A) polymorfisme med samlet kreftrisiko på en av fire modeller. Videre undergruppen analyse viste at personer med 6A allelet hadde lavere risiko for gastrointestinal kreft i to modeller: heterozygote sammenligning (6A /5A vs. 5A /5A: OR = 0,74, 95% KI: 0,60 til 0,91, jeg
2 = 1,9%), og dominerende modellen (6A /6A + 6A /5A vs. 5A /5A: OR = 0,77, 95% KI: 0,64 til 0,94, jeg
2 = 29,0%). I tillegg er foreninger var betydelig i asiatiske populasjoner i tre modeller: homozygot sammenligning (6A /6A vs. 5A /5A, OR = 0,68, 95% KI: 0,52 til 0,90, jeg
2 = 26,7%), heterozygot sammenligning ( 6A /5A vs. 5A /5A: OR = 0,75, 95% KI: 0,58 til 0,98, jeg
2 = 0,0%), og dominerende modellen (6A /6A + 6A /5A vs. 5A /5A: OR = 0,69, 95% KI: 0,54 til 0,88, jeg
2 = 0,5%). Det var bemerkelsesverdig at vi hadde en strid finne hos ikke-røykere: varianten 6A /6A homozygot kanskje statistisk øke kreftrisiko sammenlignet med 6A /5A + 5A /5A genotype (OR = 1,92, 95% KI: 1,25 til 2,96; I
2 = 72,7%)
Konklusjon
Denne metaanalyse antyder at -1171 (5A . 6A) polymorfisme i MMP3 promoter regionen ikke er forbundet med total kreftrisiko, men det kan bidra til redusert kreftrisiko i asiatiske befolkningen sammenlignet med kaukasiske befolkningen og redusere risikoen for gastrointestinal kreft
Citation. Yang X, Hu JW, Qiu MT, Li M, Yin R, Wang J, et al. (2014) Association of matriksmetalloproteinase-3 -1171 (5A 6A) Polymorphism med kreftrisiko: En meta-analyse av 41 studier. PLoS ONE 9 (1): e87562. doi: 10,1371 /journal.pone.0087562
Redaktør: Marcia Edilaine Lopes consolaro, State University of Maringá /Universidade Estadual de Maringá, Brasil
mottatt: 8 oktober 2013; Godkjent: 21 desember 2013; Publisert: 29 januar 2014
Copyright: © 2014 Yang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Natural Science Foundation National of China (81201830, 81372321), og den spesielle fond av Jiangsu Key laboratorium of Cancer molekylærbiologi og translasjonell medisin (BM2013007). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
matriksmetalloproteinaser (MMP), en familie av svært konserverte sinkavhengig proteolytiske enzymer som bryter ned mange forskjellige komponenter av den ekstracellulære matriks (ECM) og basalmembran, har vært involvert i reguleringen av ulike celle atferd med relevans for tumorutvikling og metastase [1] – [3]. MMP’er er delt inn i fem undergrupper i henhold til deres struktur og substratspesifisitet: kollagenaser, stromelysiner, gelatinaser, membran-type MMP og andre MMP [4]. MMP’er er klassifisert i 24 enzymer i henhold til substrat-spesifisitet og strukturelle likheter [5]. Ekspresjon av de fleste MMP’er i tumorer blir regulert primært på transkripsjonsnivå, men det er også bevis for modulering av mRNA-stabilitet i respons til vekstfaktorer og cytokiner som utskilles av tumor-infiltrerende inflammatoriske celler så vel som av tumor og stromale celler [6].
MMP3 (stromelysin-1) er kjent for å lysere basalmembranen kollagen og indusere syntese av andre MMP’er som MMP1 MMP9 og [7], [8]. Den MMP3-genet er lokalisert på 11q22 tilstøtende til MMP1 gen, produseres av stromale fibroblaster, makrofager og synovialceller [9]. En enkelt adenin innsetting /sletting polymorfi (5A 6A) ved 1171 posisjonen til MMP3 promoter-regionen kan modulere dets transkripsjon [10].
In vitro
analyser av arrangøren aktivitet viste at 5A allelet hadde en to ganger høyere promoter aktivitet enn 6A allel [10]. Et stort antall studier har vist sammenheng mellom MMP3 -1171 (5A 6A) polymorfisme og kreftrisiko, inkludert tykktarms, lunge, hode og nakke, spiserør, bryst, eggstokkreft og så videre [6], [11] – [ ,,,0],15]. Disse studiene har gitt forskjellige eller til og med kontroversielle resultater. For eksempel, Ghilardi et al. [11] fant en signifikant sammenheng mellom MMP3 -1171 5A allel og økt kreftrisiko, men Su et al. [15] rapporterte ingen signifikant korrelasjon.
Meta-analyse er et middel for å øke den effektive utvalgsstørrelsen gjennom samkjøring av data fra enkeltstudier, og dermed forsterke den statistiske kraften i analysen for estimering av genetiske effekter [16 ]. For å klargjøre sammenhengen mellom MMP3 -1171 (5A 6A) polymorfisme og kreftrisiko, utførte vi denne meta-analyse ved å samle kvalifiserte studier for å beregne anslag på samlede kreftrisiko og vurderes påvirkning av krefttyper, etnisitet, røykestatus, genotyping metode , kilden til kontroller og utvalgsstørrelse.
Metoder
Litteratur søkestrategi og utvalgskriterier
Denne meta-analyse ble utformet, gjennomført og rapportert i henhold til PRISMA retningslinje [ ,,,0],17]. Vi har gjennomført litteratursøk i PubMed, EMBASE og CNKI (kinesisk Nasjonalt kunnskaps Infrastructure) uten språk, tidsperiode og sample size begrensninger, som dekker alle artikler publisert opp til 21 august 2013, med en kombinasjon av følgende søkeord: MMP3 genet ( for eksempel: » MMP3 » eller » matriksmetalloproteinase-3 »); kreft (f.eks .: » kreft », » carcinoma », » svulst » eller » neoplasmer ») og polymorfisme eller variasjon. Før du søker Pubmed database, vi søkte MeSH database for å finne de mest matchet søker elementer. Og for descriptor «polymorfisme», brukte vi MeSH ordet «Polymorphism, enkelt nukleotid» i søkingen strategi. I tillegg utførte vi manuelt søk referanser relative artikler og anmeldelser. Følgende kriterier ble brukt for litteraturen valg: (a) case-kontrollstudier eller kohortstudier; (B) å undersøke sammenhengen mellom -1171 (5A 6A) polymorfisme i MMP3 promoter-regionen og kreftrisiko; (C) tilstrekkelig genotypefordeling opplysninger i saker og kontroller. De viktigste årsakene til utelukkelse av studiene var (a) anmeldelser og dupliseres rapporter fra den samme studien; (B) studiedesign annet enn case-control-metoden; (c) studier uten detalj genotypefrekvensene.
Data Extraction
Data ble hentet fra alle kvalifiserte publikasjoner uavhengig av to av forfatterne (Yang og Hu) i henhold til utvalgskriteriene fra hver av de kvalifiserte papir: navn på første forfatter, årstall, land hvor undersøkelsen ble gjennomført, etnisitet, kilden til kontroller, krefttyper og genotyping metoder, totalt antall tilfeller og kontroller, genotype frekvens i saker og kontroller. Ulike etniske grupper ble kategorisert som asiatisk og kaukasisk. Krefttyper ble klassifisert som Gynekologisk kreft (GC), inkludert eggstokkreft, livmorhals og livmorkreft; Gastrointestinal kreft (GIC), inkludert mage og tykktarmskreft; Brystkreft (BC); Hode- og halskreft (HNC); Leverkreft (HC); Lungekreft (LC); Oral kreft (OC); Andre (nyrecellekreft, spiserørskreft, blærekreft, hjerne astrocytom og nasofaryngeal karsinom). Alle kvalifiserte studier ble definert som sykehus-baserte (HB), populasjonsbasert (PB), venner og ektefelle-baserte (FASB) i henhold til kilden av kontroller. Hardy-Weinberg likevekt (HWE) ble beregnet ved Chi-kvadrat test (p 0,05 ble ansett som betydelig ulikevekt) basert på -1171 5A . 6A polymorfisme genotyping fordeling i styrer [18]
Statistisk analyse
styrken i sammenhengen mellom MMP3 -1171 (5A 6A) polymorfisme og kreftrisiko ble estimert ved å beregne odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall (95% CI), basert på genotypefrekvensene i saker og kontroller. De sammenslåtte Ors ble beregnet for fire modeller: homozygot sammenligning (6A /6A vs. 5A /5A), heterozygot sammenligning (6A /5A vs. 5A /5A), dominerende modellen (6A /6A + 6A /5A vs. 5A /5A ) og recessiv modell (6A /6A vs. 6A /5A + 5A /5A). Den faste effekter modellen (Mantel-Haenszel metoden) ble brukt når det var ingen signifikant heterogenitet [19]; Ellers ble de tilfeldige virkninger modellen (Der Simonian og Laird metoden) anvendt [20]. Ifølge Cochrane Handbook for systematiske gjennomganger av Intervensjoner, en nyttig statistikk for kvantifisering inkonsekvens er I = [(Q-Df) /Q] x 100%, hvor Q er chi-kvadrat statistikk og df er dets frihetsgrader. Dette beskriver andelen av variasjonen i effektestimater som skyldes heterogenitet i stedet for prøvetaking feil. Verdien av I
2 50% indikerer betydelig heterogenitet. Sensitivitetsanalyse ble utført ved å slette hver enkelt studie i sving fra den totale og analysere på nytt resten [21]. Sub-gruppe analyser og logistikk meta-regresjon analyser ble gjennomført for å utforske kilden til heterogenitet mellom variabler, for eksempel krefttyper, etnisitet, genotyping metode, kilden til kontroller og utvalgsstørrelse (studier med mer enn 1000 deltakere ble definert som » stor », og studier med mindre 1000 deltakerne ble definert som » liten »). Publikasjonsskjevhet ble begge undersøkt med Begg trakten tomten [22] og Egger er regresjon metode [23] (p 0,05 ble ansett som representativ for statistisk signifikant publikasjonsskjevhet). Alle p-verdiene er tosidig. Data ble analysert ved hjelp av Stata (versjon 12.1, Stata Corp, College Station, Texas USA).
Resultater
Kjennetegn på Studier
Den detaljerte screening prosessen ble vist i Figur 1. Endelig er det totalt 41 kvalifiserte case-control studier inkludert i denne meta-analysen, inneholder 11112 tilfeller og 11091 kontroller [6], [9], [11] – [15], [24] – [53 ]. I studien rapportert av Biondi et al. [27], krefttypene som finnes bryst, colorectal, eggstokkreft og lungekreft; og i en annen studie rapportert av Zhang et al. [6], krefttyper inkludert esophageal og magekreft. Og genotypefrekvensene ble presentert separat, således hver av dem ble betraktet som en separat undersøkelse med denne meta-analyse. Det var 23 studier utført i asiater og 18 studier gjennomført i kaukasiere. Populasjonsbaserte kontroller ble brukt i 15 studier og sykehus-baserte kontroller ble brukt i 24 studier. Det var 7 studier av stor utvalgsstørrelse og 34 studier av liten utvalgsstørrelse. De detaljerte kjennetegn ved de utvalgte studier som inngår i denne meta-analysen er vist i tabell 1.
Association mellom -1171 (5A 6A) polymorfi og Totalt Kreft Risk
Som vist i tabell 2, fant vi ingen signifikant sammenheng i -1171 (5A 6A). polymorfisme i MMP3 promoter regionen med samlede kreftrisiko på en av fire modeller
stratifisert Analyser
Når stratifisert etter krefttyper, ble det funnet at personer med 6A allelet hadde lavere risiko for gastrointestinal kreft i to modeller: heterozygote sammenligning (6A /5A vs. 5A /5A: OR = 0,74, 95% KI: 0.60- 0,91, jeg
2 = 1,9%), og dominerende modellen (6A /6A + 6A /5A vs. 5A /5A: OR = 0,77, 95% KI: 0,64 til 0,94, jeg
2 = 29,0%, Figur 2). I tillegg har vi også funnet -1171 (5A 6A) polymorfisme var assosiert med redusert risiko for hode-hals-kreft i homozygot sammenligning (6A /6A vs. 5A /5A, OR = 0,51, 95% KI: 0,29 til 0,88; jeg
2 = 0,0%). Men ingen signifikant sammenheng ble observert for andre krefttyper
I de stratifiserte analyser av etnisiteter, foreninger var signifikant i asiatiske befolkningen i tre modeller:. Homozygot sammenligning (6A /6A vs. 5A /5A ELLER = 0,68, 95% KI: 0,52 til 0,90, jeg
2 = 26,7%), heterozygot sammenligning (6A /5A vs. 5A /5A: OR = 0,75, 95% KI: 0,58 til 0,98, jeg
2 = 0,0%), og dominerende modellen (6A /6A + 6A /5A vs. 5A /5A: OR = 0,69, 95% KI: 0,54 til 0,88, jeg
2 = 0,5%, figur 3). Men i kaukasiske befolkningen, var det ingen signifikant sammenheng funnet av denne undergruppen analyse. I form av sub-gruppe analyser av genotyping metode og utvalgsstørrelse, fant vi betydelig redusert risiko for kreft i studier med PCR-RFLP-metoden og studier av liten utvalgsstørrelse for tre modeller (tabell 2).
Følsomhet analyser og publikasjonsskjevhet
en enkelt studie involvert i denne meta-analysen ble slettet hver gang for å reflektere påvirkning av den enkelte datasettet til de sammenslåtte ORS [54], og de tilsvarende sammenslåtte ORS var ikke endret (figur S1), noe som tyder på stabilitet av meta-analyser. Begg trakten tomten og Egger test ble utført for å vurdere publikasjonsskjevhet av studier. Formen på Begg trakten Plottet var omtrent symmetrisk (figur 4). De statistiske resultatene ennå ikke dukket publikasjonsskjevhet ved Egger test (p = 0,682)
Diskusjoner
Så vidt vi vet, den første meta-analyse som ga omfattende vurdering av. – 1171 (5A 6A) polymorfisme i MMP3 promoter-regionen og kreftrisiko ble utført i 2010 [55]. Sammenlignet med tidligere meta-analyse, vi oppdatert 15 nye studier (41 vs. 26). I denne meta-analysen, 41 kvalifiserte studier, inkludert 11112 tilfeller og 11091 kontroller ble inkludert og analysert. Selv om mange studier støttet -1171 (5A 6A) polymorfisme kan redusere forskjellige kreftrisiko, mens de samlede ORS i denne meta-analysen mislyktes i å bekrefte denne tilknytningen. Det er verdt å merke seg at foreningen var signifikant i asiatiske befolkningen sammenlignet med kaukasiske befolkningen, særlig i gastrointestinal kreft.
MMP3 er kjent for å spille en nøkkelrolle i både lokale invasivitet og metastasering, sistnevnte som involverer muligheten av neoplastiske celler til å krysse basalmembranen av både epitel og det vaskulære endotel. Dette skyldes MMP3 kan også aktivere gelatinase B og kollagenase og slipper flere celleoverflatemolekyler, inkludert E-cadherin, en kjent bidragsyter til kreftutvikling [56]. MMP3 overekspresjon av noen krefttyper er i samsvar med denne hypotesen [57]. Apoptose undertrykkes i nærvær av intakte ECM basalmembran [58]. MMP kan derfor være involvert i apoptose ved sin evne til å degradere ECM. Innsetting av et adenosin i MMP3 genpromoteren sekvens halvdeler dens transkripsjonelle aktivitet [10]. Det er tenkelig at jo høyere transkripsjonelle aktivitet forbundet med den 5A allel kan forsterke tumor invasivitet. Det ble bekreftet i denne meta-analyse.
Blant 41 utvalgte studier, ble bærere av varianten 6A allelet bare rapportert med et signifikant redusert kreftrisiko sammenlignet med de av 5A-allel i gastrointestinal kreft [6], [12 ], [15], [27], [29], [30], [36], [48], [53]. I dominerende modellen, det var bare en studie foreslått 5A allelet betydelig bidratt til mottakelighet for lungekreft [44], men de samlede ORS unnlatt å bekrefte foreningen i hver tilsvarende gruppe klassifisert etter krefttyper. Videre fant vi en signifikant sammenheng i hode- og halskreft for homozygot sammenligning
Når stratifisert etter etnisiteter, vi fant sammenhengen mellom -1171. (5A 6A) polymorfisme i MMP3 promoter-regionen og kreftrisiko var bare betydelig i asiater for tre genetiske modeller. Forskjellene kan forklares av genetiske forskjeller, for eksempel ulike risikofaktorer i livet stiler, og flere av miljøeksponering [59] – [61]. I tillegg, i den undergruppen analyse av genotyping metode, den positivt resultat ble bare observert i studier ved bruk av PCR-RFLP metoden, men ikke i studier ved bruk av AS-PCR eller Taqman-metoden. Dermed kan forskjellene i metodikk bidra til resultatene i denne meta-analysen.
Videre analyser viste noen betydelige resultater i studier av ulike røykestatus. Men vi hadde en strid finne hos ikke-røykere: varianten 6A /6A homozygot kanskje statistisk øke kreftrisiko sammenlignet med 6A /5A + 5A /5A genotype (OR = 1,92, 95% KI: 1,25 til 2,96; I2 = 72,7% ), som syntes å være i en motstridende med de tidligere enkeltstudier [9], [35]. Den konvensjonelle syn var at genotypene som inneholder vill 5A allel kan bemerkelsesverdig øke risikoen for oral og lungekreft utvikling hos røykere. En mulig forklaring er at effekten av MMP polymorfismer på kreftrisikoen kan bli overveldet av effekten av sigarettrøyking blant røykere. Alternativt er sigaretter røyking en viktig kilde til ekstracellulær matriks og kan indusere mRNA-nivåene av MMP og vev inhibitorer av metallproteaser [62]. Derfor kan effekten av polymorfismer som påvirker ekspresjon av MMP-gener hos røykere er avhengig av balansen mellom MMP’er og vev inhibitorer av metallproteaser [15].
heterogenitet mellom studier i hver modell er vist i tabell 2. Kilden heterogenitet på tvers av studier ble utforsket blant covariables, for eksempel krefttyper, etnisiteter, kilden til kontroller, utvalgsstørrelse og genotyping metode. Meta-regresjon Resultatene viste at ingen covariables bidratt til heterogenitet på tvers av studier i totalresultatet. Men analyser undergruppe foreslo krefttyper og utvalgsstørrelsen kan være den viktigste kilden til heterogenitet i denne meta-analysen. Studiene med liten prøvestørrelse kan bidra til en liten-studie effekt, i hvilke effekter rapportert er større, og føre til mellom studier varians. Publiserings skjevheter ble vurdert av Begg er trakt tomter og deres symmetrier ble ytterligere evaluert av Egger er lineære regresjon tester. Dataene antydet at ingen åpenbare skjevheter ble observert, noe som indikerer troverdighet og stabilitet av resultatene.
Flere begrensninger av denne meta-analysen skal rettes. Først enkelte data ikke var tilgjengelig og bør gjennomføres en mer presis analyse på andre kovariater som alder, kjønn og miljøfaktorer. For det andre prøvestørrelsen var fremdeles forholdsvis liten for noen stratifiserte analyser. På tross av disse begrensningene, vi inkluderte 11112 tilfeller og 11091 kontroller i denne meta-analysen, som kan øke den statistiske kraften og styrke påliteligheten av resultatene
I konklusjonen, viser vi at -1171 (5A 6A) polymorfisme i MMP3 promoter-regionen er ikke forbundet med total kreftrisiko, men det kan bidra til redusert kreftrisiko i asiatiske befolkningen sammenlignet med kaukasiske befolkningen og redusere risikoen for gastrointestinal kreft. For å bekrefte disse resultatene, er storskala case-control studier er nødvendig.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Følsomhet Analyser. De samlede odds ratio ble beregnet ved å utelate hvert datasett om gangen
doi:. 10,1371 /journal.pone.0087562.s001 plakater (TIF)
Sjekkliste S1.
PRISMA sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0087562.s002 plakater (DOC)
