Abstract
Formål
Vi utviklet en absolutt risikomodellen for å identifisere personer i den generelle befolkningen forhøyet risiko for kreft i bukspyttkjertelen.
Pasienter og metoder
Ved hjelp av data på 3,349 saker og 3,654 kontroller fra Panscan Consortium, har vi utviklet en relativ risikomodell for menn og kvinner av europeisk opphav basert på ikke-genetiske og genetiske risikofaktorer for kreft i bukspyttkjertelen. Vi estimerte absolutte risiko basert på følgende relative risikoen og befolknings forekomst
Resultater
Vår risikomodell inkludert røkte (multivariabel justert odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall. 2.20 [1.84 -2,62]), tung alkoholbruk ( 3 drinker /dag) (OR: 1,45 [1,19 til 1,76]), fedme (kroppsmasseindeks 30 kg /m
2) (OR: 1,26 [1.09- 1,45]), diabetes 3 år (nested case-control OR: 1,57 [01.13 til 02.18], case-control OR: 1,80 [1,40 til 2,32]), familiehistorie med kreft i bukspyttkjertelen (OR: 1,60 [01.20 til 02.12] ), ikke-O ABO genotype (AO vs. OO genotype) (OR: 1,23 [1,10 til 1,37]) til (BB vs. OO genotype) (OR 1,58 [0,97 til 2,59]), rs3790844 (chr1q32.1) (OR : 1,29 [1,19 til 1,40]), rs401681 (5p15.33) (OR: 1,18 [01.10 til 01.26]) og rs9543325 (13q22.1) (OR: 1,27 [1,18 til 1,36]). Arealene under ROC-kurven for risikomodeller inkludert bare ikke-genetiske faktorer, bare genetiske faktorer, og både ikke-genetiske og genetiske faktorer var 58%, 57% og 61%, respektivt. Vi regner med at færre enn 3/1000 amerikanske ikke-spanske hvite har mer enn 5% av forventet levetid absolutt risiko.
Konklusjon
Selv om absolutte risikomodellering ved hjelp av etablerte risikofaktorer kan bidra til å identifisere en gruppe individer med høyere enn gjennomsnittlig risiko for kreft i bukspyttkjertelen, er den umiddelbare kliniske nytten av vår modell begrenset. Imidlertid kan en risikomodell øke bevisstheten om de ulike risikofaktorer for kreft i bukspyttkjertelen, inkludert modifiserbare atferd
Citation. Klein AP, Lindström S, Mendelsohn JB, Steplowski E, Arslan AA, Bueno-de-Mesquita HB , et al. (2013) En absolutt risikomodell for identifisere personer med økt risiko for kreft i bukspyttkjertelen i den generelle befolkningen. PLoS ONE 8 (9): e72311. doi: 10,1371 /journal.pone.0072311
Redaktør: Francisco X. Real, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), Spania
mottatt: 07.11.2012; Godkjent: 10.07.2013; Publisert: 13.09.2013
Dette er en åpen-tilgang artikkelen, fri for all opphavsrett, og kan bli fritt reproduseres, distribueres, overføres, endres, bygd på, eller brukes av alle for ethvert lovlig formål. Arbeidet er gjort tilgjengelig under Creative Commons CC0 public domain engasjement
Finansiering:. NYU kvinner Health Study er støttet av forskningsmidler R01CA034588, R01CA098661, senter stipend P30CA016087 fra NCI og sentrum tilskuddet ES000260 fra National Institute of Environmental Health Sciences. WHI Programmet er finansiert av National Heart, Lung, and Blood Institute, NIH, gjennom kontrakter N01WH22110, 24152, 32100-2, 32105-6, 32108-9, 32111-13, 32 115, 32118-32119, 32122, 42107- 26, 42129-32, og 44221. The Mayo Clinic Molecular Epidemiology av bukspyttkjertelkreft studien støttes av Mayo Clinic SPORE i bukspyttkjertelkreft (P50 CA102701). Forfatterne ønsker å takke Traci Hammer, Jodi Cogswell, Hugues Sicotte, Ann Oberg, Janet Olson, Martha Matsumoto, og Dennis Robinson. The Yale University studien ble støttet av tilskudd nummer 5R01CA098870 fra NCI, NIH. Samarbeidet på 30 Connecticut sykehus, inkludert Stamford Hospital, i slik at pasienten er takknemlig erkjent. Denne studien ble godkjent av staten Connecticut Department of Public Health Menneskelig Investigation Committee. Visse data som brukes i denne studien er hentet fra Connecticut Tumor registret i Connecticut Department of Public Health. Forfatterne tar fullt ansvar for analyser og tolkning av disse dataene. Den PHS, NHS, HPFS og WHS ved Harvard ble støttet av NCI, NIH (Grants No. P01 CA87969, P01 CA55075, P50 CA127003, R01 CA124908, RO1 CA97193, RO1 CA34944, RO1 CA40360, RO1 HL26490, RO1 HL34595, RO1 CA047988 , RO1 HL043851, RO1 HL080467). Arbeidet ved Johns Hopkins University ble støttet av NCI (Grants P50CA62924 og R01CA97075) og Lustgarten Foundation for kreft i bukspyttkjertelen Research. Shanghai menn Helseundersøkelsen ble støttet av National Cancer Institute ekstramural forskningsstipend [R01 CA82729]. Shanghai kvinner Health Study ble støttet av National Cancer Institute ekstramural forskningsstipend [R37 CA70867] og delvis for biologisk prøvetaking, ved egenutført Research Program av National Cancer Institute (Division of Cancer Epidemiology og genetikk). Forfatterne er i gjeld til bidrag fra legene. Yu-Tang Gao og Yong-Bing Xiang i disse to kohortstudier. Studiene hadde ikke vært mulig uten den vedvarende støtte og hengivenhet fra deltagerne og ansatte på SMHS og SWHs. Memorial Sloan Kettering Cancer Center erkjenner arbeidet med Jennifer A. Simon og Irene ORLOW. Arbeidet ved MD Anderson ble støttet av NIH bevilgning RO1 CA98380. UCSF studien ble støttet delvis av National Cancer Institute gir CA59706, CA108370, CA109767, CA89726 (E.A. Holly, PI) og CA98889 (E.J. Duell, PI) og av Rombauer bukspyttkjertelen Cancer Research Fund. The University of Toronto studien ble støttet med tilskudd fra NIH (R01 CA97075, som en del av PACGENE konsortium), The Lustgarten Foundation for kreft i bukspyttkjertelen Instituttet og Ontario Cancer Research Network. Han anerkjenner at kreft i bukspyttkjertelen Canada Foundation (www.pancreaticcancercanada.ca) for deres fortsatte støtte til forskning på tidlig deteksjon av kreft i bukspyttkjertelen, og Pancreas Cancer Screening Study ved Mount Sinai Hospital og Princess Margaret Hospital. Forfatterne erkjenner Ayelet Borgida og Heidi Rothenmund for sine dedikerte bidrag til datainnsamling og studere koordinering. PLCO ble støttet av individuelle kontrakter fra NCI til University of Colorado Denver NO1-CN-25514, Georgetown University NO1-CN-25522, Pacific Health Research Institute NO1-CN-25515, Henry Ford Health System NO1-CN-25512, Universitetet of Minnesota, NO1-CN-25513, Washington University NO1-CN-25516, University of Pittsburgh NO1-CN-25511, University of Utah NO1-CN-25524, Marshfield Clinic Research Foundation NO1-CN-25518, University of Alabama i Birmingham NO1-CN-75022, Westat, Inc. NO1-CN-25476, University of California, Los Angeles NO1-CN-25404. Den ATBC Study ble støttet av midler gitt av egenutført Research Program fra NCI, NIH, og gjennom US Public Health Serviceavtaler (N01-CN-45165, N01-RC-45035, og N01-RC-37004) fra NCI. For de EPIC kohortene, alle medforfattere koordinert den første rekruttering og forvaltning av studiene. Forfatterne takker alle deltakerne som deltok i denne forskningen og finansiører og støtte og teknisk personale som har gjort denne studien mulig. Arbeidet er beskrevet i denne artikkelen ble gjennomført med støtte fra EU-kommisjonen: Public Health and Consumer Protection Direktoratet 1993-2004; Forskning Generaldirektoratet 2005-. «; Ligue contre le Cancer, Societe 3M, Mutuelle Générale de l’Education Nationale, Institut National de la Santé et de la Recherche MEDICALE (INSERM) (Frankrike); Tyske Kreft Aid, tysk Cancer Research Center, Federal Kunnskapsdepartementet (Tyskland); Danske Kreftforeningen (Danmark); ISCIII Retic (RD06 /0020) av den spanske helsedepartementet, De deltakende regionale myndigheter og institusjoner (Spania); Cancer Research UK, Medical Research Council, Stroke Association, British Heart Foundation, Department of Health, Food Standards Agency, Wellcome Trust (Storbritannia); Gresk Helse- og sosial solidaritet, Hellenic Health Foundation og Stavros Niarchos Foundation (Hellas); Italiensk Association for kreftforskning (AIRC) (Italia); Dutch Ministry of Public Health, velferd og Sport, nederlandske Prevention Funds, LK forskningsmidler, nederlandsk ZON (Zorg Onderzoek Nederland), World Cancer Research Fund (WCRF) (Nederland); Svenske Kreftforeningen, svensk Scientific Council, Regional Government of Skåne og Västerbotten (Sverige). CLUE II ble støttet av National Institute of Aging tilskuddet (5U01AG018033) og National Cancer Institute tilskudd (CA105069, CA73790). Forfatterne uttrykke sin takknemlighet til deltakerne i CLUE II kohort og takke de ansatte på George W. Comstock Center for Public Health Research og forebygging for deres engasjement og bidrag til studiet: Judy Hoffman-Bolton, Clara Krumpe, Kitty Spoonire og Betty Miner. The Cancer Prevention Study II Ernæring Cohort er støttet av American Cancer Society. Forfatterne takke alle de menn og kvinner i Cancer Prevention Study II Ernæring Cohort for sine mange år med dedikerte deltakelse i studien. Forfatterne ønsker å takke Debbie Winn, Daniela Seminara og Scott Rogers for å assistere med finansiering koordinering for prosjektet og Donghui Li for å støtte studie med supplerende bevilgning CA98380. Dette prosjektet er finansiert helt eller delvis med føderale midler fra National Cancer Institute, National Institutes of Health, i henhold til kontrakt nummer HHSN261200800001E. Innholdet i denne publikasjonen gjenspeiler ikke nødvendigvis synspunktene eller retningslinjer ved Institutt for helse-og omsorgs, heller ikke nevner av varemerker, kommersielle produkter, eller organisasjoner innebærer godkjennelse av den amerikanske regjeringen. Forfatterne erkjenner bidrag av de ansatte av Core Genotyping Facility, spesielt, Zhaoming Wang, Chenwei Liu Xiang Deng, Laurie Burdett, Aurelie Vogt, og Belynda Hicks. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:. Forfatterne har lest journalen politikk og har følgende konflikter å rapportere: Licensing for gen funn (Myriad Genetics) for co-oppdage PALB2 mutasjoner i bukspyttkjertelkreft (mG, AK). Konsulent eller rådgivende rolle for Genentech, Roche, Pfizer, Amgen, Genomisk Heath, Metamark Genomics, Imclone, Sanofi (CF). Disse konfliktene endrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Bukspyttkjertelkreft er den 4
th ledende årsak til kreft dødsfall i USA [1]. Mens levetid risiko (85 år) for kreft i bukspyttkjertelen for amerikanske kaukasiere er bare 1,5% [1], er det fem-års overlevelse mindre enn 4,8%, de fattigste av alle store tumortype [1]. Den primære årsaken til den dårlige overlevelsesraten er høy andel av pasientene ( 80%) som er diagnostisert med lokalavansert eller metastatisk sykdom. Men fem års overlevelse for pasienter med tidlig stadium resektabel sykdom overstige 20% [1], [2], og understreker behovet for å forbedre tidlig deteksjon. Tallrike studier er underveis for å identifisere og validere lovende biomarkører [3], [4] for tidlig deteksjon. I tillegg har flere kliniske studier vist at bilde via e ndoscopic ultralyd, MR eller CT scan kan oppdage pre-cancerous endringer i bukspyttkjertelen hos høyrisikopersoner [5] -. [8]
Gitt den lave forekomsten av kreft i bukspyttkjertelen i den generelle befolkningen, kan utbredt screening ikke være praktisk gjennomførbart, selv med en svært følsom og spesifikk test. Derfor vil identifisering av personer med betydelig forhøyet risiko være viktig for å lykkes med tidlig deteksjon studier. Kreft i bukspyttkjertelen har en tendens til å klynge i familier og arvbarhet er estimert til 0,36, noe som indikerer en sterk genetisk påvirkning [9]. Selv om høy-penetrans kimlinje-mutasjoner er blitt identifisert, er de bare forklare en liten brøkdel av tilfellene (mindre enn 5%), noe som indikerer at mange varianter resistens (sjeldne og vanlige) gjenstår å bli identifisert. Det ser ut til å være noen demografiske forskjeller mellom sporadiske og familiære bukspyttkjertel kreft. Mens det har vært noen antydning om at familiære bukspyttkjertel kreft kan ha en litt tidligere alder-of-debut (ca 5 år) dette funnet har vært inkonsekvent [10], [11]. Ingen forskjeller i patologi av invasive bukspyttkjertel kreft hos pasienter med familiær vs ikke-familiære bukspyttkjertel kreft har blitt rapportert [12] (A. Klein, upubliserte arbeider). Men ikke-invasive forløpere er mer vanlig hos pasienter med familiær kreft i bukspyttkjertelen og disse forstadier av høyere kvalitet enn de lesjoner som oppstår hos pasienter uten en familie historie [12]
Kreft i bukspyttkjertelen risiko er forbundet med sigarettrøyking [13], tung alkoholbruk [14], [15], diabetes mellitus [16], økt kroppsmasseindeks [17], familiehistorie med kreft i bukspyttkjertelen [18] og arvelig genetisk variasjon. Germline mutasjoner i flere gener,
BRCA2
,
PALB2
,
p16
,
ATM
,
STK11
,
PRSS1
,
SPINK1 Hotell og DNA mis-match reparasjon, har vært forbundet med en økt kreft i bukspyttkjertelen risiko [19] – [26]. I tillegg er to nylig gjennomførte genom-wide assosiasjonsstudier (GWAS), PanScan1 og PanScan2, har identifisert varianter i
ABO plakater (rs505922), 1q32.1 (rs3790844), 13q22.1 (rs9543325) og 5p15. 3 (rs401681) som er forbundet med et beskjedent økt risiko for kreft i bukspyttkjertelen [27], [28].
ABO
enkeltnukleotidpolymorfi (SNP) rs505922 er i sterk koblingsulikevekt med O /non-O blodtype alleler som tyder på at personer med ikke-O blod grupper har økt risiko for å utvikle kreft i bukspyttkjertelen [29] , [30]. I tillegg er haplotyper av SNPs rs505922 og rs8176746 perfekt korrelert med O og B-alleler, henholdsvis [29], [30], og vurderingen av både SNPs tillater fullstendig diskriminering mellom blod grupper.
Målet med denne studien var å utlede en absolutt risikomodell for kreft i bukspyttkjertelen i den generelle befolkningen. Ved å bruke data fra både potensielle kohortstudier og retrospektive case-control studier, har vi utviklet en relativ risikomodell som inkluderte etablerte risikofaktorer for kreft i bukspyttkjertelen. Vi estimerte deltakernes absolutte risikoen for å utvikle kreft i bukspyttkjertelen ved å kombinere den avledede risikomodellen med insidensdata fra seeren registre.
Metoder
Studiepopulasjon
Panscan Consortium er består av 12 case-control studier nestet i prospektive kohorter og 8 retrospektive case-control studier som deltok i to GWAS av bukspyttkjertelkreft [27], [28]. Kohortene inkluderer: Alpha-Tocopherol betakaroten Prevention Study (ATBC): Gi oss et hint til kreft og hjertesykdommer Study (CLUEII), Cancer Prevention Study (CPSII), European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition Study (EPIC), Helse Professionals Follow-up Study (HPFS), Nurses «Health Study (NHS), The New York University, kvinner Health Study (NYU-WHS), Leger helse~~POS=TRUNC (PHS), Prostate, Lung, Colorectal Eggstokkreft Screening Trial (PLCO ), Shanghai menn og kvinner Health Study (SMWHS), Women Health Initiative (WHI), og kvinner Health Study (WHS). Den retrospektive case-control studier ble utført ved Mayo Clinic, Yale University (Connecticut Pancreas Cancer kasus-kontrollstudie), gruppe Health (Seattle Puget Sound) og Kaiser Permanente i Nord-California (PACIFIC Study), Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MD Anderson Cancer Center, University of California San Francisco, Johns Hopkins Medical School, og Mount Sinai Toronto.
Etikk erklæringen
Institutional Review Boards godkjenning, herunder godkjennelse av samtykke prosedyre, ble oppnådd for hver av studiene som følger: ATBC og Ag.Health (National Cancer Institute spesialstudier Institutional Review Board (SSIRB)), CLUE (Johns Hopkins School of Public Health (JHSPH) Institutional Review Board Office), CPS II (Emory University Institutional Review Board ), EPIC (International Agency for Research on Cancer (IARC) Institutional Review Board Office), HPFS, WHS, NHS og PHS (Partners Healthcare System, Komiteens Menneskelig Research, Partners Menneskelig Research Office), PLCO (National Cancer Institute spesialstudier Institutional Review Board (SSIRB)), SMWHS (Vanderbilt University Institutional Review Board), WHI (Fred Hutchinson Cancer Research Center Institutional Review Board), Gruppe Helse – PACIFIC (Gruppe Health Research Institute, av mennesker omtale Office), JHU (Johns Hopkins Medicine, Kontor av mennesker forskning, Institutional Review Board), Mayo (Mayo Clinic Institutional Review Board), MDA (MD Anderson Cancer Center, Office of Protocol Research, Institutional Review Board), MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Institutional Review Board /Privacy Board), TORONTO (University Health Network, forskningsetikk Board), (UCSF) University of California San Francisco, human Forskning Protection Program, Committee on human Research, YALE (Yale University, human Investigation Committee). Skriftlig samtykke ble innhentet fra alle deltagerne. I tillegg, fordi National Cancer Institute er den koordinerende senter for Panscan I og II studier, National Cancer Institute spesialstudier Institutional Review Board (SSIRB) og godkjent Panscan protokollen i sin helhet.
En kort beskrivelse av hver studie er gitt i tabell S1 og S2. Genotype og kovarianteffekter data var tilgjengelige for 3,851 tilfeller og 3,924 kontroller. Analysene ble begrenset til ikke-spanske hvite som fire prosent av deltakerne i studien rapporterte ikke-europeisk herkomst (n = 493), utelukker meningsfulle analyser innen denne undergruppen. Deltakere med diabetes diagnostisert (n = 467) i løpet av 3 år med kreft i bukspyttkjertelen diagnose ble ekskludert på grunn av mulig omvendt årsakssammenheng. For å finne potensielle konfunderende effekter av diabetes proksimale til bukspyttkjertelkreft diagnose, gjennomførte vi sensitivitetsanalyser inkludert /unntatt disse deltakerne samt modellering en indikatorvariabel som angir diabetes diagnose innen tre år før kreft i bukspyttkjertelen diagnose. Punktestimater for de andre viktige risikofaktorer ble ikke vesentlig endret blant modellene. Totalt 3,349 saker og 3,654 kontroller ble inkludert i analysene.
Beskrivelse av kovariat og SNP data
For hver studie, vi samlet informasjon om alder, kjønn, etnisitet, røyking historie ( aldri /tidligere /nåværende), historie av diabetes mellitus (aldri / 3 års varighet), body mass index (BMI, ≤30 / 30), tung alkoholforbruk (≤ 3 drinker per dag / 3 drinker per dag), og familiehistorie med kreft i bukspyttkjertelen (ja /nei). Alder ble definert som alder ved diagnose for saker og alder på intervju for kontroller (tabell 1). Følgende kriterier ble brukt for å velge risikofaktorer for inkludering i modellen 1) faktor har vært konsekvent assosiert med kreft i bukspyttkjertelen risiko og 2) data var tilgjengelig fra både case-control og kohortstudier. Manglende kovarianteffekter data ble modellert ved hjelp av den savnede indikator metode der en egen «mangler» nivå er opprettet innenfor hver kovariat. Detaljer for datainnsamling for de ulike kovariatene har blitt beskrevet i tidligere publikasjoner [15], [17], [31], [32] genotyping i Panscan er blitt beskrevet tidligere [27], [28]. ABO alleler var avledet fra genotyper for rs505922 og rs8176746 som tidligere beskrevet [30]. Komplett case analyse ble gjennomført for genotype data; lite antall deltakere, hvor data manglet på minst én av de genetiske markører (n = 6) ble ekskludert fra alle analysene som inkluderte genetiske risikofaktorer.
statistiske metoder
Før pooling data fra kohortstudier og kasus-kontrollstudier, ble logis regresjonsmodeller passe seg til både case-control og kohort data. Vi sammenlignet ELLER anslår for hver risikofaktor fra kasus-kontroll og kohortstudier og så etter materielle forskjeller. Med unntak av historien til diabetes mellitus, ble ingen vesentlige forskjeller observert. Data ble samlet i den påfølgende analysen.
Å bygge en relativ risikomodell for kreft i bukspyttkjertelen, passer vi en logistisk regresjonsmodell for case-control status som en funksjon av røyking historie, historie av diabetes, familiehistorie med bukspyttkjertelen kreft, alkoholforbruk, fedme og GWAS-identifiserte risikomarkører inkludert ABO blodtype, justert for kjønn, alder og studere. Spesielt passer vi følgende logistisk regresjonsmodell:
Begrepene X
alder
, X
studie
, X
røyke et cetera
er vektorer av kategoriske indikatorvariabler, tilsvarende kategoriene i tabell 1 og 2. for eksempel vil en tidligere røyker har X
røyker
= (1,0,0)
T, mens en aldri røyker ville ha X
røyker
= (0,0,0)
T. Den SNPs
X
1q32
,
X
5p15 og X
13q22
ble kodet som tellinger av risiko alleler, og
X
sex
var en indikator for kvinnelige sex. Vi modellerte effekten av historie med diabetes mellitus separat for retrospektiv case-control og potensielle nested case-kontrollstudier.
Gitt estimater av logg odds ratio, beregnet vi den relative risikoen for en person med en spesifikke risikoprofil som følger:
Dette relativ risiko modellen ble så brukt til å beregne Receiver Operating Characteristic (ROC) kurver (ved å sammenligne fordelingen av ORS i tilfeller versus kontroller) og aldersspesifikke insidensrater (beskrevet nedenfor) . Vi passer også relativ risikomodeller a) unntatt genetiske faktorer og b) inkludert bare genetiske faktorer, for å sammenligne den relative bidraget av genetiske og ikke-genetiske faktorer for risiko prediksjon.
Vi beregnet areal under ROC-kurvene ved hjelp av Mann-Whitney-statistikken og sammen områder for forskjellige modeller ved hjelp av metoden beskrevet av DeLong et al. [33] som gjennomføres i SAS PROC LOGISTIC. Disse beregningene ble utført i undergruppe av data med noen mangler genetisk eller ikke-genetiske kovarianteffekter data (435 tilfeller og 458 kontroller fra kohortstudier og 885 tilfeller og 1093 kontroller fra kasus-kontrollstudier).
Age -spesifikk forekomst for en person med risikofaktor profil X ble beregnet som
ρ
SEX product: (
t
) RR (X), der sex-spesifikke baseline forekomsten
ρ
SEX product: (
t
) ble beregnet som passende sex-og aldersspesifikke gjennomsnittlige forekomsten delt på gjennomsnittlig relativ risiko i kontroller uten mangler kovarianteffekter data [34]. Gjennomsnittlig forekomst av alder for hvite menn og kvinner ble basert på SEER (Surveillance, Epidemiology og sluttresultatet, https://seer.cancer.gov/) data for årene 2000-2008 (SEER17). Grunnlinjen Forekomsten var forekomsten blant deltakerne som aldri hadde røykt, hadde aldri blitt diagnostisert med diabetes, hadde ingen familiehistorie med kreft i bukspyttkjertelen, drakk i gjennomsnitt ≤3 alkoholholdige drinker /dag, hadde en voksen BMI mellom 18,5 og 25, og gjorde ikke bære noen av risikolene på de fire kjente risiko loci. Lifetime risiko ble beregnet ved å integrere de aldersspesifikke forekomsten, sto for dødelighet på grunn av andre årsaker [34], [35].
For å undersøke verdien av å legge genotype data til en klassisk ikke-genetisk risiko prediksjon verktøy, plottet vi estimert levetid risiko for saker og reguleringsmetode basert på en modell uten genetiske faktorer og en modell med genetiske faktorer. Vi har også beregnet netto reklassifisering indeks (NRI) for menn og kvinner hver for seg, ved å bruke det dobbelte av gjennomsnittet levetid risiko for å definere høy og lav risikokategorier [36], [37].
Resultater
demografiske og risikofaktor karakteristikker av deltagerne er presentert i Tabell 1. MULTIVAR justert odds ratio (OR) er presentert i tabell 2 for sammenhengen mellom risikofaktorer som inngår i vår modell og bukspyttkjertelkreft. I vår studie befolkning, ble nåværende røyking forbundet med økt risiko for kreft i bukspyttkjertelen (OR: 2,21, 95% konfidensintervall [CI] 1,85, 2,64) som var tung alkoholbruk (OR 1,37, 95% KI 1,12, 1,68), BMI 30 (OR 1,20, 95% KI 1,04, 1,40), diabetes av 3 års varighet (kohort OR 1,62, 95% KI 1,15, 2,28, case-control OR: 1,77, 95% KI: 1,37, 2,31) og familiehistorie med kreft i bukspyttkjertelen (OR 1,58, 95% KI: 1,19, 2,11). I tillegg ble alle fire genetiske varianter testet i forbindelse med kreft i bukspyttkjertelen (OR for ikke-O-ABO genotyper varierte 1,25 til 1,58, og pr-allel odds ratio for de tre andre risiko SNPs varierte 1,18 til 1,49).
Arealet under ROC-kurven (AUROC) for en risiko modell inkludert genetiske faktorer bare var 57% (95% CI 0,55 til 0,59), mens den AUROC for en modell med bare ikke-genetiske faktorer var 58% (95% CI 0,56 til 0,60). Den AUROC for en modell som inkluderer både genetiske og ikke-genetiske faktorer var 61% (95% KI 0,58 til 0,63), som var statistisk signifikant større enn både modellen med bare ikke-genetiske faktorer og modellen med bare genetiske faktorer (p 0,0001).
Figur 1 viser de ti-års risiko for kreft i bukspyttkjertelen for menn og kvinner i ulike aldersgrupper (51-60, 61-65, 66-70, 71-75 og 76-80) som en funksjon av risiko persentil basert på en modell inkludert alle risikofaktorer (se Methods). Denne figuren viser betydningen av alder som prediktor for kreft i bukspyttkjertelen risiko, med risiko øker med økende alder. Bare noen få individer hadde en 10 år absolutt risiko større enn 2% selv om alle genetiske og ikke-genetiske risikofaktorer til stede.
Den risikoscore inkluderer røyking historie, tung alkoholinntak, BMI, historie av diabetes, familiehistorie med kreft i bukspyttkjertelen, ABO genotype og tre vanlige genetiske varianter assosiert med kreft i bukspyttkjertelen.
Figur 2 viser fordelingen av estimerte levetid risiko for modeller som inkluderer eller ikke inkluderer genetiske faktorer. Enkeltrisikoer varieres noe avhengig av hvilken modell ble brukt til å estimere dem. Median forskjell i livet risikoestimater fra modellen med genetikk til modell uten genetikk var 0,0% (inter-kvartil range -0,2% til 0,2%) for både mannlige og kvinnelige kontroller. NRI sammenligne risikomodellen med genetikk å risikomodellen uten genetiske faktorer var -0,010 ± 0.0.008 og -0,020 ± 0,011 for henholdsvis menn og kvinner (Tabell 3). Ingen av disse anslagene var statistisk signifikant (ensidig
p
= 0,89 og
p
= 0,97, henholdsvis), noe som tyder på at å legge genetiske faktorer til risikomodellen ikke forbedret klinisk nytte (definert som evnen til å korrekt klassifisere individer på to ganger gjennomsnittlig risiko).
som forventet, med tanke på at vi følger etablerte risikofaktorer for kreft i bukspyttkjertelen i vår ikke-genetiske risikomodell, denne modellen forbedret klassifisering i forhold til et null-modell som er klassifisert individer i henhold til deres kjønnsspesifikke gjennomsnitt. NRI sammenligne modellen med ikke-genetiske risikofaktorer alene til dette null modellen var 0,025 ± 0,010 (ensidig
p
=
0,009
) for menn og 0,026 ± 0,010 (ensidig
p = 0,0004
) for kvinner. Men fordi vi evaluert modell ytelse i den samme datasettet som brukes til å bygge den risikomodellen, disse NRIs kan være noe overvurdert. Dessuten er det uklart om det dobbelte av gjennomsnittet levetid risiko er en klinisk praktisk terskel: kun 8,4% av mannlige tilfeller (3,5% av kvinnelige) har mer enn dobbelt så gjennomsnittlig levetid risiko. De fleste av de som er identifisert som høy risiko vil ikke gå inn for å utvikle kreft i bukspyttkjertelen, fordi gjennomsnittlig levetid risiko i både menn og kvinner er lav. To ganger gjennomsnittlig levetid risiko er 2 × 1,47% = 2,94% hos menn og 2 × 1,31% = 2,62% hos kvinner, og 96,3% av mennene og 96,6% av kvinner over disse risiko terskler vil
ikke
utvikle bukspyttkjertel kreft i sin levetid.
risiko~~POS=TRUNC med og uten genetiske variabler ikke identifiserer undergrupper av individer ved svært høye levetid risiko. Ved hjelp av kontroller for å beregne fordelingen av risiko i amerikanske ikke-spanske hvite, ville 4/1000 menn og 2/1000 kvinner bli klassifisert som har levetid risiko større enn 5%, og ingen ville bli klassifisert som å ha mer enn 7% livstidsrisiko.
Diskusjoner
I denne studien har vi generert en bukspyttkjertelkreft risikomodell basert på etablerte ikke-genetiske og genetiske risikofaktorer og beregnede absolutte risiko basert på relative risikoestimater og amerikanske forekomst. Risikofaktorene mente var røyking, høyt alkoholinntak, høy BMI, diabetes, familiehistorie med kreft i bukspyttkjertelen, ABO non-O blodtype og tre vanlige genetiske varianter som er identifisert av GWAS. Vi fant ut at selv om alle disse kjente risikofaktorer er inkludert i modellen, vil de fleste individer bare være beskjedent høyere risiko fordi relativt få individer har et høyt antall risikofaktorer. I tillegg fant vi at genetiske faktorer ikke legge all hovedsak til en risikomodell basert på livsstilsfaktorer bare, som de fleste individer forble i samme risikoen strata.
De lave absolutte risikoen observert her for de fleste individer sammen med dagens mangel på ikke-invasive og lave kostnader screening verktøy, argumentere mot screeningprogrammer for befolkningen generelt og understreker viktigheten av forskning for å identifisere nye risikomarkører. Gitt den svært høye dødeligheten av kreft i bukspyttkjertelen, er det fortsatt et åpent spørsmål om fremtidige screening verktøy kan gjennomføres for personer i befolkningen som er på høyeste risiko, for eksempel personer med antatt levetid risiko over 5%. Det er viktig å merke seg at vår modell ikke høyde for kjente high-penetrant genetiske varianter eller sterk familiær risiko. Personer med en sterk familie historie av kreft kan ha nytte av genetisk veiledning. For slike individer genetisk veiledning i forbindelse med PancPRO [38] modellen kan gi individuelle estimater nivå risiko.
Denne studien er basert på data fra en rekke kohortstudier og kasus-kontrollstudier og utgjør den største risikomodellen analyse av kreft i bukspyttkjertelen til dags dato. Det er også den første risikomodell for kreft i bukspyttkjertelen som inkluderer ikke-genetiske risikofaktorer. Vår modell kan enkelt endres til å inkludere noen nye oppdaget risikofaktorer.
Vår studie har flere begrensninger. Som med alle risiko score som inkluderer genetiske varianter som er identifisert fra GWAS, vi er mest sannsynlig inkludert fullmakter for de utløsende genetiske varianter. Identifisering av årsakslene kan føre til bedre ytelse i vår modell. Videre, ved å fokusere på genom-wide betydelige markører, vi er ikke inkludert markører som virkelig er assosiert med kreft i bukspyttkjertelen risiko, men ikke oppnådde statistisk signifikans.
