Abstract
Long ikke-kodende RNA har vært involvert i kreft progresjon, og høy HOX transkripsjon anti intergeniske RNA (
hotair
) er antatt å være en dårlig prognostisk indikator i tumorigenesis av multippel typer kreft. Derfor denne studien avdekker ytterligere sin prognostisk verdi i tumor malignitet. En systematisk gjennomgang av PubMed og Web of Science ble utført for å velge litteratur som er relevant for sammenhengen mellom
hotair
uttrykk nivåer og klinisk utfall av ulike svulster. Total overlevelse (OS), metastase overlevelse (MFS), tilbakefall overlevelse (RFS), og sykdomsfri overlevelse (DFS) ble deretter analysert. Data fra studier som direkte rapporterer en hazard ratio (HR) og tilsvarende 95% konfidensintervall (KI) eller en
P
verdi samt overlevelseskurver ble slått sammen i den aktuelle meta-analyse. Totalt 2255 pasienter fra 19 literatures nesten utgitt i 2011 eller senere ble inkludert i analysen. Resultatene tyder på at
hotair
var sterkt assosiert med HR for OS på 2,33 (95% CI = 1,77 til 3,09,
P
heterogenitet = 0,016). Stratifiserte analyser tyder på at forhøyede nivåer av
hotair
ser ut til å være en kraftig prognostisk biomarkør for pasienter med kolorektal kreft (HR = 3,02, 95CI% = 1,84 til 4,95,
P
heterogenitet = 0,699) og esophageal plateepitelkarsinom (HR = 2,24, 95CI% = 1,67 til 3,01,
P
heterogenitet = 0,711), en lignende effekt ble også observert i analysemetode og prøven, med unntak av etnisitet. I tillegg Hazard ratio for oppregulering av
hotair
for MFS, RFS, og DFS var 2,32 (
P
0,001), 1,98 (
P
= 0,369 ), og 3,29 (
P
= 0,001), henholdsvis. I sammendraget, det høye nivået av
hotair
er intimt forbundet med en negativ OS i en rekke kreftformer, noe som tyder på at
hotair
kan fungere som en potensiell biomarkør for utvikling av maligniteter.
Citation: Deng Q, Sun H, han B, Pan Y, Gao T, Chen J et al. (2014) prognostisk verdi av Long ikke-kodende RNA
hotair
i ulike kreftformer. PLoS ONE 9 (10): e110059. doi: 10,1371 /journal.pone.0110059
Redaktør: Balraj Mittal, Sanjay Gandhi Medical Institute, India
mottatt: 20 juli 2014; Godkjent: 02.09.2014; Publisert: 10. oktober 2014
Copyright: © 2014 Deng et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at alle data som underbygger funnene er fullt tilgjengelig uten restriksjoner. Alle relevante data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Dette prosjektet ble støttet med tilskudd fra The National Nature Science Foundation of China, Nanjing Science and Technology Committee Prosjekt ((ingen 81172141, 81200401.) nr. 201108025), Nanjing Medical Technology Development Project (nr. ZKX11025), Nanjing Helse Young talent Project, Jiangsu Provincial Key Medisinsk Talenter til SKW, og Nanjing Medical Science and Technique Development Foundation til YQP (Nr. QRX11255) og B.S.H. (Nr. QRX11254). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
ikke-kodende RNA (ncRNA) blir først identifisert fra sekvensering og microarray for hele genomet og transcriptome, og minst 90% av ncRNAs har blitt funnet å være aktivt transkribert [1], [2]. Transkripsjonen av ncRNA avslørte sin komplikasjon i biogenese enn protein-kodende RNA, for eksempel omfattende antisens, overlappende og ikke-kodende RNA-ekspresjon [3], [4], [5]. Til tross for første argument hevdet at ncRNA kan være en falsk støy transkripsjonen, økende bevis antydet at ncRNAs kan spille en dominerende rolle i biologisk cellemetabolismen og overlevelse [6], [7], [8], [9]. Videre kan nylige studier har vist at lange ikke-kodende RNA (lncRNA, 200nt i lengde) uttrykker at vevsspesifikke mønstre, og at det er unormalt regulert i en rekke sykdommer, inkludert kreft [10], [11], [12] , [1. 3]. Flere regulatoriske baser har vært involvert i reguleringen av lncRNA, slik som transkripsjonsregulering, epigenetisk regulering, og posttranskripsjonelt regulering [9], [14]. Videre lncRNAs utviser unike profiler i mange typer kreft, som representerer kreftutvikling og progresjon regnes som en prediktor for pasientens utfall [15], [16], [17].
hotair
, en fremtredende fokusert lncRNA, ble opprinnelig rapportert å være innblandet i primær brystkreft og brystkreft metastase, hvor forhøyede
hotair
fremmet svulst invasivitet og metastase [18].
hotair
overekspresjon er blitt vist å være assosiert med ekspresjon av polycomb undertrykkende komplekset 2 (PRC2), å fremkalle dens forbindelse metylering av histon H3 lysin 27 (H3K27) [10], [18]. I tillegg til brystkreft [18], nyere kliniske bevis viser
hotair
er også involvert i utviklingen av mange andre typer kreft, for eksempel hepatocellulært karsinom (HCC) [19], tykktarmskreft (CRC) [ ,,,0],20], esophageal plateepitelkarsinom (ESCC) [21], noe som tyder på at
hotair
uttrykk fungerer som en prognostisk faktor for tumorigenesis. Selv
hotair
uttrykk anses å forholde seg til klinisk prognose av flere kreftformer, fortsatt virkningen av
hotair
på utvikling av kreft unnvikende. Noen studier har rapportert at oppregulering av
hotair
bidrar til tumorigenesis, inkludert blærekreft [22], livmorhalskreft [23], tykktarmskreft [24], etc., mens noen bevis viste en negativ effekt anerkjent som en beskyttende faktor mot å karsinogenese [25]. Det er derfor nødvendig å avklare forholdet mellom
hotair Hotell og kreft. Foreliggende studie utført den første meta-analyse ved hjelp av kvalifiserte relevante litteraturen for å oppnå en presis vurdering av sammenhengen mellom
hotair
uttrykk og kreft klinisk prognose.
Materialer og Metoder
data~~POS=TRUNC kilder~~POS=HEADCOMP og søk
de publiserte data søker ble utført ved hjelp av en litteraturgjennomgang system med Preferred Reporting Varer til systematiske oversikter og retningslinjer Meta-Analysis [26]. De valgte litteraturen ble bestemt via et elektronisk søk i PubMed og Web of Science bruke disse følgende vilkår: «
hotair
«, «kreft eller svulst eller karsinomer» og «prognose eller utfall». Den siste søk ble oppdatert i 18. juli ble 2014. Citation lister hentet artiklene søkte manuelt for å sikre følsomheten til søkestrategi
Study utvalg
Studier vurdert kvalifisert oppfylt følgende kriterier:. 1 ) studerte pasienter med hvilken som helst type av kreft; 2) utforsket sammenhengen mellom
hotair Hotell og klinisk prognose; 3) tilgjengelighet av en hazard ratio (HR) og 95% konfidensintervall (KI) eller en
P
verdi for total overlevelse (OS). For en sekundær analyse, ble studier, inkludert en HR for metastasering overlevelse (MFS), sykdomsfri overlevelse (DFS), eller tilbakefall overlevelse (RFS) også brukt for å analysere. OS [27], MFS [28], DFS [27], og RFS [29] ble beskrevet tidligere; 4) publisert som en full papir på engelsk. Studiene ble ekskludert basert på følgende kriterier: 1) dupliseres studier, anmeldelser, brev, upubliserte data og kommentarer; 2) de publiseres på annet språk enn engelsk; 3) mangel på viktig informasjon for videre analyse; 4) ikke-menneskelige forskning.
Data utvinning
To etterforskere (QWD, HLS) uavhengig evaluert og hentet data fra hver identifiserte studier basert på kriteriene for inkludering og ekskludering. Tilsvarende forfattere ble kontaktet for å avklare manglende eller tvetydige data. OS ble behandlet som en dominerende utfallet av interesse, men MFS, RFS og DFS ble satt som de sekundære utfall. Følgende informasjon ble nøye hentet: Navnet på første forfatter, utgivelsesår, opprinnelsesland, etnisitet av studiepopulasjonen, type prøven, krefttype, antall pasienter inkludert i analysen, gjenkjenning metoden for
hotair
, cut-off definere høy
hotair
, oppfølgingsperiode, og HR og tilsvarende 95% KI for OS, MFS, RFS, eller DFS som er aktuelt. Kreft typen undergrupper ble generert for viktigste resultatet dersom minst to studier på krefttypen var tilgjengelig; den eneste studien ble samlet i en undergruppe kalt «Annet». HR ble først hentet fra multivariat analyse der dette er tilgjengelig. Ellers HR ble hentet fra univariat analyse, og regnes fra Kaplan-Meier overlevelseskurve ved HR digitizer programvare Engauge 4.0 som beskrevet tidligere [30].
Statistiske analyser
Alle hentet data ble samlet inn en meta-analyse ved hjelp av Stata programvare versjon 11.0 (STATA Corporation, College Station, TX, USA). Hazard ratio med de tilsvarende 95% CI’er ble brukt til å beregne styrken på sammenhengen mellom
hotair Hotell og klinisk prognose. Hvis HR ikke var direkte rapportert, var en matematisk estimering utført ved å beregne de nødvendige data på basis av de tidligere rapporterte fremgangsmåter [31]. Cochran Q test og Higgins I-squared statistikken ble brukt for å estimere den heterogeniteten samlede resultater. Hvis
P
0,05 for Q-test viste signifikant heterogenitet blant studiene var tilfeldig effekt modell (DerSimoian-Laird metode) ble iverksatt for å beregne de samlede timer [32]. Ellers ble det faste effekt-modell (Mantel-Haenszel metode) benyttes [33]. For ytterligere å undersøke potensiell kilde til heterogenitet mellom studiene ble meta-regresjon utført utnytte variabler som krefttype, etnisitet, analysemetode, type prøven. For å validere stabiliteten av resultatene i denne meta-analysen, ble sensitivitetsanalyse utført ved sekvensiell utelatelse av enkelte studium. Publikasjonsskjevhet ble utført av Begg trakten tomten og Egger lineære regresjon test og en
P
. 0,05 ble ansett som representativ for statistisk signifikant publikasjonsskjevhet
Resultater
Kjennetegn på studier
det var 71 papirer i den elektroniske søk i PubMed og EMBASE. På grunnlag av inklusjonskriteriene, ble 19 kvalifiserte papirer innskrevet i denne meta-analyse (vist i figur 1). De viktigste egenskapene til inkluderte studiene er vist i tabell 1; alle studier ble nesten utgitt i 2011 eller senere. Det var 16 studier for OS, 3 for MFS, 3 for RFS, og to for DFS i meta-analysen. Deltakere i 16 studier var asiatisk og i de andre 3 studiene var kaukasisk. Ulike kreftformer ble registrert i vår studie, inkludert BC, HCC, CRC, ESCC, etc. typer prøven var vev for tjueto studier og blod for en studie. De grenseverdier som inngår i studiene var inkonsekvent på grunn av ulike deteksjonsmetoder, selv i 6 studier ikke ble rapportert. Hazard ratio med de tilsvarende 95% CI’er ble hentet fra univariat analyse og grafiske overlevelse tomter i 6 studier, og multivariat analyse på 18 studier.
Total overlevelse
viktigste resultatene av denne meta-analysen er vist i Tabell 2. 16 studier som omfatter 1844 pasienter rapportert HR for OS. Det er antydet at forhøyede
hotair
spådd et dårlig resultat for OS (HR = 2,33, 95% CI = 1,77 til 3,09,
P
H = 0,016; figur 2). Stratifiserte analyser av krefttype indikerte at den prognostiske effekten av
hotair
var høyest i CRC (HR = 3,02, 95% CI = 1,84 til 4,95,
P
H = 0,699), etterfulgt av ESCC (HR = 2,24, 95% CI = 1,67 til 3,01,
P
H = 0,016). HR for undergruppen av andre kreftformer var 2,18 (95% CI = 1,25 til 3,78,
P
H = 0,001).
Effekten av forhøyet
hotair
på OS mellom forskjellige raser er vist i Tabell 2. De hazard ratio 2,43 (95% CI = 1,99 til 2,97,
P
H = 0,894) for asiatiske og 1,92 (95% CI = 0,31 til 11,91,
P
H = 0,001) for kaukasisk. Når forskjellige analysemetoder ble vurdert,
hotair
var en sterk prognostisk markør både ved univariat analyse (HR = 2,13, 95% CI = 1,71 til 2,65,
P
H = 0,329) og ved multivariat analyse (HR = 2,26, 95% CI = 1,59 til 3,20,
P
H = 0,009). Utføre subgruppeanalyser stratifisert etter prøve, økt
hotair
var nært forbundet med dårlig prognose både i vev (HR = 2,29, 95% CI = 1,72 til 3,04,
P
H = 0,015 ) og i blodet (HR = 4,96, 95% CI = 1,10 til 22,37).
Sensitivitetsanalyse analyse~~POS=HEADCOMP er vist i figur 3. resultatet mønsteret ble ikke signifikant påvirket ved fjerning av én studie hver gang. Begg trakten tomten og Egger lineære regresjon test ble utført for å evaluere publikasjonsskjevhet. Formen av trakten tomten viste ingen signifikant asymmetri i figur 4. Deretter Egger test også foreslått ingen bevis for publikasjonsskjevhet (
P
= 0,110).
Hver studie representert ved en sirkel. Den horisontale linjen representert den samlede effekten anslaget.
metastaser overlevelse, tilbakefall overlevelse og sykdomsfri overlevelse
Tre studier som omfatter 421 pasienter rapportert timer for MFS. Overall,
hotair
større enn cut-off var forbundet med en HR for MFS av 2,32 (95% CI = 1,62 til 3,33,
P
H = 0,080). Tre studier som omfatter 506 pasienter viste HRS til RFS.
hotair
ble ikke koblet med dårlig RFS. To studier som omfatter 141 pasienter rapportert timer for DFS. Oppregulering av
hotair
spådd en dårlig klinisk utfall for DFS (HR = 3,29, 95% CI = 1,61 til 6,70,
P
H = 0,969).
diskusjon
Som en roman molekylære grunnlaget, studiet av lncRNA har fokusert på virkningen av lncRNA på kreft patogenesen og prognose, og gir et nytt innblikk i kreft terapeutisk strategi [34], [35]. Til tross for betydelig fremgang lncRNAs i kreft nosogenesis og prognose, er den prognostiske effekten av lncRNAs fortsatt forvirret. For å utforske den prognostiske betydningen av lncRNAs i kreft, ble dette systemet og metaanalyse utført for å undersøke effekten av
hotair
på tumor prognose for å oppnå mer konsistent og presis konklusjon.
Her er vi foretok meta-analyse av 18 litteratur som omfatter 2255 pasienter med svulster å vurdere prognostiske effekten av
hotair
. Vi fant ut at en accordant effekten av en forhøyet
hotair
på OS (HR = 2,33) med tilsvarende fareforhold mellom ulike krefttype undergrupper og på tvers av analysemetoder, eller prøver, med unntak av etnisitet undergrupper.
hotair
har vist seg å bidra til utviklingen av mange typer av cancer og er i dag ansett som et kjennetegn på kreft [36]. Den sterke innvirkning på OS var høyest i CRC, som er videre støttet av bevis på at
hotair
spiller en avgjørende rolle i kreftutvikling av CRC som følge av markedsmultipotent celledifferensiering [20]. Spesielt de forhøyede nivåer av
hotair
er sterkt forbundet med dårligere OS i asiatisk, men ikke i kaukasisk, noe som tyder på at samspillet mellom genetiske og miljømessige faktorer kan bidra til kreftutvikling. I tillegg kunne clinicopathological funksjoner og medikamentell behandling status endre effekten av
hotair product: [25]. Men en studie rapporterte at
hotair
induserer undertrykkende kromatin status ved å fremme dannelsen av H3K27, noe som tyder på at
hotair
kan fungere som en tumor suppressor gen ved å hemme spredning av kreft stamceller [18] . Denne studien videre bekrefte at nivåene av
hotair
er sterkt assosiert med kreftutvikling, selv om den prognostiske effekten av
hotair
på MFS og DFS er fortsatt forble for fremtidige studier. Viktigere, resultatene er konsekvent i de testede typer kreft uavhengig av forskjellige dataressurser og analysemetoder.
De mekanismene bak sammenhengen mellom høye nivåer av
hotair Hotell og dårlig utfall av kreft er fortsatt uklart. Denne studien kan forutsi følgende mulige mekanismene som er involvert i den prognostiske effekten av
hotair
på kreftutvikling.
hotair
regulerer kromatin metylering tilstand ved å fremkalle genome-wide retargeting av PRC2 og fremmer metastasering av brystkreft med stanse flere metastase gener [18]. Derfor PRC2 har blitt rapportert å være involvert i stamcelle pluripotency og progresjon ofEZH2, SUZ12, og EED [36], [37]. Konsekvent,
hotair
knockdown ikke bare undertrykt celle invasjon, men også redusert celleproliferasjon, endret cellecyklusprogresjonen, og indusert apoptose [38].
Leger foretrekker å bruke prognostiske data når du snakker til pasienter . Som
hotair
tilbyr uavhengig prognostisk informasjon, kan vi innlemme
hotair
på en enkel poengsum å gi en passende terapeutisk strategi. I de senere årene, noen kliniske studier med kreftpasienter viste at å redusere nivåene av
hotair
er nært forbundet med en god respons på behandling [39]. Videre
hotair
har blitt bekreftet å være en uavhengig prognostisk indikator i CRC pasienter [24]. Det ble foreslått at endring blod
hotair
nivåer kan være nyttig for å skreddersy behandling for kreftpasienter.
Noen begrensninger i denne studien bør bli anerkjent. For det første, bare sammenfattet data i stedet for individuelle pasientdata ble brukt. For det andre, en del av undersøkelser, spesielt i undergrupper analyser, var lett relativ. For det tredje, fordi noen cut-off-verdier ikke ble rapportert, og kriteriene for beregning av cut-off verdi var inkonsekvent, stratifisert analyse av cut-off-verdier ble ikke gjennomført for å foreslå om cut-off verdiene var opprinnelsen til heterogenitet. For det fjerde har vi bare tatt med studier som rapporterer HR eller overlevelseskurver, og dermed noen publikasjoner som rapporterer om den prognostiske verdien av
hotair
ble ekskludert. For eksempel ble bare odds ratio rapportert, slik at utvalgsskjevhet kan bli vist. Til slutt, de fleste av de inkluderte studiene ikke eksplisitt kontrollere for slike samtidige tilstander, og disse kan forvirre måling av
hotair
.
I sammendraget, oppregulering av
hotair
er assosiert med negativ overlevelse i mange typer kreft, og
hotair
kan tjene som en effektiv prognostisk biomarkør for diagnostisering av kreft. Derfor klinisk sjekke nivåene av
hotair
uttrykk kan gi en lovende tilnærming for å identifisere pasienter som ville kreve mer intimt omsorg for personlig skreddersydd medisinsk undersøkelse for å overvåke kreft forebygging og behandling.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1. .
Flytskjema
doi: 10,1371 /journal.pone.0110059.s001 plakater (TIF)
Figur S2.
Forest tomter
doi:. 10,1371 /journal.pone.0110059.s002 plakater (TIF)
Figur S3. .
Sensitivitetsanalyse
doi: 10,1371 /journal.pone.0110059.s003 plakater (TIF)
Figur S4.
Trakt Tomt Salgs doi:. 10,1371 /journal.pone.0110059.s004 plakater (TIF)
Tabell S1. On Main karakteristika
doi:. 10,1371 /journal.pone.0110059.s005 plakater (XLSX)
