Selv om DNMT hemmere, som for eksempel fem-Aza og decitabine, har vist seg vellykket i re-uttrykke MGMT i kreftceller, vitenskapelig fordelaktig ressurs av den restaurerte MGMT uttrykket er tvil fulsince vekster med unmethylated formidler av MGMT genet utseende betydelig mindre vunerable til den cytotoksiske effekten av alkylerende drugs.Although nevrologiske effekter av DNMT hemmere på metylering og demetylering stående genetikk mismatch-reparasjonsgener har blitt grundig analysert, DNA-skade-relaterte følgetilstander av disse etatene er fortsatt ikke fullt ut forstått. DNA dobbel tråd Pauser er de cytotoksiske DNA-lesjoner. Engangs brutt DSB kan dannes via kollaps av et replikasjons gaffel av en blokkerende genetisk lesjon i den website.Nutlin-3a
Gitt at noen kjemoterapeutiske midler, i tillegg til DNMT inhibitorer, utvikle irreversible kovalente DNA-molekyl addukter, konvergens av disse fenomenene produserer cytotoksisitet og kunne være en mulig mekanisme ved hvilken begge disse instanser synergistisk. Mange studier viser at 5-Aza, decitabine og zebularine oppmuntre DSB reaksjoner implementert av indusert apoptose. Disse svarene kunne bli formidlet viaATR eller minibank, som er to viktige formidlere fremme DNA DSB respons signalering. Tatt i betraktning at DSB reaksjoner indusert av 5-Aza og doxorubicin engasjere seg i forskjellige signalveier, kan blandingen av disse to leverandørene arbeide og synergi produsere celledød. Induksjon av DNA-skade respons ved Chk2 og p53 fosforylering kan være en annen mekanisme hvor DNMT hemmere produsere DNA-skader-relevant følgetilstander og arbeid med kjemoterapeutika. Innenfor denne sammenheng flere studier viste at decitabine kanskje cytotoksisk mot hverandre p53 villtype og mutert p53 som inneholder kreftceller, tyder på at p53 formål er ikke ofte nødvendig å være i stand til å mediere de apoptotiske hjelp av DNMT inhibitorer.
til slutt, har det vist seg disse midler kan føre til DNA-skade i en doseavhengig måte, som graden og typen av genetisk skade forårsaket likheter mengden av integrerte DNMT inhibitor. Dette sannsynligvis en viktig samarbeids prosess siden da cytotoksiske effectation av DNMT hemmere foregår i umiddelbar nærhet av den enkel- eller dobbel tråd pause indusert av kjemoterapeutika skaden kan være dødelig. Mangler i apoptotiske trasé oppmuntre chemo resistance.DNMT hemmere er bevist å forsterke apoptotiske prosesser gjennom ulike veier. Tyder på at induksjon av TRAIL av decitabine er kritisk for sensibiliserende brystkreft celler til Adriamycin. opphever chemosensitization mediert og ved å stanse all PATH reduserer caspaseaktivering av decitabine. Flere mekanismer der DNMT hemmere stimulerer TRAIL har vært postulert. Blant de mulige mekanismer er den første av TRAIL genet expression.UNC1215
Ytterligere forskning innebærer at induksjon av TRIAL av decitabine formidles av oppsving i halv eksistensen av PISTE protein eller ved induksjon av TRAIL via Akt . Det er kjent at den PI3K inhibitoren Wortmannin kan føre til TRAIL, og at den i forhold til ekspresjon av den aktive typen Akt kan eliminere TRAIL-induksjon mediert av Wortmannin. Etter avtale med denne forskningen, Akt, utføre være en negativ modulator av TRAIL, moduleres av 5-Aza resulterer i en lavere av fosforylert Akt og forbedret TRAIL expression.If TREK har en nøkkelrolle mens i apoptotiske prosessen formidlet av DNMT hemmere , andre forskere tyder på at metylering i promoter-regionen i caspase 8 og caspase 9 er en annen velkjent mekanismen som svulster oppnå chemoresistance.
mekanistiske studier tyder på at decitabine fører caspase-8 og caspase-9 og sensitizes svulst celler til TRAIL, etoposid, cisplatin og paclitaxel.Over uttrykk for Activator proteiner 2aisanother system der DNMT hemmere kan forårsake apoptose og påvirker chemo sensitivity.AP-2a er faktisk en sekvens-spesifikk DNA-bindende transkripsjonsfaktor som er nødvendig for regulering av mange gener som er involvert i mange biologiske funksjoner.
