Abstract
A miljø av cytokiner og signalmolekyler er involvert i induksjon av UV-indusert immunsuppresjon og således etiologien av ikke-melanom hudkreft (NMSC). Målrette UV-indusert immunsuppresjon vei, og ved hjelp av en stor populasjonsbasert studie av NMSC, har vi undersøkt risikoen knyttet til funksjonelle varianter i 10 gener (
IL10
,
IL4
,
IL4R
,
TNF
,
TNFR2
,
HTR2A
,
HRH2
,
IL12B
,
PTGS2
og
HAL
). Den mest fremtredende enkelt genetisk effekt ble observert for
IL10
. Det var økt risiko for både basalcellekarsinom (BCC) og plateepitelkarsinom (SCC) med økende antall variant
IL10
haplotyper (BCC: p
trend = 0,0048; SCC: p
trend = 0,031). Å ha to
IL10
GC haplotyper var assosiert med økt odds ratio av BCC og SCC (OR
BCC = 1,5, 95% KI 1,1-1,9 ELLER
SCC = 1.4, 95% CI 1.0- 1.9), og disse foreningene ble i stor grad begrenset til kvinner (OR
BCC = 2.2, 95% CI 1.4 til 3.4, SCC: OR
SCC = 1,8, 95% KI 1,1 til 3,0). For å undersøke hvordan kombinasjoner av disse variantene bidrar til risikoen for BCC og SCC, brukte vi flere faktorer dimensionality reduksjon (MDR) og klassifisering og regresjon trær (CART). Resultater fra begge disse metodene fant at hos menn, en kombinasjon av hudtype, brannsår,
IL10
,
IL4R
, og muligens
TNFR2
var viktig både BCC og SCC. Hos kvinner, hudtype, brannsår, og
IL10
var de mest kritiske risikofaktorer i SCC, med risiko for BCC involverer de samme faktorene pluss genetiske varianter i
HTR2A
,
IL12B
og
IL4R
. Disse dataene antyder differensial genetisk mottakelighet for UV-indusert immunsuppresjon og hudkreft risiko kjønn
Citation. Welsh MM, Karagas MR, Kuriger JK, Houseman A, Spencer SK, Perry AE, et al. (2011) Genetisk Determinanter av UV-følsomhet i Non-melanom hudkreft. PLoS ONE 6 (7): e20019. doi: 10,1371 /journal.pone.0020019
Redaktør: H. Peter Soyer, The University of Queensland, Australia
mottatt: 14 desember 2010; Godkjent: 22 april 2011; Publisert: 08.07.2011
Copyright: © 2011 Welsh et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av NIH tilskudd CA082354 og CA057494. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Mens vanskelig å måle nøyaktig på grunn av manglende inkludering i nasjonale kreftregistre, forekomsten av ikke-melanom hudkreft (NMSCs) i USA er anslått å ha matchet som alle andre kreftformer kombinert i 2005 [1 ] og har vært sterkt økende de siste 25 årene [2], med større økning i kvinner enn hos menn. Mens disponerende risikofaktorer for NMSC inkluderer pigmentering, kjønn, arsenikk eller ioniserende stråling, og genetiske lidelser som Xeroderma pigmentosum og basal cell nevus syndrom [3], eksponering for ultrafiolett stråling (UVR) er uten tvil den viktigste for utviklingen av NMSC .
Separat fra mutagene effekter, er denne type UV også innblandet i etiologien av kreft via immunsuppresjon. Denne immunmodulering resulterer i utarming av Langerhans-celler fra overhuden, feilaktig antigenpresentasjon i lymfeknutene, en dreining mot Th2-responser, og utvikling av tumor antigen-spesifikke T-regulerende celler, noe som resulterer i blokkerte immunovervåkning og tumorutvekst [4], [5], [6], [7], [8], [9]. Studier ved hjelp av antistoff-mediert cytokin undertrykkelse og genetisk konstruerte mus har funnet et stort nedstrøms mediatorer som er kritiske i UV-indusert immunresponser.
Stammer av innavlede mus kan klassifiseres i atskilte kategorier av UV-følsomhet og UV -resistance følgende like doser på UVR, impliserer en genetisk komponent til mottakelighet for UV-indusert immunsuppresjon [10]. I New Zealand svart (NZB) mus, en stamme som viser svakheter i å opprettholde selvtoleranse som fører til en murine form av human systemisk lupus erythematosus [11], var det en syv ganger økning i følsomhet for UVB hos kvinner sammenlignet med menn, impliserer mulige kjønnsforskjeller i denne prosessen. I begge kjønn, UV-følsomme mus har høyere forekomst av hudkreft enn UV-bestandige mus [12]. Foreløpige data fra to små studier på mennesker tyder på en lignende forening. Anslagsvis 35 til 40% av mennesker kan bli klassifisert til å ha en UV-utsatt fenotype, som målt ved hjelp av en kontakthypersensitivitetstest [13], [14]. En av disse studiene fant også at over 90% av hud kreftpasienter var av UV-utsatt fenotype [13], noe som ytterligere knytter kreftutvikling, genetisk disposisjon, og UV immunsuppresjon.
I denne studien analyserte vi påstått funksjonelle varianter i 10 viktige formidlere av UV-indusert immunsuppresjon og risiko for NMSC, inkludert undersøkelse av både single og flere gen effekter. I tillegg har vi undersøkt om disse virkningene varierte med kjønn, som tidligere studier har indikert mulige kjønnsforskjeller i fare for NMSC fra UV-indusert immunsuppresjon.
Metoder
Studiepopulasjon
nydiagnostiserte tilfeller av histologisk bekreftet BCC og SCC i New Hampshire ble identifisert ved hjelp av en hendelse undersøkelse etablert gjennom samarbeid med hudleger, dermatopathologists, og patologi laboratorier i hele staten og grenser regioner fra 1 juli 1993 for å 30 juni 1995 (serie 1) og 1 juli 1997 til 30 mars 2000 (serie 2) [2]. Studien utformingen av The New Hampshire Helseundersøkelsen har tidligere blitt beskrevet av Karagas et
al
. [2]. Kort fortalt Kriteriene for tilfeller var som følger: 1) mellom 25 og 74 år, 2) hadde et børsnotert telefonnummer, og 3) snakket engelsk. Alle kvalifiserte invasive SCC tilfeller og et forhold på omtrent to til en BCC tilfeller i serie en og en til en-forhold i serie 2 ble valgt ut til å delta i studien. BCC tilfeller ble tilfeldig samplet for å sikre representativitet av alder, kjønn, og anatomisk sted for alle hendelses BCC i New Hampshire. Styrer i alderen 25-64 år ble identifisert fra New Hampshire State Department of Transportation filer og de i alderen 65-74 år ble hentet fra innmelding lister fra Center for Medicaid og Medicare Services. Potensielle kontroller var frekvens-matchet på alder og kjønn til den kombinerte fordelingen av case-grupper.
En personlig intervju ble gjennomført med samtykkende saker og kontroller, med ca 80% av tilfellene og 72% av kontrollene enige om å delta. Intervjuene, vanligvis gjennomført i deltakerens hjem, dekket demografiske faktorer, pigmentering egenskaper, soleksponering og følsomhet, og andre faktorer [2]. Blodprøver og /eller bukale Prøver ble erholdt fra kasser og kontroller fra begge faser av undersøkelsen for DNA-analyse. Omtrent 85% av pasientene samtykket til en gi en DNA-prøve; blant de som samtykket, 90% tilveiebrakt en blodavledet prøve. Alle studieprotokoll og materialer ble godkjent av Dartmouth College Komiteen for beskyttelse av menneske Fag, og alle deltakerne gitt informert samtykke.
Genotyping
Funksjonell polymorfismer i 10 immunrelaterte gener ble genotypet ( tabell 1). DNA ble ekstrahert fra perifere blod lymfocytter av samtykket saker og kontroller ved hjelp av Qiagen Genomisk DNA-ekstraksjon kits (Valencia, California). For kvalitetssikring, ble 10% av blod- og kinnprøver brukes som integrert duplikater, som forskere ble blindet ved genotyping. Genotypene av de innebygde duplikater ble sammenlignet etterpå til at av de originale prøvene for å beregne genotyping feilrate. Alle genotypen feilrater var 5% eller mindre.
Genotyping for histidase I439V SNP (rs7297245) ble utført ved PCR-RFLP-analyse. Et 333 basepar-fragmentet av exon 16 i
HAL
locus ble amplifisert ved anvendelse av primere som tidligere beskrevet [26], [27]. Genotyping av fire SNPs (rs1800629, rs3212227, rs2243250, rs1805010) ble utført på Taqman alleliske diskriminering plattform (Applied Biosystems, Foster City, California). TAQMAN primere, prober og betingelser er tilgjengelig på forespørsel. Alle andre SNPs (rs6311, rs1800689, rs1061622, rs1800896, rs1800871, rs1800872, rs689466, rs1801275) ble genotyping ved University of Minnesota Biomedical Genomics Center ved hjelp av Sequenom plattformen. To
IL10
SNPs, rs1800871 og rs1800872, var i høy koblingsulikevekt (D «= 0,99) i vår befolkning, og derfor rs1800872 var ikke inkludert i analysen.
Logistic Regression
justert odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall for hver SNP ble oppnådd ved bruk av ubetinget logistisk regresjon, justert for alder ved diagnose (kontinuerlig), kjønn, hudtype og levetiden antall alvorlige solbrenthet. Selvrapportert solbrenthet historie ble beskrevet som levetiden antall smertefulle solbrenthet som varer 2 eller flere dager. For alle analysene ble cutoffs fastsettes basert på fordelingen i kontroller, skape grupper av ikke (0), lav (1-3), og høye (≥4) forbrenninger. For stratifisert analyse ble ingen og lave grupper kombinert, som gjort i forrige analyse [27]. Tiltaket hudtype, hudens reaksjon på akutt soleksponering, ble også trichotomized. Svarene ble gruppert som tan, brenne så tan, eller brenne, hvis de svarte at de brent og skrelles eller brent og fregnete.
Multifaktor dimensjoner Reduction
Multifaktor dimensionality reduksjon (MDR) er en parametrisk analysemetode hvor flere variabler, eller attributter, er redusert til et enkelt, binær egenskap med «lav risiko» og «høy risiko» kategorier. Detaljene i algoritmen som brukes er tidligere beskrevet [28]. Analysen ble utført i 1 til 5 faktor attributt kombinasjoner. Ten-fold kryssvalidering ble brukt til å utvikle opplæring og testing sett for hver analyse. For disse modellene der kryssvalidering konsistens (CVC) var ikke 10/10, den sanne testing balanse nøyaktighet (TBA) av den kombinasjonen ble omregnet ved hjelp av bare disse variablene fra den mest nøyaktige modellen. Dette TBA og den opprinnelige CVC ble rapportert. For å bestemme statistisk signifikans, ble en normal fordeling av testing balanse nøyaktighet verdier avledet av permutating dataene 1000 ganger. Som i logistisk regresjon, alle genotypene var binær bortsett
IL10 Hotell og
IL4R
. Alder ble dikotomisert som 60 og yngre eller over 60 år. Alle andre variabler ble kodet som beskrevet ovenfor.
Klassifisering og regresjon Trees
Klassifisering og regresjon trær (CART) er en beslutning tre-basert analysemetode som bruker binære rekursiv partisjone å skape prediksjon regler for utfallet av interesse. Detaljene i algoritmen som brukes er tidligere blitt beskrevet [29], [30]. Alle variabler ble kodet på samme måte som i MDR-analyse. En 10-fold kryssvalidering ble brukt til modellbygging, og den optimale treet ble valgt som den med høyest ROC verdi. For å beregne prediksjon rate, ble en bootstrap aggregering metode anvendt på data, der 500 trær ble i gjennomsnitt å lage en «ekspertutvalg» modellen til beste forklare variasjonen i dataene.
Resultater
Evaluering av genetiske varianter ble gjennomført i 2493 deltakere (852 kontroller, 931 BCC, 710 SCC). Frekvens distribusjoner for alder, kjønn og andre kjente risikofaktorer for NMSC, for eksempel hudtype og levetiden antall alvorlige solbrenthet, er vist i Tabell 2. Gjennomsnittsalderen på deltakerne var 61,3 år (SD = 10,6) for kontroller, 58,7 år (SD = 11,1) for BCC, og 64,1 år (SD = 8,7) for SCC. I alle gruppene var det flere menn enn kvinner. BCC og SCC tilfeller var mer sannsynlig å ha opplevd alvorlig solbrenthet og var mer sannsynlig å brenne enn kontrollene.
Ubetinget logistisk regresjon ble brukt for å undersøke de individuelle effektene av hver SNP eller haplotype i veien. Mens kontrollerer for alder, kjønn, hudtype, og levetiden antall solbrenthet,
IL10
GC haplotyper var assosiert med økt risiko for både BCC (tabell 3) og SCC (tabell 4). Å ha to GC haploytypes, som er assosiert med høyere
IL10
uttrykk enn AT allel [20], var assosiert med økt ORS av BCC og SCC (OR
BCC = 1,5, 95% KI 1,1-1,9 ELLER
SCC = 1,4, 95% KI 1,0-1,9), selv om foreningen med SCC var av borderline betydning. Det var bevis for et gen dosering effekt, med økende ORS forbundet med antall GC haplotyper (BCC: p
trend = 0,0048; SCC: p
trend = 0,031). Etter å ha brukt den konservative Bonferroni multiple sammenligninger korreksjon for 10 uavhengige test (p 0,005), forblir trend i BCC betydelig, men trenden er ikke lenger signifikant i SCC. Når antall
IL10
GC haplotyper ble behandlet som en kontinuerlig variabel, var det en betydelig 20% økning i risikoen for både BCC og SCC forbundet med hver ekstra GC haplotype (BCC: OR
BCC = 1,2 , 95% KI 1,1-1,4, SCC: OR
SCC = 1,2, 95% KI 1,0-1,4), men igjen denne foreningen var av borderline betydning i SCC. Som vist i en tidligere studie i denne populasjonen, var det ingen signifikant sammenheng mellom
HAL
genotype og BCC eller SCC [27].
Når stratifisert etter kjønn, den
IL10
assosiasjon syntes å være i stor grad begrenset til kvinner for begge histologier. For BCC og SCC, kvinner med to
IL10
GC haplotyper hadde en OR på ca 2 (OR
BCC = 2.2, 95% CI 1.4 til 3.4, ELLER
SCC = 1,8, 95% KI 1,1 til 3,0), og disse trendene var signifikante (BCC: p = 0,0005, SCC: p = 0,020). Igjen, etter en Bonferroni korreksjon for 20 uavhengige test (10 gener hos menn og 10 gener hos kvinner, p 0,0025), forblir denne trenden betydelig i BCC hos kvinner, men ikke SCC under denne strengere krav. Blant menn ORS var nær en (BCC: OR = 1,1, 95% KI 0,8-1,6, SCC: OR = 1,2, 95% KI 0,8-1,7). Som tidligere rapportert [27],
HAL
AG /GG var assosiert med økt risiko for SCC hos kvinner (tabell 4, OR = 1,5, 95% KI 1,0 til 2,1). Til slutt ble 1-2 variant alleler av
IL4R
gener assosiert med økt OR av SCC hos menn (tabell 4, OR = 1,5, 95% KI 1,1-2,1), men ikke kvinner.
MDR-analyse for BCC funnet den mest nøyaktige en faktor modellen betrakter livet antall alvorlige solbrenthet (testing balanse nøyaktighet (TBA) = 0,5729, kryssvalidering konsistens (CVC) = 10/10, p 0,001), men en tre faktormodell inkludert en kombinasjon av hudtype, brannsår, og
IL4R
genotype (TBA = 0,5684, CVC = 9/10, p 0,002) og en fire faktor modell legger til
IL10
haplotyper (TBA = 0,5627 , CVC = 8/10, p 0,005) var også statistisk signifikant. Den beste modellen av SCC inkludert hudtype og solbrenthet (TBA = 0,5794, CVC = 9/10, p 0,001). En tre faktor modellen inkludert
IL4R
haplotyper (TBA = 0,5718, CVC = 4/10, p 0,001) var også statistisk signifikant, men ikke konsekvent beregnet som den beste modellen. Av border statistisk signifikans var en fire faktor modell inkludert
IL10 Hotell og
IL4R
haplotyper (TBA = 0,5434, CVC = 5/10, p 0,054).
Lignende resultater ble funnet ved hjelp av CART. For BCC, kombinasjoner av
IL4R Hotell og
IL10 Hotell og
IL4 Hotell og brannskader ble funnet blant de som hadde en tendens til å enten brenne eller brenne så tan og var eldre enn 60 år ( Figur 1). For SCC, en kombinasjon av
IL10, TNFR2, etter og
IL4R
var viktige genetiske faktorer blant de med høy levetid antall solforbrenning som pleier å brenne eller brenne så tan (figur 2).
Når du undersøker disse faktorene i menn bare, de to analysemetoder identifisert hudtype, brannsår,
IL10
,
IL4R
, og i mindre grad
TNFR2
som bidrar til risiko for BCC. I menn, de beste modellene i MDR vurdere levetid antall alvorlige solbrenthet (TBA = 0,5776, CVC = 10/10, p 0,002) og en kombinasjon av hudtype, brannsår, og
IL10 Hotell og
IL4R
haplotyper (TBA = 0,5764, CVC = 10/10, p = 0,002). Tilsvarende analyse ved hjelp KJØP funnet
IL4R, IL10
, og
TNFR2
beste spådd risiko blant dem som hadde en tendens til å brenne eller brenne så tan og var eldre enn 60 år.
i kvinner, begge analysemetoder funnet kombinasjoner av hudtype, brannsår,
IL10
,
HTR2A
,
IL12B
, og
IL4R
bidratt til risiko av BCC. De best tilpassede modeller for MDR inkludert hudtype og
IL10 product: (TBA = 0,5908, CVC = 10/10, p 0,008) og hudtype, brannsår og
IL10 product: (TBA = 0,5998, CVC = 10/10, p 0,004). Hudtype, brannsår,
IL10
,
HTR2A
,
IL12B
, og
IL4R
var knyttet til BCC risiko ved hjelp av CART.
som med BCC, risiko for SCC i menn identifisert hudtype, brannsår,
IL10
,
IL4R
, og muligens
TNFR2
som viktige faktorer. I MDR, den beste modellen involvert brannsår og
IL10 Hotell og
IL4R
haplotyper (TBA = 0,5704, CVC = 5/10, p 0,03). Ved hjelp av CART, ble to risikogrupper identifiseres: en med brannskader, hudtype,
IL10, etter og
TNFR2
og andre med brannskader, alder, hudtype, og
IL4R
.
Blant kvinner, begge metoder funnet hudtype, brannsår, og
IL10
knyttet til risikoen for SCC. Ved MDR betydelige modeller inkludert bare hudtype (TBA = 0,5863, CVC = 8/10, p 0,05) og hudtype, brannsår, og
IL10
haplotyper (TBA = 0,5861, CVC = 8/10, p 0,05). I CART, hudtype, brannsår,
IL10 Hotell og
TNF
best forklares variasjonen i dataene.
Diskusjoner
Vi har undersøkt effekten av flere funksjonelle varianter i gener fra UV-indusert immunsuppresjon bane i ikke-melanom hudkreft etiologi. Vi fant en viktig effekt for
IL10
haplotyper i både BCC og SCC. Stratifisering på kjønn foreslo dette skyldes i hovedsak den sterke tilknytningen hos kvinner. I menn, hudtype, brannsår,
IL10
,
IL4R
, og muligens
TNFR2
var assosiert med både BCC og SCC. Hos kvinner, hudtype, brannsår, og
IL10
var knyttet til risikoen for SCC og BCC, og risikoen for BCC i tillegg inkludert
HTR2A
,
IL12B Hotell og
IL4R
.
En tidligere studie hadde undersøkt hvilken rolle
IL10
polymorfismer i UV-indusert immunsuppresjon. I denne fenotype studien ble en CA-gjenta polymorfisme i promotorområdet ikke er forbundet med følsomhet for UV-indusert immunsuppresjon [31]. Det er mulig at CA gjenta ikke fanger den reduserte ekspresjonen fenotype er forbundet med to SNP haplotype i vårt studium. I tillegg kan en liten populasjonsstørrelse (N = 42) og det store antall CA vendlene kunne ha resultert i en falsk negativ funn. Denne studien undersøkte også hvilken rolle
TNF
-308 og fant ingen sammenheng, i samsvar med våre resultater.
Tidligere epidemiologiske studier har funnet en lignende kobling mellom
IL10
promoter polymorfismer og risiko for NMSCs i immunsupprimerte populasjoner. Blant nyretransplanterte pasienter, ble et høyere antall GC (eller GCC) alleler finnes i SCC pasienter sammenlignet med upåvirket pasienter [32], og utskilt IL-10 nivåene var også høyere i denne gruppen. Dette var ikke sant for BCC. En studie i ikke-transplanterte pasienter undersøkt sammenhengen av
IL10
-1082 og BCC og fant heller ingen sammenheng [33]. Derfor vår forening mellom BCC og
IL10
synes å være et nytt funn som garanterer replikasjon i en annen populasjon.
Andre tidligere arbeid med fokus på pasienter med epidermodysplasia verruciformis (EV), en sykdom karakterisert ved defekter i celle-mediert immunitet som resulterer i vedvarende infeksjon med beta-type human papillomavirus (HPV-β) og øket utvikling av ikke-melanom hudkreft [34], [35]. EV pasienter (n = 19) var mer sannsynlig å ha lav uttrykke (ingen GCC) alleler enn kontroller (n = 25), og i løpet av EV pasienter, de som utviklet maligniteter (n = 14) var også mer sannsynlig å ha lav uttrykke
IL10
alleler. Dette kan tyde på en annen årsakskjeden for HPV-relaterte NMSC som er relatert til UV-indusert immunsuppresjon.
En liten studie utført i en japansk befolkning (32 BCC, 24 SCC, 50 kontroller) fant også en invers assosiasjon mellom antall GC (C) alleler og risiko for
in situ
SCC (Bowens sykdom) hos ikke-transplanterte pasienter [36], men ingen sammenheng med BCC eller SCC. Bowens sykdom pasienter er ekskludert fra vår befolkning; Derfor har vi ingen mulighet til å vurdere det forholdet. Tidligere studier har vist mye lavere Utbredelsen av disse polymorfismene i japanske populasjoner [37], [38], [39] i forhold til hvite. Dermed bortsett fra liten studie størrelse etnisk variasjon kan forklare forskjeller i våre resultater. Videre kontrollgruppen besto delvis av pasienter med sopp- eller bakterieinfeksjoner, som potensielt kan ha vært knyttet til en pre-eksisterende immun problem.
MDR og CART-analyser identifisert
IL10 Hotell og
IL4R
haplotyper som er knyttet til både BCC og SCC.
har vist IL4
å indusere
IL10
produksjonen i denne veien [40]. Videre
er nødvendig IL4R
å opp-regulere
IL10
, en nøkkelkomponent i spennimmunreaksjoner mot Th2 fenotype [41].
Vi har analysert rolle kjønnsforskjeller i genetisk mottakelighet for UV-indusert immunsuppresjon. I tillegg til økt mottakelighet for UV-indusert immunsuppresjon sett i hunn NZB-mus, foreligger bevis for en rolle av østrogen i å regulere bredere immunsignalering. Eksperimentelle bevis støtter det faktum at østrogen fremmer en Th-2-bias, i likhet med UVR. I svangerskapet, da sirkulerende østrogennivået er høyt, fosteret spontant frigir Th-2 cytokiner (dvs. IL-4 og IL-10), og dermed forspenner morens immunsystemet borte fra fremstilling av Th-1 typen cytokiner som er implisert i spontane aborter [ ,,,0],42]. I likhet med UVR, prevensjon nivå doser av β-østradiol resultat i undertrykkelse av forsinket hypersensitivitet (DTH) reaksjoner [43]. β-østradiol hemmer rekruttering av inflammatoriske celletyper, slik som granulocytter, makrofager og T-celler, til steder med inflammasjon [44]. Også, T-celleaktivering ikke forekomme, på grunn av feil antigen-presentasjon fra milt antigenpresenterende celler (APC) [43], [45]. Vurderer kvinner kan være mer primet for immunsuppresjon gitt effekten av β-østradiol, er det ikke overraskende at vår genetiske effektene var sterkere hos kvinner.
En fordel med en vei basert analyse er muligheten til å undersøke hvordan kombinasjoner av genotyper bidrar til sykdomsrisiko. Ofte er dette gjort ved å undersøke alle de vanlige varianter i hvert gen for å sikre fullstendig dekning av alle variasjonen i reaksjonsveien. Imidlertid er denne metode kostbar, og det store antall datapunkter og sammenligninger kan øke sjansene for feil av type 2. I stedet har vi tatt en fenotypisk tilnærming til skoleveien analyse, med nesten utelukkende SNPs som har blitt rapportert som funksjonell i tidligere studier (tab 1). Selv om dette ikke er noen garanti for full dekning av reaksjonsveien variasjon, har den fordelen av å forbedre statistisk styrke og forbedre interpretability, som genotypene har en identifisert fenotype. Det er imidlertid viktig å merke seg at funksjonaliteten til en SNP garanterer ikke at det er årsaks SNP, i forhold til utfallet av interesse; muligheten av årsaks SNP være i koblingsulikevekt med SNP undersøkes fortsatt gjenstår.
Store styrker av denne studien omfatter populasjonsbasert karakter av studien og den store utvalgsstørrelsen inkludert, noe som gir økt generalizability og makt til å oppdage mindre genetiske effekter. Mulige begrensninger inkluderer recall bias og manglende genetisk informasjon for alle varianter i befolkningen. Soling risikofaktorer av interesse i denne studien ble bestemt av selvrapporterte intervju svar, som kan tilbakekalles bias. Men standardiserte intervju instrumenter som den som brukes i NHHS har en tendens til å gi reproduserbare resultater på retest for mange soleksponering variabler [46], [47]. I tillegg var det ingen tegn på differensial tilbakekalling av solbrenthet mellom saker og kontroller i noen av studiene. Til slutt, bruk av solbrenthet som en kategorisk variabel i stedet for en kontinuerlig variabel har vist seg å forbedre reproduserbarhet av tilbakekallingen [47].
Mens genotyping er ikke komplett for noen av genene studert, generelle frekvensen av manglende data er forholdsvis liten. For åtte av de 10 gener undersøkt, kunne 94% eller mer av de 2493 deltakerne i denne studien bli tildelt en genotype eller haplotye.
IL12B Hotell og
IL4R
hadde noe lavere totale genotyping priser, på 90,1% og 87,1%, henholdsvis. Men manglende genetisk informasjon var ikke assosiert med enten utfallet av interesse for noen av de genene som ble undersøkt, så vi tror ikke at dette er å bidra til en betydelig skjevhet i studien.
I denne studien har vi undersøkt rollen av funksjonelle polymorfismer i UV-indusert immunsuppresjon sti, og hvor de endrer risiko for NMSC. Som mange andre kreftformer, BCC og SCC er begge komplekse sykdommer hvor genetisk predisposisjon og miljømessige eksponeringer, samt og deres samhandling, bidrar enormt til sykdom etiologi. Kombinasjonene av genet og sikkerhet (solbrenthet) effekter observert i denne studien understreker viktigheten av å undersøke genetiske varianter som en del av den større veien til de tilhører. Mens den sterkt antigene natur NMSCs gjør dem godt egnet for å undersøke rollen av genetiske varianter i UV-indusert immunsuppresjon vei, spiller tumor overvåking en del i mange typer av kreft, og således interaksjonene som finnes i denne undersøkelsen kan ha programmer til en rekke solide tumortyper.
