Abstract
Bakgrunn og Aim
Lynch syndrom, forårsaket av germline mutasjoner i mismatch reparasjonsgener, er en predisponerende faktor for tykk- og endetarmskreft (CRC). Dette retrospektiv kohortstudie undersøkte risikofaktorer knyttet til utvikling av CRC hos pasienter med
MLH1 Kjøpe og
MSH2
germline mutasjoner.
Metoder
Totalt 301
MLH1 Hotell og
MSH2
germline mutasjonsbærere ble identifisert fra Amsterdam kriteriene familien registret levert av Taiwan Arvelig nonpolyposis Colorectal Cancer Consortium. En Cox proporsjonal risikomodell ble brukt til å beregne hazard ratio (timer) og 95% konfidensintervall (CIS) for å bestemme sammenhengen mellom risikofaktorer og CRC utvikling. En robust smørbrød samvariasjon estimering modellen ble brukt til å evaluere familien avhengighet.
Resultater
Blant de totale kohorten, emner av Hakka etnisitet viste en økt CRC risiko (HR = 1,62, 95% KI = 1,09 til 2,34); Men de som utførte regelmessig fysisk aktivitet viste en redusert CRC risiko (HR = 0,62, 95% CI = 0,41 til 0,88). Barnekonvensjonen risiko ble forbedret i
MLH1
kimcellelinje mutasjonsbærere, med tilsvarende timer med 1,72 (95% CI = 1.16-2.55) og 0,54 (95% CI = 0.34-0.83) blant fagene i Hakka etnisitet og de som utførte regelmessig fysisk aktivitet, henholdsvis. I tillegg er den totale kohorten med en manuell okkupasjon hadde 1,56 ganger høyere CRC risiko (95% KI = 01.07 til 02.27) enn gjorde det med en dyktig yrke. Videre
MSH2
kimcellelinje mutasjonsbærere med blodtype type B viste en økt risiko for CRC utvikling (HR = 2,64, 95% CI = 1,06 til 6,58) sammenlignet med de med blodtype typen O.
Konklusjon
Denne studien viste at Hakka etnisitet, manuell okkupasjon, og blodtype type B ble assosiert med økt CRC risiko, mens regelmessig fysisk aktivitet var assosiert med en redusert CRC risiko i
MLH1
og
MSH2
germline mutasjonsbærere
Citation. kamiza AB, Hsieh LL, Tang R, Chien HT, Lai CH, Chiu LL et al. (2015) risikofaktorer forbundet med tykktarmskreft i en undergruppe av pasienter med mutasjoner i
MLH1 Hotell og
MSH2
i Taiwan oppfylle Amsterdam II Kriterier for Lynch syndrom. PLoS ONE 10 (6): e0130018. doi: 10,1371 /journal.pone.0130018
Academic Redaktør: Ralf Krahe, University of Texas MD Anderson Cancer Center, UNITED STATES
mottatt: 28 november 2014; Godkjent: 15 mai 2015; Publisert: 08.06.2015
Copyright: © 2015 kamiza et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Denne studien ble støttet av National Sciences Council Executive Yuan, Taiwan (gi NSC 101-2314-B-038-057). Den Funder hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lynch syndrom er en arvelig lidelse forårsaket av en mutasjon i mismatch reparasjon (MMR) gener, og pasienter som er berørt av dette syndromet er på et høyere risiko for å utvikle tykktarmskreft (CRC) tidlig i livet [1-3] . I Sørøst-Asia, Taiwan har den nest høyeste forekomst av CRC etter Japan; Dessuten er denne forekomsten høyere hos menn (42 /100.000) enn kvinner (31 /100.000) [4]. I tillegg er CRC den andre og tredje største årsaken til kreftdød i taiwanske kvinner og menn, henholdsvis [5]. Den kumulative forekomsten av
MLH1
,
MSH2
, og
MSH6
germline mutasjoner i Lynch syndrom er ca 5,6% og 3% av alle CRC er tilskrevet Lynch syndrom [ ,,,0],6,7]. Ifølge NCBI databasen,
MLH1 Hotell og
MSH2
germline mutasjoner bidra til ca 90% av alle mutasjoner assosiert med Lynch syndrom;
MSH6
bidrar til 7% -10%, og
PMS2
bidrar til mindre enn 5% av disse endringene [8]. I tillegg slettinger i
EpCAM
genet har også blitt rapportert hos ca 1% -3% av Lynch syndrom pasienter innenfor nederlandske og tyske populasjoner [9].
Flere epidemiologiske studier har konsekvent vist at modifiserbare livsstils og kostholdsfaktorer som røyking, alkoholforbruk, kjøtt inntak, og økt kroppsmasseindeks, øke CRC risiko hos pasienter med Lynch syndrom [10-13]. Imidlertid har disse studiene er utført bare i vestlige populasjoner. Videre asiatiske og vestlige populasjoner ulik kultur, livsstilsfaktorer, og matinntak mønstre [14]. Identifisere risikofaktorer forbundet med CRC i Lynch syndrom pasienter er avgjørende fordi de er på et høyere risiko for å utvikle CRC tidlig i livet.
Til dags dato, bare en case-control studie har undersøkt denne foreningen i Taiwan og rapporterte at nedsatt fysisk aktivitet, lav eller moderat kaffeforbruk, røyking og alkoholinntak var assosiert med CRC; men dette case-control studie ekskludert Lynch syndrom operatører [15]. Et annet case-control studie som undersøker et multietnisk studiepopulasjonen rapporterte en signifikant sammenheng mellom regelmessig fysisk aktivitet (≥1 time /uke) og en lavere risiko for kolon polypper og adenomer [16]. Studier har konsekvent vist at røyking, alkoholforbruk, og kjøtt inntak øker risikoen for CRC utvikling [10-12]. Andre studier har rapportert at vanlig fysisk aktivitet og grønnsaker og frukt inntak er forbundet med en redusert risiko CRC [15-18]. Tilsvarende har de fleste studier som undersøker risikofaktorer forbundet med CRC utvikling fokusert kun på sporadisk CRC eller asymptomatiske tilfeller [15,19].
Dette retrospektiv kohortstudie undersøkte mulige risikofaktorer forbundet med CRC utvikling hos pasienter med
MLH1 Hotell og
MSH2
germline mutasjoner. Så vidt vi vet, har ingen studier undersøkt dette foreningen i pasienter med Lynch syndrom i den kinesiske befolkningen.
Materiale og metode
Deltaker rekruttering
Amsterdam II kriteriene ble vedtatt for pasienten innmelding i Amsterdam kriteriene familien registret levert av Arvelig nonpolyposis Colorectal Cancer Consortium av National Health Research Institutes i Taiwan. Kliniske data, inkludert det på histologiske karakteristika og molekylær genetisk analyse, ble samlet inn fra alle indeks pasienter fra sju sykehus og medisinske sentre rundt Taiwan fra mai 2002 og fremover. Jakten på germline mutasjoner i
MLH1 Hotell og
MSH2
gener ble utført i hver indeks pasient. De probands ble bedt om å kontakte sine pårørende å søke tillatelse for sin innmelding i registeret; detaljer av deltakerne ble beskrevet tidligere [20].
Skriftlig informert samtykke ble innhentet fra alle deltagerne, og studieprotokollen ble godkjent av Institutional Review Board of Taipei Medical University og National Health Research Institutes. Per februar 2012, 135 Amsterdam II kriterier familier, bestående 1,014 familiemedlemmer, hadde blitt registrert og deres genetiske analyser gjennomført. Sykdomsfremkallende mutasjoner i
MLH1
eller
MSH2
genet ble identifisert i 82 av 135 familier (60,7%). Informasjon om muterte gener, germline mutasjoner og familie ID er vist i S1 tabell. Vi studerte 303 bærere huse en germline mutasjon i ett av de to MMR gener,
MLH1
eller
MSH2
. Fordi to pasienter hadde begge mutasjoner i
MLH1 Hotell og
MSH2
gener, totalt antall undersøkte bærere var 301. En av pasientene hadde både c.1846_1848delAAG og c.2595_2597delCAT mutasjoner i
MLH1 Hotell og
MSH2
, henholdsvis, og en annen hadde begge c.793C T og c.2516A G mutasjoner i
MLH1 Hotell og
MSH2
, henholdsvis .
Datainnsamling
Profesjonelle sykepleiere i kolorektal kirurgi avdeling ble trent for å intervjue alle probands og pårørende på sykehus. Sykepleiere hadde noen tidligere kjennskap til studie hypoteser om kosthold, livsstil, og CRC, og alle intervjuene ble administrert jevnt i avdelingene. Etter å innhente samtykke, ble et standardisert intervju utført ved hjelp av et strukturert spørreskjema som dekker spørsmål om sosiodemografiske kjennetegn, livsstilsfaktorer (fysisk aktivitet, røyking, alkoholinntak, og te og kaffe inntak), kostholdsfaktorer, og medisinsk historie. Påliteligheten (standardisert Cronbachs alfa) av dette spørreskjemaet var 0,92, basert på livsstil og kosttilskudd variabler [15].
Informasjon om vanlige inntak av 14 matvarer av deltakerne ble oppnådd i 5 år forut for dato studie registret. Inntaket frekvens ble kategorisert i seks nivåer: aldri, mindre enn en gang i måneden, en til tre ganger i måneden, en gang i uken, to til tre ganger i uken, og nesten daglig. Fysisk aktivitet i fjor ble vurdert på grunnlag av livskraftige fritidsaktiviteter, inkludert jogge 16 km /uke, svømming mer enn 3,2 km /uke, og deltakelse i racket sport, kampsport og annen type sport mer enn 5 timer /uke [21]. Temaer som praktiserer noen av disse aktivitetene ble definert som «Ja», og andre som «Nei» sigarett røyking og alkohol, te og kaffe forbruk ble kategorisert i aldri, tidligere og nåværende, basert på status for bruk av deltakerne . Fordi noen av fagene var tidligere sigarett røykere eller alkohol, te eller kaffe forbrukere (6,9%, 3%, 0,66% og 1,6%, henholdsvis), vi kombinert de «tidligere» og «dagens» kategorier for å danne «noensinne kategori «. Deltakerne ble annethvert år fulgt opp fra mai 2002 til februar 2012 for å få oppdateringer om deres sykelighet statuser. Rapporter om kreftdiagnoser og alder ved diagnose ble bekreftet, der det er mulig, på grunnlag av patologi rapporter, journaler, register kreft rapporter og dødsattester.
germline mutasjon screening
DNA var ekstraheres fra hvite blodlegemer ved å følge standardprosedyrer som involverer natriumdodecylsulfat proteinase K-fordøyelse RNase og fenol-kloroform-ekstraksjon.
MLH1 Hotell og
MSH2
germline mutasjoner ble testet i alle probands som hadde en kolorektal svulst som viser tegn på nedsatt MMR funksjon som indikert av mikro ustabilitet eller mangel på MMR protein uttrykk i immunhistokjemisk analyse. Mutasjoner ble testet ved å utføre denaturerende høytrykks-væskekromatografi (WAVE DNA-fragment Analysis System, Omaha, NE, USA), etterfulgt av bekreftende DNA-sekvensering. Store innsetting og sletting mutasjoner ble oppdaget ved hjelp av multiplex ligation avhengige probe forsterkning (MLPA) analyse ved hjelp SALSA MLPA kit P003 i henhold til produsentens instruksjoner (MRC-Holland, Amsterdam, Nederland). Alle deltakere som har donert blodprøver og som var knyttet til probands med en patogen mutasjon ble testet for det samme mutasjon identifisert i proband.
Immunohistochemistry
immunoperoksidasefarging ble utført på formalinfiksert vev . Seksjoner (5 um) fra representative tumorvev ble deparaffinized i xylen og absolutt alkohol, hentes med varme, og behandlet med 3% hydrogenperoksyd for å fjerne endogen peroksidaseaktivitet. Immunhistokjemisk farging ble utført ved hjelp av spesifikke monoklonale antistoffer fra mus for MLH1 (klone ES05, 1: 100; Novocastra, Newcastle Upon Tyne, UK) og MSH2 (klone 25D12, 1:80; Novocastra), henholdsvis, og NovoLink Polymer Detection System (Novocastra ). Glassene ble deretter motfarget med hematoksylin, montert med Permount (Fisher Chemical, Pittsburgh, PA, USA), og undersøkt med hensyn til omfang og intensiteten av nukleær og cytoplasmatisk farge i tumorceller og for bakgrunnsfarging i stroma. For negative kontroller ble disse primære antistoffer erstattet med fosfat-bufret saltvann.
ustabilitet mikroanalyse
-mikroanalyse ble utført som beskrevet tidligere [22]. Primeren panel bestående referansen panel av markører (BAT25, BAT26, D2S123, D5S346, og D17S250). Svulster med en høy frekvens av mikro ustabilitet ble definert som svulster med ustabilitet i to eller flere markører fra referansepanelet [22]
Statistisk analyse
matvarer ble kategorisert i fem hovedgrupper.: stift, kjøtt, grønnsaker, sjømat, og frukt. Forbruket av hver matvare ble scoret fra en for «spiste nesten daglig» til 6 for «aldri spiste.» En gruppe poengsum var summen av scorene for inntak hyppigheten av de enkelte matvarer. Disse kostholdsfaktorer ble tertile stratifisert i «lav», «middels» og «høy», og den laveste tertile av inntak av hver matvare ble satt som en referansekategori.
Beskrivende statistikk ble brukt for å beskrive de sosiodemografiske kjennetegn, livsstilsfaktorer, kostholdsfaktorer, familiehistorie med kreft, og medisinsk historie. Risikoen ble vurdert å begynne ved fødselen og slutter ved diagnostisering av CRC, dødsfall eller tap til oppfølging. Carriers som ikke var diagnostisert for CRC, ikke døde, og ble ikke tapt for oppfølging ble sensurert på datoen for deres siste kjente kontakt eller i februar 2012.
Pearsons kji-kvadrat test ble brukt for å sammenligne de intergruppe fordelinger av de kliniske egenskaper. En Cox proporsjonal risikomodell ble brukt for å vurdere fareforhold (timer) og 95% konfidensintervall (CIS) for sammenhengen mellom risikofaktorer og CRC utvikling. Muterte MMR gener (
MLH1
eller
MSH2
) og fødselsår ( 1940, 1940-1949, 1950-1959, 1960-1969, 1970-1979, og 1980) ble justert for potensielle konfunderende faktorer. En robust smørbrød samvariasjon estimering modellen ble brukt til å justere for i-cluster (data ikke var uavhengige innenfor gruppene, men uavhengig av de gruppene) og innen-familien korrelasjoner av debutalder [23].
følgende variabler ble ansett som potensielle risikofaktorer forbundet med CRC hos pasienter med Lynch syndrom: sex, utdanning, etnisitet, yrke, blodtype, fysisk aktivitet, røyking, alkohol drikking, te forbruk, kaffeinntak og inntak av kjøtt, grønnsaker, frukt, sjømat og basismatvarer. En trinnvis utvalg prosedyre med utvalgskriterier standard ble brukt for å avgjøre om kovariater ble inkludert i multivariate modeller, som begynner med alle potensielle risikofaktorer. Videre et stratifisert analyse av mutasjoner i MMR gener, nemlig
MLH1 Hotell og
MSH2
, ble utført. En P-verdi av 0,05 ble ansett som statistisk signifikant, og alle analyser ble utført ved anvendelse av Statistical Analysis Software (SAS) pakke (versjon 9.4 for Windows; SAS Institute, Inc., Cary, NC, USA). Alle statistiske tester var tosidig.
Resultater
Studiepopulasjonen besto 209
MLH1 Hotell og 92
MSH2
germline mutasjonsbærere fra 75 familier, regnskap for en total person-tid på 12.529 år. I løpet av oppfølgingsperioden, 147 (48,8%) bærere utviklet histologisk bekreftet CRC, og 109 (74,1%) ble diagnostisert med adenokarsinom. Av disse bærere, 145 (48,2%) var menn; dessuten ca 33,2% av bærere gikk på skolen opp til elementært nivå, 35,2% gikk på skolen opp til videregående nivå, og 31,6% gikk på skolen opp til høgskolenivå (tabell 1). I tillegg 78,1% av bærere var Taiwansk, 19,6% var Hakka, og de resterende 2,3% var fastlandet kinesisk eller urinnbyggere. Median alder for CRC diagnose var 42 og 35,5 år for
MLH1 Hotell og
MSH2
germline mutasjonsbærere, henholdsvis. Men andelen av
MLH1
kimcellelinje mutasjonsbærere som var Hakka og utviklet CRC var høyere enn for
MSH2
germline mutasjonsbærere.
Tabell 2 viser sammenslutning av risikofaktorene med CRC utvikling. De MMR genet kimcellelinje mutasjonsbærere av Hakka etnisitet utstilt 1,65 ganger høyere CRC risiko (95% CI = 1,12 til 2,43) enn sine taiwanske kolleger. I tillegg er bærere med en manuell okkupasjon utstilt en 1,75 ganger høyere CRC risiko (95% CI = 1,20 til 2,55) enn de med en dyktig yrke. Videre regelmessig fysisk aktivitet, noensinne te forbruk og høyt nivå frukt inntaket var assosiert med en redusert CRC risiko (HR = 0,58, 95% CI = 0,40 til 0,86; HR = 0,68, 95% CI = 0,48 til 0,96, og HR = 0,60, 95% CI = 0,38 til 0,94, henholdsvis).
Vi videre undersøkt sammenhengen mellom risikofaktorer og CRC utvikling i bærere stratifisert på grunnlag av MMR-genet germline mutasjon identifisert. Tabell 3 viser sammenhengen mellom risikofaktorer og CRC utvikling i
MLH1
germline mutasjonsbærere. Hakka etnisitet og manuelle yrker var assosiert med økt CRC risiko (HR = 1,64, 95% CI = 1,09 til 2,48 og HR = 1,63, 95% CI = 1,07 til 2,47, henholdsvis). Men høyskole utdanning, regelmessig fysisk aktivitet, noensinne te forbruk og høyt nivå frukt inntaket var assosiert med en redusert CRC risiko (HR = 0,56, 95% CI = 0,32 til 0,99; HR = 0,55, 95% CI = 0,35 til 0,86; HR = 0,62, 95% CI = 0,42 til 0,91, og HR = 0,58, 95% CI = 0,35 til 0,94, henholdsvis)
Blant
MSH2
germline mutasjonsbærere, de. med blodtype B viste en ca 2,64 ganger høyere CRC risiko (95% CI = 1,06 til 6,58) enn de med blodtype O (tabell 4). De som konsumert alkohol viste en ca 2,33 ganger høyere CRC risiko (95% KI = 01.04 til 05.21) enn de som aldri drakk alkohol. Men ingen signifikant sammenheng ble observert blant de andre risikofaktorer og CRC risiko.
Tabell 5 viser resultatene av multivariat analyse av sammenhengen mellom risikofaktorer og CRC utvikling. Blant de totale kohorten, emner av Hakka etnisitet viste en signifikant økt CRC risiko (HR = 1,62, 95% CI = 1,09 til 2,34); Men de som utførte regelmessig fysisk aktivitet viste en signifikant redusert CRC risiko (HR = 0,62, 95% CI = 0,41 til 0,88). Disse vesentlige risikoer ble uttalt i
MLH1
kimcellelinje mutasjonsbærere, med tilsvarende timer med 1,72 (95% CI = 1.16-2.55) og 0,54 (95% CI = 0.34-0.83) blant fagene i Hakka etnisitet og de som utførte regelmessig fysisk aktivitet, henholdsvis. I tillegg er den totale kohorten med en manuell okkupasjon hadde 1,56 ganger høyere CRC risiko (95% KI = 01.07 til 02.27) enn gjorde det med en dyktig yrke. Etter trinnvis utvalg modellen i
MSH2
kimcellelinje mutasjonsbærere, bare blodtype forbli betydelig og resultatene er de samme som i tabell 4.
Vi videre analysert data uten probands, ved hjelp av en multivariat Cox proporsjonal risikomodell, som avslørte at Hakka etnisitet var forbundet med en økt CRC risiko i både total kohort (HR = 2,23, 95% CI = 1,36 til 3,64) og
MLH1
kimcellelinje mutasjonsbærere (HR = 2,50, 95% CI = 1,42 til 4,39) (S2 tabell).
MSH2
germline mutasjonsbærere med blodtype type B hadde en 3,5 ganger høyere risiko for CRC (95% KI = 01.11 til 10.09) enn de med blodtype typen O. Imidlertid ble regelmessig fysisk aktivitet assosiert med en redusert CRC risiko for
MLH1
kimcellelinje mutasjonsbærere (HR = 0,52, 95% CI = 0,29 til 0,92). Selv om manuell okkupasjon ikke var signifikant assosiert med CRC risiko, det også vist en positiv sammenheng.
Diskusjoner
Denne studien viste at Hakka etnisitet, manuell okkupasjon, og blodtype type B var assosiert med en økt CRC risiko, mens regelmessig fysisk aktivitet var assosiert med en redusert CRC risiko. Risikofaktorene antas å være assosiert med CRC hos pasienter med Lynch syndrom varierte mellom mennesker med
MLH1 Hotell og
MSH2
germline mutasjoner. I
MLH1
mutasjonsbærere, CRC risiko var assosiert med Hakka etnisitet og regelmessig fysisk aktivitet, mens det i
MSH2
mutasjonsbærere, det var forbundet med blodtype type B.
den multivariate modellen viste at Hakka etnisitet var assosiert med en høyere CRC risiko i total kohorten (HR = 1,62, 95% CI = 1,09 til 2,34) og
MLH1
germline mutasjonsbærere (HR = 1,72, 95% KI = 1,16 til 2,55) enn i sine taiwanske kolleger. Ingen studier har undersøkt denne sammenheng; dermed mekanismen bak den økte risikoen for CRC utvikling i denne etniske gruppen er fortsatt uklart. Imidlertid Pan et al. undersøkte sammenslutninger av genetisk polymorfisme i glutation S-transferase gener fra Hakka befolkningen i Sør-Kina med slektshistorier av visse kroniske sykdommer og rapporterte at Hakka befolkningen viser forskjellige genetiske strukturer, muligens på grunn av forhold knyttet til langdistanse migrasjon som oppstod århundrer siden [24].
Manuell okkupasjon var signifikant assosiert med økt risiko for CRC utvikling (HR = 1,56, 95% CI = 01.07 til 02.27) i total kohorten sammenlignet med dyktige okkupasjon. Arbeidere med en manuell okkupasjon (blå krage) var fra jordbruk, arkitektoniske, og arbeidsrelatert industri. Disse næringene har tidligere blitt rapportert å utsette arbeidstakerne for skadelige kjemikalier [25]. Manuelle arbeidere i disse næringene er utsatt for flere potensielle farlige kjemikalier og fysiske faktorer enn fagarbeidere (hvit krage) i omgivelsene eller de andre nonoccupational innstillinger som pensjonister [26].
Sammenhengen mellom blodtype typen og CRC risiko har sjelden blitt undersøkt. Hittil har bare en case-control studie rapporterte en sammenheng mellom blodtype type O og CRC risiko [27]. Men vår studie viste at bare
MSH2
germline mutasjonsbærere med blodtype B viste en økt CRC risiko (HR = 2,64, 95% CI = 1,06 til 6,58). Videre en studie rapporterte at folk med blodtype type B viser en økt risiko for kreftutvikling; som er konsistent med våre funn, selv om den primære utfallet av denne studien var å utvikle kreft i bukspyttkjertelen og ikke CRC [28].
Sammenhengen mellom fysisk aktivitet og CRC i Lynch syndrom pasienter har sjelden blitt undersøkt fordi de fleste studier fokuserer på sporadiske CRC tilfeller. I denne studien fant vi en risikoreduksjon på 38% i total kohorten og 46% i
MLH1
kimcellelinje mutasjonsbærere, som er konsistent med resultatene fra to tidligere sporadiske CRC studier [15,19]. Yeh et al. rapporterte en risikoreduksjon på ca 50% hos menn utfører sprek fritidsaktiviteter [15]. Song et al. rapportert at økt fysisk aktivitet reduserer forekomsten av tykktarms adenom med 44% i koreanere [19]. Den beskyttende effekt av vanlig fysisk aktivitet mot CRC har blitt foreslått tidligere av flere forskere. Sanchez et al. og Simons et al. rapporterte at fysisk aktivitet kan redusere vekten [16] og forbedre immunsystemet og insulinsensitivitet [29], som begge har vært forbundet med en redusert risiko CRC. En annen studie antydet at regelmessig fysisk aktivitet kan øke peristaltiske bevegelser, for derved å redusere varigheten av mukosal eksponering for kreftfremkallende [30].
en stor styrke av vår undersøkelse var at alle studiedeltakerne var bekreftet å ha arvelig MMR-genet germline mutasjoner. En strukturert baseline spørreskjema aktivert oss å utforske flere risikofaktorer, som gjorde oss i stand til å generalisere våre funn til personer med
MLH1 Hotell og
MSH2
germline mutasjoner i kliniske settinger. Men det er et stort problem potensiell konstatering bias. De Amsterdam II kriterier ble brukt for pasienten konstatering, derav noen familier med MMR germline mutasjoner ble savnet. Syngal et al. rapporterte sensitivitet på 78% og spesifisitet på 61% for de Amsterdam II kriterier. Men Amsterdam II kriteriene er en bedre screening verktøy enn Amsterdam eller modifiserte Amsterdam kriterier [31]. Den konstater bias er minimal som de samme risikofaktorene (Hakka etnisitet, blodtype type B og regelmessig fysisk aktivitet) av CRC utvikling ble observert fra våre multivariat Cox regresjonsmodeller for dataene analysert med og uten probands. I tillegg ble denne studien begrenset av vår manglende evne til å teste for andre MMR genet germline mutasjoner som også er forbundet med Lynch syndrom, for eksempel
MSH6
,
PMS2 Hotell og
EpCAM
germline mutasjoner. Vi fant to pasienter med mutasjoner i både
MLH1 Hotell og
MSH2
. Fordi risikoen for CRC utvikling kan være høyere hos pasienter med to forskjellige mutasjoner enn i de med en mutasjon, ble disse to pasientene ekskludert fra denne studien. Videre studier med flere fag med flere MMR genet germline mutasjoner er nødvendig for å utforske denne sammenhengen. I tillegg er om lag 54% av mutasjonsbærere var ikke villig til å bli fulgt opp for sin siste sykelighet status minst en gang siden rekruttering; derfor vi trolig ikke klart å spille inn noen nyutviklede krefttilfeller. Men hvis de identifiserte risikofaktorer er forbundet med CRC risiko i
MLH1
eller
MSH2
germline mutasjonsbærere, dette feilklassifisering vil påvirke resultatene mot nullhypotesen og føre til undervurdering av risikoen.
I konklusjonen, denne studien viste at Hakka etnisitet, manuell okkupasjon, og blodtype type B ble assosiert med økt CRC risiko, mens regelmessig fysisk aktivitet var assosiert med en redusert CRC risiko. Vi foreslår derfor at alle Lynch syndrom pasienter må oppmuntres til å justere sin livsstil ved å delta i regelmessig fysisk aktivitet. Videre bør regelmessig koloskopi overvåking oppmuntres blant disse pasientene, særlig blant de av Hakka etnisitet eller med blodtype type B.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 Table. Kimcellelinje
MLH1 Hotell og
MSH2
mutasjoner i taiwanske familier med Lynch syndrom
doi:. 10,1371 /journal.pone.0130018.s001 plakater (docx)
S2 Table. Multivariat Cox proporsjonal risikomodell for CRC risiko i familiemedlemmer med germline mutasjoner i mismatch-reparasjonsgener
doi:. 10,1371 /journal.pone.0130018.s002 plakater (docx)
Takk
Vi setter pris på deltagerne. Vi ønsker også å takke de ansatte fra Chang Gung University og Chang Gung Memorial Hospital.
