Abstract
Tumor er kjennetegnet ved omfattende heterogenitet med hensyn til sin mikromiljøet og dens genetiske sammensetning. Vi utvider en tidligere utviklet monoklonalt kontinuerlig romlig modell av tumorveksten på kontoen for polyklonale cellepopulasjoner og undersøke samspillet mellom en mer proliferativ og en mer invasive fenotype under forskjellige forhold. Modellsimuleringene viser en overgang fra dominans av proliferativ til dominans av invasiv fenotype som ligner ondartet svulst progresjon og viser en tidsperiode hvor begge subpopulasjoner er rikelig. Da de dominerende fenotype skifter fra proliferativ til invasiv, geometrien av tumor endringer fra en kompakt og praktisk talt sfærisk form til en mer diffusiv og fingret morfologi med den proliferative fenotype som skal begrenses i tumoren bulk og invasive å dominere ved tumor kanter. Ulike mikromiljøforhold og forskjellige fenotypiske egenskaper kan fremme eller hemme invasjon demonstrere deres felles betydning. Modellen gir et beregnings rammeverk for å undersøke svulst heterogenitet og konstant mellom miljø og de spesifikke karakteristikkene av fenotyper som bør tas i betraktning for prediksjon av svulst evolusjon, morfologi og effektiv behandling
Citation. Tzamali E, Grekas G, Marias K, Sakkalis V (2014) Å utforske Konkurranse mellom proliferativ og invasiv kreft fenotyper i en kontinuerlig Spatial Model. PLoS ONE 9 (8): e103191. doi: 10,1371 /journal.pone.0103191
Redaktør: Dominik Wodarz, University of California Irvine, USA
mottatt: 31 januar 2014; Godkjent: 27 juni 2014; Publisert: 6. august 2014
Copyright: © 2014 Tzamali et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet delvis av EU-kommisjonen under Transatlantic Tumor Model Oppbevaringssteder – tumor (FP7-IKT-2009.5.4-247754) og Computational Horizons i kreft – CHIC (FP7-IKT-2011.5.2-600841) prosjekter. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
tumor er kjennetegnet ved omfattende heterogenitet med hensyn til sin mikromiljøet og dens genetiske sammensetning som alle spiller en viktig rolle i tumorprogresjon, morfologi, medikamentresistens og effektiv behandling [1] – [4]. Spesielt innenfor svulst, godt vaskularisert regioner som gir tilstrekkelig næring til kreftceller eksistere sammen med næringsbegrenset regioner. I tillegg til at det er mye bevis for å støtte intra-tumor genetiske og funksjonelle heterogenitet i mange typer kreft [5], [6]. I hjernesvulst, for eksempel, de mest vanlige hjernesvulster, differensielt uttrykte gener har blitt identifisert i de invaderende felgen og svulsten kjerne og disse forskjellene er fenotypisk kartlagt til to forskjellige sub-kloner, de proliferative cellene i kjernen og den vandrende, invaderende celler i felgen [7], [8]. Nylig, en integrert genomisk analyse [9] har også avdekket omfattende intra-tumor heterogenitet i glioblastomas på genotype, fenotype og molekylær evolusjon nivå innenfor samme svulsten og viste at romlig forskjellige tumorprøver vise ulike glioblastom subtyper. Den intra-tumor fenotypiske heterogenitet er i hovedsak tilskrives økt epigenetiske alter samt opphopning av mutasjoner i hele tumor utvikling. Videre har det også blitt foreslått at primære svulster kan allerede bestå av genetisk heterogene populasjoner av kreftceller imøtekommende selv svært aggressive og metastatiske fenotyper fra sin opprinnelse [10]. Disse ulike cancer er i en konstant samspill med hverandre og deres mikromiljøet konkurrerer om plass, ressurser og andre faktorer. Deres interaksjoner forme mikromiljøet, noe som i sin tur virker som en selektiv kraft på klonal fremvekst og utvikling.
flere matematiske modeller har blitt foreslått for å beskrive de komplekse, tid og rom utviklingen av tumorer [11], [12]. Blant dem, kan diskrete og hybrid diskret-kontinuerlige matematiske modeller innlemme ulike fenotyper, link genotyper med fenotyper og beskrive oppførselen til hver kreftcelle individuelt som den kommuniserer med sitt mikro [13] – [16]. Likevel, disse metodene er beregningsmessig kostbar og derfor mer egnet for små populasjoner. På den annen side er kontinuerlige matematiske modeller som vanligvis anvendes for å beskrive vekst av store tumorer som fokuserer mer på det kollektive, i gjennomsnitt oppførsel av tumorceller [17] – [20]. Disse metodene vanligvis anta monoklonale svulstpopulasjonene.
I dette arbeidet, vi forlenge en tidligere utviklet kontinuerlig romlig modell av monoklonale tumorvekst [17], [21] for å redegjøre for to kreft subpopulasjoner av forskjellige fenotypiske egenskaper som spiller en viktig rolle i tumorvekst, invasjon og metastase. Spesielt legger vi til grunn en vaskularisert solid svulst som består av en mer proliferativ og annen mer bevegelige /invasiv fenotype, som er i en konstant konkurranse om plass og ressurser innen svulsten mikromiljøet. Byggingen av fenotyper er inspirert av spredning-migrering dikotomi mekanisme [8], [22], selv om et større spekter av mulige sprednings og motilitet prisene er også undersøkt. To forskjellige hypoteser er også utforsket om invasiv fenotype. i) I den første, vises invasjon som en reaksjon på hypoksiske betingelser i henhold til eksperimentelle bevis som støtter at hypoksisk spenning stimulerer tumorcellevandring [23] – [27], og ii) i den andre, blir det invasiv oppførsel vedtatt av en fenotype uavhengig av hypoksiske nivåene [10].
det skal bemerkes at proliferasjonen-migrering dikotomi har også blitt undersøkt i et rammeverk hvor svulsten populasjon antas å foreligge i to forskjellige faser /tilstander og dens dynamikk reguleres av overgangs lover for avkjørsel og reentrance inn i disse fasene [28]. Under denne rammen har flere mekanismer blitt foreslått for å utløse den fenotypiske bryteren i invasive tumorer inkludert tilfeldig prosess [29], hypoksiske betingelser [14], lokal celletetthet [30] og celle-celle-avstøtende mekanismer kombineres med celletetthet [16]. I vårt arbeid, er svulsten antas å bestå av to forskjellige kloner med forskjellige fenotypiske egenskaper, for en mer proliferativ og en mer motile. Disse fenotyper anses faste eiendommer av befolkningen som ikke endres gjennom svulst evolusjon. Vi utforsker betingelsene for dominans og sameksistens mellom de to populasjonene og undersøke deres effekt på tumorvekst og morfologi.
modellprediksjoner demonstrere en region i parameterrommet som gjenspeiler den proliferative-invasiv kompromisset i beskrivelsen av forskjellige fenotyper hvor en overgang fra den dominans av en mer proliferativ til dominans av en mer invasive fenotype iakttas ligner ondartet tumorprogresjon. Resultatet av vårt arbeid viser at tidlig tumorprogresjon er spredning drevet. Likevel, på senere tidspunkt, den økende begrensning av plass og ressurser i svulsten mikromiljøet favoriserer de mer bevegelige celler, som motilitet gir dem bedre tilgang til både ressurser og ledig plass. Imidlertid kan ulike mikromiljøforhold og ulike fenotypiske egenskaper fremme eller hemme invasjon. Betydningen av tidlig deteksjon av den genetiske sammensetningen av et utviklende tumor blir tydelig.
Materialer og metoder
Den matematiske modellen presentert i dette arbeidet beskriver spatiotemporal utviklingen av tumorvekst og dens mikromiljøet ved hjelp av et system av kombinert, partielle differensialligninger reaksjons-diffusjon-haptotaxis type.
mikromiljøet
svulstens mikromiljø og dens genetiske sammensetning er modellert basert på [17], [21]. Mikromiljøet består av ekstracellulære matriks (ECM),
f Hotell og blodkar,
V
, noe som gir oksygen til kreftceller.
ECM og celle bevegelse. I tillegg til deres tilfeldig bevegelse, kan tumorceller haptotactically migrere til tettere områder av ECM [21], [31]. Struktur og sammensetning av ECM påvirke celle-adhesjon og motilitet således spille en avgjørende rolle i tumorinvasjon, morfologi og metastase [32]. Videre, for å lette deres bevegelse, tumorceller produserer vanligvis matrisenedbrytende enzymer (slik som matriks-metalloproteinaser) som forringer ECM lokalt. Matematiske modellprediksjoner har vist [31] som når makromolekylene i ECM antas homogent fordelt, et symmetrisk svulst er dannet på tross av den genetiske heterogenitet i tumor befolkning, mens, en tilfeldig fordeling av ECM kan være mer realistisk og tillater dannelse av invasive kreft morfologi under spesielle forhold som sett i det virkelige svulster. Derfor antar vi en tilfeldig fordeling av ECM (), som imidlertid for enkelhets skyld ikke er degradert eller endrer ikke på noen mekanisme i løpet av tumorvekst.
blodkar.
For å minimere modelleringsvariabler , blodkar antas romlig homogen og timelig konstant. Som det kan ses i (1), oksygen (
o
) fremstilles ved den eksisterende blodkar ved en hastighet
β
ο
, diffunderer ved en hastighet
D
o Hotell og forbrukes av normoksisk og hypoksiske celler med en hastighet
γ
οc Hotell og
γ
henholdsvis οh
,. Utviklingen av neovascularization er ikke tatt hensyn til, men ved å justere parametere
β
ο
,
γ
οc Hotell og
γ
οh
vi indirekte påvirke vaskularisering nivå innen svulsten.
oksygenavhengig celle stater
den ujevne balansen mellom oksygen levering og forbruk former regioner av begrenset oksygen. Avhengig av oksygen tilgjengelighet kreftceller kan være normoksiske (
c
), hypoksisk (
h
) eller nekrotisk (
n
). Som foreslått i [17], normoksisk celler slå til hypoksisk med en hastighet
β
når oksygen er utilstrekkelig. Hypoksiske celler kan slå til normoksiske med en hastighet
γ
hvis re-oksygen, eller slå til nekrotiske med en hastighet
α
h
når oksygen blir utilstrekkelig. Selv om både normoksisk og hypoksiske celler, når den er i kontakt med nekrose, kan direkte slå til nekrotisk, for å forenkle ligningene, kan vi se bort denne effekten. Hypoksiske cellene ikke sprer. Omregningskursene
β Hotell og
γ
antas proporsjonal med celleformering.
Bi-klonal tumorvekst modell
For å veie opp for cellulær heterogenitet, den befolkningen består av to atskilte fenotyper slik at hver normoksiske sub-populasjon (
c
1 Hotell og
c
2
) kan omdannes til sin tilsvarende hypoksisk sub-populasjon (
h
1 Hotell og
h
2
) og vice versa avhengig av oksygen tilgjengelighet. Normoksisk sub-populasjoner forskjellige med hensyn til deres sprednings priser (
ρ
1 Hotell og
ρ
2
), diffusjon priser (
D
c1
og
D
c2
) og haptotactic koeffisientene (
χ
c1 Hotell og
χ
c2
). De hypoksiske sub-populasjoner varierer med hverandre i forhold til sine diffusjon priser (
D
h1 Kjøpe og
D
h2
) og haptotactic koeffisientene (
χ
h1 Hotell og
χ
h2
). Generelt kan forskjellige oksygenforbruk og normoksiske-hypoksiske konverteringsfrekvenser også antas mellom de ulike fenotyper å gjøre rede for intratumoral heterogenitet. Men, for å minimere modellering parametere og fokus på de som i hovedsak skiller de to fenotyper, antok vi at disse prisene er de samme for begge fenotyper.
De to fenotyper er i en konstant samspill konkurrerer for oksygen og plass tilgjengelighet. Systemet med de sammenkoblede partielle differensialligninger for det enkelte arter, er beskrevet i de foregående avsnitt, er presentert i (1) i en ikke-dimensionalized form. I (1),
T
tilsvarer summen av normoksiske, hypoksisk og nekrotiske cellepopulasjoner. Uttrykket «1-
T
» er brukt i disse ligninger til å reflektere inhibering av proliferasjon og motilitet på grunn av cellulær samles og forhindre summen av svulstpopulasjoner for lokalt å overskride den tumorcelle bæreevne. (1) der og
.
fordelingen av normoksisk celler, ble initialisert med en gaussisk funksjon av høyde lik 0,9 og standardavvik mm, noe som resulterer i en utgangstumordiameter på omtrent 0,6 mm (med tanke på at svulsten er detekterbare når celletettheten er over 10% av den maksimale bæreevne vev). Det antas at til å begynne hypoksisk og nekrotiske celler ikke er tilstede. Oksygenkonsentrasjonen blir initialisert ved sin metningsverdi (). Blodkar,
V
, er konstant og forutsettes lik en i hele domenet.
Den ikke-dimensionalized form av ligningssystemet (1) ble løst i en 800 x 800 gitter spenner over et samlet areal på, hvor L = 4 cm. Den tidsmessig oppløsning ble satt til
τ
= 8 timer. No-flux grensebetingelsene er pålagt for alle ligningene. Den spatiotemporal løsning av systemet tilnærmes ved å påføre Alternative Direction Implisitt metode for Finite Forskjeller i to romlige dimensjoner [33], [34].
Beskrivelse av fenotyper
Vi antar at den opprinnelige svulst består av en mer proliferativ og en annen mer motile /invasive fenotype. Vi kaller det mer proliferative fenotype,
fenotype en
og mer bevegelige fenotype alternativt
fenotype 2
eller
fenotype 3
avhengig av hypotesen, laget for invasjon. Nærmere bestemt er Fenotype 2 invasiv henhold hypoksiske betingelser og kan således betraktes som betinget mer motile, mens fenotype 3 er ubetinget mer motile. Ved hjelp av bi-klonale tumorvekst modell, ko-vekst mellom Fenotype 1 og Fenotype 2, så vel som ko-vekst mellom Fenotype 1 og Fenotype 3 er utforsket under forskjellige betingelser vaskulatur. Settet av alle parameterne som brukes i våre simuleringer er i henhold til [17], [21] og er vist i tabell 1. I tillegg, Tabell 2 viser de nøyaktige parametre som benyttes for å beskrive hvert fenotype, selv om en rekke forskjellige sprednings og motilitet priser er også undersøkt. Fenotype 1 er svært proliferative (
ρ
1
=
ρ
), men mindre invasiv (
D
c1
=
D
h1
= 0,1
D
g
,
χ
c1
=
χ
h1
= 0) enn fenotype 2 og fenotype 3 . phenotype 2 er mindre proliferative (
ρ
2
= 0,8
ρ
) enn fenotype 1 og invasiv etter hypoksi (
D
c2
= 0,1
D
g
,
D
h2
=
D
g, χ
c2
= 0,
χ
h2
=
χ
), mens fenotype 3 er enda mindre proliferative (
ρ
2
= 0,4
ρ
) enn fenotype 2, men ubetinget invasiv (
D
c2
=
D
h2
=
D
g
,
χ
c2
=
χ
h2
=
χ
).
Intra-tumor blodkar
tumor~~POS=TRUNC vekst~~POS=HEADCOMP er studert under to relativt forskjellige blodkar forhold. Spesielt, antar vi en dårlig vascularized svulst der blodkar ikke er etablert meget effektivt og et godt vascularized svulst med en relativt mer effektiv utvikling av blodkar i svulsten. Som neovascularization ikke eksplisitt har modellert, vi indirekte påvirke vaskularisering nivå innen svulst ved å variere oksygenforbruk. I dårlig vaskularisert case study, blir parametrene for oksygenopptak prisene er vist i tabell 1. På den annen side, for å etterligne en mer vaskularisert tumor, vi redusert oksygenforbruk til 1/10 av de opprinnelige verdiene. Selv med den etablerte blodkar, som tumor vokser i størrelse, blir utilstrekkelig oksygentilførsel og områder med hypoksi og nekrose utvikles innenfor tumor. Forskjellen mellom de fattige og godt vaskularisert simulerte forhold ligger i det mer eller mindre hurtig hypoksi utbruddet, henholdsvis.
Resultater
Hypoksi-indusert invasiv fenotype dominerer sterkt proliferativ en
i det første sett av eksperimenter, undersøker vi veksten av en tumor som består av en proliferativ og hypoksi-drevet invasive fenotype, under begge fattige og godt vaskulariserte betingelser. Dermed blir
in-silico
tumor består i utgangspunktet av fenotype 1 og fenotype 2, som beskrevet i
Materialer og metoder
delen. Fenotype 1 antas rikelig i den innledende befolkningen
c
1 product: (0):
c
2 plakater (0) = 0.95:0.05 å understreke våre resultater, selv om Likesidet store innledende populasjoner ble også simulert og produsert lignende resultater.
dårlig vaskularisert vekstvilkår.
Figur 1A viser utviklingen av den normoksiske sub-populasjon av hver fenotype. Phenotype en opprinnelig dominerer i befolkningen, mens fenotype 2 bare litt vokser. Imidlertid meget hurtig etter utbruddet av hypoksi (innen 50 dager etter simulert tumorvekst) begge fenotyper eksistere sammen i overflod, og etter denne tidsperioden, fenotype 2 blir dominerende resulterer i den endelige eliminering av den normoksiske sub-populasjon av fenotype 1. Det bør det bemerkes at hypoksiske celler med fenotype en kan fortsatt bli funnet i tumoren populasjonen (fig S1), som indikerer at denne balansen kan endres hvis vaskularisering nivå innenfor tumor endringer. I tillegg til den tidsmessige utvikling, den romlige fordeling av de to utvikling fenotyper er også interessant som viser hvordan disse populasjonene befinner seg inne i svulsten. Som det kan ses i figur 1B, på dag 50, fenotype en romlig dominerer over fenotype 2, mens begge fenotyper er vidt utbredt i tumoren. Imidlertid, etter 200 dager med simulering, fenotype 1 er strengt lokalisert i sentrum dekker et område med radius 0,35 cm lag, mens fenotype 2 har blitt utvidet og plassert på tumor kanter danner den invasive forsiden av lengde 0,9 cm lag.
A, D) utviklingen av de tilsvarende normoksisk sub-populasjoner av hver fenotype viser dominansen av fenotype 2. B, E) et sentralt tverrsnitt av tumoren ved dag 50 og dag 200 viser den romlige fordelingen av levedyktig under -populations av de to fenotyper, henholdsvis. C, F) Den romlige fordelingen av levedyktige (normoksisk og hypoksiske) celler etter 200 fiktive dager varierende fra blå farge på det laveste celletettheten til rød farge på høyeste observerte som avbildet i den tilsvarende colorbar.
i løpet av overgangen fra dominans av mer proliferativ til dominans av mer invasive fenotype, morfologi av den simulerte tumor veksler også fra en fast og sirkulær tumor for et meget diffusiv tumor (Video-S1). Et øyeblikksbilde av den romlige fordelingen av levedyktige (normoksisk og hypoksiske) celler på dag 200, er vist i figur 1C. På grunn av den raske dominans av invasive fenotype, er tettheten til de levedyktige celler forholdsvis lav. Som ventet blir tettere områder av levedyktige celler lokalisert på kreft kanter, mens morfologiske ustabiliteter i svulsten foran er dannet, som fenotype 2 flyttes til lokale gradienter av den ekstracellulære matrise.
Godt vaskulariserte vekstvilkår.
i de godt vaskularisert tumor-eksperimenter, er utseendet av hypoksi vesentlig forsinket noe som resulterer i en forsinket dominans av invasive fenotype. Som det kan ses i figur 1D, mens fenotype en innledningsvis dominerer og fenotype 2 litt vokser, etter ca 100 dager med simulert tumorvekst, begge fenotyper er rikelig. Deretter fenotype 2 blir dominerende, mens befolkningen i fenotype 1 er redusert til nær utryddelse. Den progressive dominans av fenotype to er tydelig i både normoksiske (figur 1D) og hypoksiske subpopulasjoner (Figur S3). Som vist i figur 1E, viser den romlige fordelingen av de to utviklende fenotyper at på dag 200, blir fenotype en begrenset i svulsten sentrum, som radius er 0,63 cm lag, mens fenotype 2 dominerer ved tumor kanter komponerer invasiv forsiden av lengde 0,62 cm lag. Den tumordiameter på dag 200 er lik i størrelse med den dårlig-vaskularisert tumor (fig S2 og fig S4), som er omtrent lik 2,5 cm. Figur 1E viser også at under godt intra-tumor vaskularisering, den romlige utstrekningen av fenotype 1 er større og tettheten av de invaderende celler i tumoren foran er betydelig høyere enn i den dårlig vaskularisert tumor (vist i figur 1 B), som er forventet som lengre periode med rik oksygen fremmer cellevekst. Videre er fordelingen av tettheten av levedyktige celler på dag 200 (figur 1F) er betydelig mer tett og solid sammenlignet med dårlig-vaskularisert tumor (figur 1C). Utviklingen av levedyktige celler fra begynnelsen av simuleringene kan sees i videoen S2.
simuleringer kombinert viser at selv om den proliferative fenotype utgangspunktet outgrows, etter utbruddet av hypoksi, blir hypoksi-indusert invasiv fenotype den dominerende sub-befolkningen i begge brønn og dårlig vaskularisert svulster, selv når det er mindre hyppig i den innledende befolkningen. Simuleringene viser også at en fenotype er strengt lokalisert i midten, mens fenotype 2 ligger ved svulst kanter. Som forventet, er utbruddet av hypoksi viktig for utvekst av invasive fenotype, og dårlig intra-tumor vaskularisering fremmer dens dominans. Ytterligere forsøk (fig S5, S1 Text) viser at når en fenotype og fenotype 2 co-vokse under normoksisk betingelser, blir fenotype en begunstiget i stedet, mens fenotype 2 er fanget i svulsten kjernen og dens vekst hindres. Videre forsøk der vi endre den første perioden av normoxia (figur S6, Figur S7 og tekst S1) viser også at det nøyaktige tidspunktet for hypoksi utbruddet er også kritisk. Hvis normoksiske perioden varer lenge nok, blir veksten av fenotype to fastlåste. Interessant, kan populasjonsdynamikken også endre, hvis oksygen blir rikelig etter et eller annet tidspunkt (figur S8, Tekst S1).
Normoxia akselererer dominans av ubetinget invasiv fenotype
I dette settet eksperimenter, anser vi co-veksten av en mer proliferativ og ubetinget mer bevegelige fenotype, under begge fattige og godt vaskularisert forhold. Den innledende tumor således, består av den proliferative fenotype 1 og invasive fenotype 3 (tabell 2). Igjen, i alle forsøkene, den proliferative til invasiv opprinnelige befolkning forholdet er
c
1 product: (0):
c
2 plakater (0) = 0.95:0.05. Men like store initiale populasjoner ble også simulert, og resultatene var tilsvarende.
dårlig vaskulariserte vekstbetingelser.
Konsentrasjonen av normoksisk sub-populasjoner av hver fenotype over tid er vist i Figur 2A. For en veldig lang periode fra begynnelsen av simuleringene, fenotype en dominerer innenfor svulst, mens fenotype 3 vises ikke vokser som om han sov. Overraskende men etter ca 150 dager, fenotype 3 begynner å vokse raskt og dominere i befolkningen, mens befolkningen i fenotype 1 avtar. Det skal bemerkes at de tilsvarende hypoksiske sub-populasjoner av de to fenotypene viser tilsvarende dynamisk oppførsel, men en overgang fra dominans av den proliferative til dominans av invasive fenotype ikke forekommer i løpet av 240 dager etter tumorvekst simulering (figur S9) . Den romlige fordeling av de to utvikling fenotyper er illustrert i figur 2B. Selv om spredningen av invasive fenotype ved tumor kanter kan sees i figur 2B og 2C, er den romlige dominans av proliferativ fenotype tydelig i nesten hele tumoren domene. Den totale svulstdiameter på dag 200 er omtrent 1,9 cm, mens den invasive fremspring har en lengde omtrent lik 0,25 cm. Figur 2C viser den romlige fordelingen tettheten av levedyktige celler på dag 200, mens dets utvikling fra begynnelsen av simuleringene kan sees i video S3.
A, D) Utviklingen av de tilsvarende normoksisk subpopulasjoner av hver fenotype viser dominansen av fenotype 3. B, E) et sentralt tverrsnitt av tumoren ved dag 50 og dag 200 viser den romlige fordeling av de levedyktige sub-populasjoner av de to fenotyper, respektivt. C, F) Den romlige fordeling av levedyktige (normoksisk og hypoksiske) celler etter 200 dager fiktive varierende fra blå farge ved den lavest mulig celletettheten til rød farge på det høyeste observerte, som vist i den tilsvarende colorbar.
godt vaskulariserte vekstbetingelser.
Figur 2D viser utviklingen av normoksisk sub-populasjoner av de to fenotypene i henhold til godt vaskularisert tumor vekstbetingelser. På samme måte med dårlig oksygenerte tumor, er en overgang i den dominerende populasjonen observert fra fenotype 1 til fenotype 3 i løpet av tumorvekst. Imidlertid er dominans av invasive fenotype observert i både normoksiske (figur 2D) og hypoksiske sub-populasjoner (fig S11) og ser ut til ca 50 dager tidligere i normoksiske populasjonen enn i dårlig vaskularisert tumor som angir at tumor vaskularisering er viktig å kompensere for betydelig redusert proliferativ kapasitet av den invasive fenotype. På dag 200, er tumordiameter tilnærmet lik 2,4 cm, i motsetning til den dårlige-vaskularisert tumor, som er mindre i størrelse på omtrent 1,9 cm i diameter (fig S10 og Figur S12). Figur 2E viser den romlige fordelingen av de to utvikling fenotyper i henhold til godt vaskulariserte vekstbetingelser. Ved begynnelsen av tumorveksten (fiktiv dag 50), fenotype en romlig dominerer over fenotype 3, mens begge fenotyper er fordelt i hele tumoren domene. Imidlertid, etter 200 dagers vekst, fenotype 1 er i hovedsak lokalisert i tumoren sentrum som dekker et område med radius 0,44 cm lag, mens fenotype 3 dominerer ved tumor kanter danner en invasiv med lengde 0,49 cm lag. Som svulst utvikler og dominans av fenotype 1 bytter til dominans av fenotype 3, endrer geometrien vesentlig fra en kompakt og nesten sfærisk form til en mer diffusiv og fingret morfologi (Video S4). Figur 2F viser den romlige fordelingen tettheten av levende celler på dag 200.
Totalt simuleringene viser at når fenotype 1 og fenotype 3 co-vokser, den tidligere utgangspunktet dominerer, men sistnevnte til slutt outgrows og blir den dominerende sub-populasjon under begge brønn og dårlig vaskularisert svulster. Den progressive dominans av fenotype 3 resultater i en morfologi endring fra en sfærisk form til en svulst med morfologiske ustabiliteter. Sammenlignet med fenotype 1, fenotype 3 er (ubetinget) mer invasive ennå, med betydelig redusert proliferativ kapasitet. For å kompensere for sin betydelig redusert proliferativ kapasitet og få tid til å øke sin befolkning, er en langvarig normoksiske periode avgjørende for raskere dominans av fenotype 3. I motsetning til fenotype 2, normoxia, gjør at dominans av fenotype 3 og akselererer sin debut (figur S13 ).
Avveining i spredning og invasjons priser
det neste spørsmålet som naturlig oppstår, bekymringer om den progressive dominans av invasiv fenotype, observert i våre tidligere eksperimenter, er et resultat av den spesifikke mobil egenskaper (diffusjon og spredning priser) tildelt på fenotyper. Derfor undersøker vi dynamikken i svulstpopulasjonene som vi variere spredning rate () og diffusjon rate () av invasiv fenotype, samtidig som satsene for den proliferative, fenotype en konstant. Videre har haptotactic koeffisient tildelt hver nybygde invasiv fenotype blitt holdt på samme (
χ
c2
=
χ
h2
=
χ
) .
som vi allerede har nevnt, kan invasiv fenotype være enten betinget mer invasive av type fenotype to eller ubetinget mer krenkende for type fenotype 3. i de følgende eksperimenter, kaller vi det fenotype som er konstruert når vi tildele ulike diffusjon og spredning av priser fra fenotype 2,
fenotype 2 * Hotell og
fenotype 3 *
henholdsvis for endringer i satsene for fenotype 3. co-vekst mellom fenotype 1 og fenotype 2 * samt mellom fenotype 1 og fenotype 3 * utforskes under begge fattige og godt vaskularisert vekstvilkår. I dette sett av eksperimenter, de to fenotyper som studeres er i utgangspunktet lik størrelse.
Figur 3 oppsummerer regionene i parameterområder hvor hver fenotype dominerer for hvert tilfelle vi nettopp nevnt. Nærmere bestemt, i den relative spredning-invasjon hastighet på kartet i figur 3, blir parameter parene ved hvilke fenotype en dominerer over hele tumorvekst avbildet med blå farge, mens dominans av invasive fenotype, fenotype 2 * eller fenotype 3 * er vist med rødt farge. På den annen side tilsvarer den grønne fargen til parameterverdier der en overgang fra en dominans av en fenotype til dominans av invasive fenotype er observert på et eller annet punkt i hele tumorutvikling, hvor de to fenotyper er i en relativ overflod.
punkter med blå farge tilsvarer para parene hvor proliferativ fenotype 1 dominerer. Med rød farge er representert dominans av invasiv fenotype og med grønn farge er avbildet regionen der en overgang fra dominans av proliferativ fenotype 1 til dominans av invasiv fenotype er observert.
Figur 3A og figur 3C svarer til de dårlig vaskularisert vekstbetingelser, mens figur 3B og figur 3D svarer til de godt vaskulariserte betingelser. Små forskjeller kan observeres mellom de to betingelser. Imidlertid hva som er hovedsakelig observert er en forskjell mellom fenotype 2 * (figur 3A og figur 3B) og fenotype 3 * (figur 3C og figur 3D) med hensyn til arealet hver av dem dekker i parameterrommet. Selv om fenotype en dominerer i de fleste områder av parameteren plass utforsket, fenotype 3 * i forhold til fenotype 2 * dekker et større område av parameteren plass som indikerer at en ubetinget invasive fenotype har et bredere spekter av kombinasjoner for spredning og diffusjon priser som gjør at den
