Abstract
Bakgrunn
Nasofaryngeal kreft (NPC) er endemisk blant kinesiske befolkningen i Sørøst-Asia. Imidlertid er resultatet av ikke-kinesiske NPC pasienter i Singapore ikke godt rapportert.
Sikt
For å finne ut om ikke-kinesiske NPC pasientene har en annen prognose og undersøke kliniske utfall av NPC pasienter i et multietnisk samfunn.
Metoder
Retrospektiv diagram gjennomgang av 558 NPC pasientene som ble behandlet på en enkelt akademisk tertiær sykehus fra 2002 til 2012. Overlevelses og tilbakefall priser ble analysert og prediktive faktorer identifisert ved hjelp Kaplan-Meier metoden og Cox regresjonsmodellen.
Resultater
Vår kohort omfattet 409 menn (73,3%) og 149 kvinner (26,7%) med en median alder på 52 år. Det var 476 Kinesisk (85,3%), 57 malayer (10,2%), og 25 av andre etniske grupper (4,5%). Ikke-kinesiske pasienter var mer sannsynlig å bli assosiert med avansert nodal sykdom ved første presentasjonen (p = 0,049), sammenlignet med kineserne. Men det var ingen statistiske forskjeller i total overlevelse (OS) eller sykdom spesifikk overlevelse (DSS) (p = 0,934 og p = 0,857 henholdsvis). Den 3-årige og 5-års kohort OS og DSS priser var 79,3%, 70,7% og 83,2%, henholdsvis 77,4%. Høy alder (p 0,001), N2 sykdom (p = 0,036), N3 sykdom (p 0,001), og metastatisk sykdom (p 0,001) på presentasjonen var uavhengig assosiert med dårlig total overlevelse. N2 sykdom (p = 0,032), N3 sykdom (p 0,001) og metastatisk sykdom (p 0,001) ble også uavhengig assosiert med dårlig DSS. Ingen prediktive faktorer var assosiert med lokoregionalt tilbakefall etter endelig behandling. Høy alder (p = 0,044), N2 sykdom (p = 0,033) og N3 sykdom (p 0,001) var uavhengig assosiert med fjerne tilbakefall
Konklusjon
I et multietnisk samfunn. Singapore, ikke-kineserne er mer sannsynlig å presentere med avansert nodal sykdom. Dette er imidlertid ikke oversette til dårligere overlevelse utfall. Eldre pasienter med N2 eller N3 sykdom er forbundet med en høyere risiko for fjernt tilbakefall og dårlig total overlevelse
Citation. Mak HW, Lee SH, Chee J, Tham jeg, Goh BC, Chao SS, et al. (2015) klinisk utfall blant Nasofaryngeal kreftpasienter i et multietnisk samfunn i Singapore. PLoS ONE 10 (5): e0126108. doi: 10,1371 /journal.pone.0126108
Academic Redaktør: Chang-Qing Gao, Central South University, KINA
mottatt: 26 november 2014; Godkjent: 29 mars 2015; Publisert: 12 mai 2015
Copyright: © 2015 Mak et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er representert innenfor papiret. Deltaker-nivå data er begrenset av etiske grunner ved National Healthcare Group institusjon Data Access komiteen, og forespørsler om minimal datasett kan rettes til [email protected]
Finansiering:. Publikasjonen er finansiert av Lege Scientist Unit, National University of Singapore. Den Funder hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Kreft i nasopharynx er endemisk i Øst-Asia og Sørøst-Asia [1, 2]. I Singapore er det 8
th vanligste kreftformen hos menn, med en alders standardisert insidens på 9,5 per 100 000 per år [3]. Dette er i motsetning til USA og resten av verden, med mindre enn 1 tilfelle per 100000 per år [4]. Etniske forskjeller i sin etiologi og presentasjon er beskrevet. Den keratiniserende plateepitelkarsinom (WHO type 1) er mer vanlig blant kaukasiere i vestlige populasjoner, mens EBV-assosiert udifferensiert variant (som skriver 2b) er sett hovedsakelig hos kinesisk som bor i Sør-Kina, Hong Kong, Taiwan og Singapore [4 -6]. Gitt sin radiosensitive natur, er chemo-stråling bærebjelke i behandling [7-10] med gunstige samlede 5-års overlevelse på 75% til 83% [11, 12]. Men tilbakevendende sykdom etter definitive chemo-stråling forekommer hos cirka 10-15% av pasienter med fjernmetastaser bidra til et dårlig resultat i disse pasientene [13, 14].
epidemiologi og overlevelses utfall av nasopharyngeal karsinom ( NPC) er godt beskrevet i kinesiske populasjoner. Men i det multietniske samfunn i Singapore, epidemiologi og risikofaktorer for lokoregionalt tilbakefall og overlevelse av ikke-kinesiske NPC pasienter er ikke godt beskrevet. Spesielt om ikke-kinesiske pasienter utgjør en distinkt populasjon med en annen klinisk utfall er ukjent. Derfor er målet med denne studien er å finne ut om ikke-kinesiske NPC pasientene har en annen klinisk resultat. Vår sekundært mål er å identifisere prediktive faktorer for overlevelse og gjentakelse av NPC pasienter i et multi-etnisk pasientpopulasjonen i Singapore.
Materialer og metoder
En retrospektiv diagram gjennomgang av kliniske poster ble gjennomført og 586 NPC pasienter diagnostisert ved National University Hospital, Singapore mellom januar 2002 og oktober 2012 ble identifisert. Alle pasienter som ble behandlet og med oppfølgingsdata ble inkludert. Tjueåtte (4,8%) pasienter ble ekskludert fordi de ikke startet eller fullført behandling på senteret vårt, og etterlot 558 (95,2%) pasienter for analyser. Pasienter oppfølging ble vurdert opp til desember 2013. All informasjon om pasientens demografi ble innhentet gjennom pasient kliniske poster, med godkjenning fra vårt lokale Institutional Review Board (National Healthcare Group etiske komité Singapore, godkjenning kode 00418-AMD0002). Pasientens poster og relevant informasjon ble anonymisert og de-klassifisert før analysen.
Disease Diagnose, Staging og behandling
Alle pasientene ble først evaluert med historie og fysisk undersøkelse. Sykdommen Diagnosen ble bekreftet histologisk fra biopsi av enten nasopharynx eller dets områder av metastaser. Alle pasientene ble iscenesatt i henhold til den amerikanske Joint Committee on Cancer (AJCC) 7
th edition kriterier [15]. Omfanget av lokale sykdommen ble bestemt enten ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonans imaging (MRI) av post-nasal plass og nakke. Vurdering av fjernmetastaser ble utført ved hjelp av enten en kombinasjon av CT-thorax og buk og bein skanning, eller med en enkelt hele kroppen positronemisjonstomografi-computertomografi (PET-CT) scan.
Ved vår institusjon, all nydiagnostiserte NPC pasienter ble presentert på hode og nakke kreft tverrfaglig styre bestående otolaryngologists, stråling og medisinske onkologer, radiologer og patologer. Standarden behandlingsprotokollen ved vår institusjon i løpet av studieperioden var å administrere strålebehandling alene for tidlig stadium (stadium I og II) sykdom, med tillegg av samtidig kjemoterapi for sent stadium (stadium III, IVA og IVB) sykdom. 3-D conformational strålebehandling (3-D CRT) eller intensitet-modulert strålebehandling (IMRT) var de primære strålebehandling teknikker administreres med IMRT være standarden på strålebehandling fra 2006. Platinum-basert kjemoterapi sammen med 5-fluorouracil (5-FU) var den primære kjemoterapi med en liten kohort av stadium IV pasienter som får neo-adjuvant kjemoterapi som en prøveprotokoll.
Klassifisering av etnisitet
for denne studien, etnisitet eller rase ble bestemt av pasienter « fødselsnummer poster og hentet fra sykehuset registrering poster. Som den kinesiske består flertallet av etnisiteter, ble ikke-kinesiske pasienter gruppert sammen i den hensikt analyser.
statistiske metoder
Vi definerte utgangspunktet for alle hendelser som dato for sykdom diagnose , og de gangene det til følgende endepunkter ble bestemt i måneder sykdomsspesifikk overlevelse (DSS-død på grunn av NPC eller behandlings komplikasjoner), total overlevelse (OS-død uansett årsak), lokoregionalt tilbakefall (LRR-tilbakevendende sykdom i nasopharynx eller halsen), og fjern svikt (DF-metastatisk tilbakefall). Dødsfall som skyldes interkurrente sykdommer, rettsmedisinske tilfeller, eller ukjente årsaker ble vurdert censorings for OS. For bestemmelse av tre år og fem år OS og DSS, bare pasienter med 3 år og 5 år oppfølging ble vurdert hhv. I vurderingen av tilbakefall av sykdommen, ble bare pasienter med ikke-metastatisk sykdom som fikk definitive behandling med kurativ hensikt tatt med i analysene.
Statistiske tester ble utført ved hjelp av IBM SPSS (IBM SPSS Statistics for Windows, versjon 20.0. Armonk , NY: IBM Corp.). Univariate analysene ble utført ved hjelp av chi-kvadrat tester; ordens chi-kvadrat tester ble brukt for å vurdere linearitet i ordens variabler. Overlevelses ganger ble beregnet ved hjelp av Kaplan-Meier metoden og forskjellene ble sammenliknet med log-rank tester. Multivariate analyser ble utført ved hjelp av Cox fare regresjonsmodellen. En p-verdi på mindre enn 0,05 ble brukt for å indikere statistisk signifikans for alle tester.
Resultater
Pasient og sykdomskarakteristika
Gjennomsnittsalderen ved diagnose var 51,8 (range 14-94). Det var 409 (73,3%) menn og 149 kvinner (26,7%). Fordelingen av etnisitet var: 476 Kinesisk (85,3%), 57 malayer (10,2%), og 25 av andre etniske grupper (4,5%). Pasienter fra andre etniske grupper er Indian (6, 1,1%), Hvit (2, 0,4%), kenyanske (1, 0,2%) og andre av blandet etnisitet (16, 2,9%). Et flertall av disse kreftformene var den ikke-keratiniserende udifferensiert WHO typen 2b variant (95,5%), mens WHO typen 2a variant (keratiniserende udifferensiert) og WHO skriver en variant (plateepitelkarsinom) består de resterende 2,5% og 1,3% av vår pasient Cohort hhv. Vi klarte ikke å hente histologiske rapporter om 4 (0,7%) pasienter, selv om de kliniske registreringer av diagnose og behandling av NPC var tydelig hos disse pasientene. Median varighet av oppfølging var 41 måneder.
Våre pasient demografi og AJCC staging distribusjon er oppsummert i tabell 1. Hos pasienter med M1 sykdom ved diagnose, den vanligste stedet for metastaser var bein (34/53 , 64,2%), etterfulgt av lunge (20/53, 37,7%) og lever (15/53, 28,3%). Andre steder utgjorde 13,2% (7/53). Disse inkluderer øyet (1), mage /cøliaki lymfeknuter (1), benmarg (1), mediastinum /peritoneal lymfeknuter (1), aortopulmonary lymfeknuter (1), milt (1) og binyrene (1).
Etniske forskjeller
på univariat analyse, pasienter med ikke-kinesisk etnisitet var mer sannsynlig å bli assosiert med høyere nodal sykdom (p = 0,049), sammenlignet med de av kinesisk etnisitet. Når det gjelder alder, kjønn, histologi, AJCC scenen og T klassifisering, var det ingen signifikant forskjell mellom kinesisk og ikke-kinesiske. Gitt at malayer var den overveiende ikke-kinesiske kohort (57/82, 69,5%), ble en sub-analyse for sammenligning utført. Tilsvarende malayer var mer sannsynlig å presentere seg med en høyere AJCC stadium ved diagnose (p = 0,015), høyere T og N sykdom (henholdsvis p = 0,033 og p = 0,016). Tabell 2 oppsummerer disse egenskapene.
Generelt og sykdom Spesifikk Survival
3 år og 5 års total overlevelse (OS) priser av vår kohort var 79,3% og 69,9%, mens sykdomsspesifikk overlevelse (DSS) satser på henholdsvis 82,8% og 70,3%. Gjennomsnittlig OS var 96,1 måneder (95% KI 91,1 til 101,1), mens gjennomsnittet DSS var 106,6 måneder (95% KI 102,0 til 111,3). Overlevelseskurvene for OS og DSS er vist i figur 1A og 1B. Den 3-årige og 5-års OS for ikke-metastaserende pasienter som fikk behandling med kurativ hensikt var 84,6% og 74,7% henholdsvis, mens tre år og fem år DSS var henholdsvis 88,3% og 81,5%.
(A) Total overlevelse. (B) Sykdom spesifikk overlevelse. Femårs OS og DSS for kinesiske og ikke-kinesiske pasienter var 69,5% og 76,6%, henholdsvis 72,9% og 77,1%, med ingen signifikante forskjeller mellom de to gruppene (henholdsvis p = 0,934 og p = 0,857). Tilsvarende var det ingen forskjell i OS eller DSS mellom kinesere og malayer. (P = 0,640 og p = 0,898 henholdsvis). Disse resultater er oppsummert i tabell 3, og er representert ved overlevelseskurvene i figur 2A og 2B.
(A) samlet overlevelse. (B) sykdomsspesifikk overlevelse
Predictive faktorer for total overlevelse og sykdomsspesifikk overlevelse
På univariat analyse, høy alder (p 0,001)., Høyere T klassifisering (p 0,001), høyere N-klassifisering (p 0,001), og metastatisk sykdom ved presentasjon (p 0,001) ble funnet å være signifikant assosiert med dårlig OS, mens pasienter med høy alder (p = 0,009), metastatisk sykdom ved presentasjon (p 0,001) og en høyere T og N sykdom (p = 0,015 og p 0,001 henholdsvis) var assosiert med dårlig DSS. Disse resultater er oppsummert i tabell 4. Blant ikke-kinesiske pasienter, tilstedeværelse av fjernmetastaser var den eneste faktoren som er knyttet til en dårligere total overlevelse og sykdomsspesifikk overlevelse.
På multivariasjonsanalyse, alder var signifikant assosiert med dårligere OS (Hazard Ratio = 1.028 for hvert ekstra år, p 0,001, 95% KI 1,013 til 1,044). Blant de sykdomsfaktorer, N2 sykdom (HR 1,75, p = 0,036, 95% KI 1,04 til 2,96), N3 sykdom (HR 2,99, p 0,001, 95% KI 1,69 til 5,27) og metastatisk sykdom ved presentasjon (HR 5,54, p 0,001, 95% KI 1,79 til 7,88) og metastatisk sykdom (HR 8,70, p . 0,001, 95% KI 5,30 til 14,27) ved presentasjon
De gjennomsnittlige OS og DSS for pasienter med metastatisk sykdom var 28,2 måneder (95% KI 19,3 til 37,1), og 31,2 måneder (95% KI 20.9- 41.6) henholdsvis, mens gjennomsnitts OS og DSS for pasienter med ikke-metastatisk N3 sykdom var henholdsvis 74,2 måneder (95% KI 59,2 til 89,2) og 85,6 (95% KI 71,1 til 100,8) måneder. Tabell 5 oppsummerer resultatene av multi-varians analyse av faktorer assosiert med dårligere OS og DSS.
Loco-Regional Gjentakelse og Distant Failure
Fem hundre og fem (505) pasienter gjennomgikk definitive terapi og ble ansett for analyse av tilbakefall av sykdommen. Med en median oppfølging varighet på 46 måneder, 93 pasienter (18,4%) opplevde lokoregionalt tilbakefall (LRR) og 84 (16,6%) fjernt svikt (DF). Median tid til LRR eller DF var 18,0 (95% CI 14,782 til 21,218) og 14,6 (95% CI 10,831 til 18,436) måneder hhv. Pasienter som utviklet lokoregionalt tilbakefall gikk kirurgisk berging (nasopharyngectomy eller hals disseksjon) når det er hensiktsmessig. Pasienter med LRR hadde en median overlevelse på 83 måneder (95% KI 63,498 til 102,502) sammenlignet med 34,7 måneder hos pasienter med DF (95% KI 27,413 til 41,987, p 0,001).
Predictive faktorer for Loco- regional Gjentakelse og Distant Failure
På både univariate og multi-varians analyse, var det ingen prediktive faktorer assosiert med LRR. Etnisitet var ikke en risikofaktor for å utvikle LRR. Det var ingen forskjell i LRR hastighet mellom kinesisk og ikke-kinesiske (p = 0,481)
På univariat analyse, en høyere N sykdom (p 0,001). Var forbundet med en økt risiko for fjernt svikt etter primærbehandling. På multivariat analyse, alder (HR 1,02 for hvert ekstra år, p = 0,044, 95% KI 1,001 til 1,04), N2 sykdom (HR 2,31, p = 0,017, 95% KI 1,16 til 4,60) og N3 sykdom (HR 5,41, p 0,001, 95% KI 2,59 til 11,33) var uavhengig assosiert med fjerne svikt
Subgruppeanalyser innenfor N3 gruppen av pasienter viste en høyere risiko for fjernt svikt i N3B gruppen sammenlignet med N3a gruppen (HR. 2.790, 95% KI 1,097 til 7,092, p = 0,031). Median tid til fjernt fiasko for N3B og N3B pasienter var 16,0 måneder og 19,0 måneder henholdsvis (p = 0,399). Tabell 6 oppsummerer faktorer assosiert med LRR og fjernt fiasko.
Diskusjoner
Nasofaryngeal karsinom er en endemisk kreft blant kinesere i Sør-Kina og Sørøst-Asia. Ikke overraskende, vår studie viste en overvekt av kinesisk i vår NPC kohort (85,3%). Genetiske og miljømessige faktorer har vært innblandet i patogenesen av NPC i kinesisk [16, 17]. Dette har blitt illustrert i epidemiologiske studier der kinesere fra Sør-Kina og Hong Kong som utvandret til USA ble funnet å ha en tilsvarende høy forekomst av NPC i forhold til sin urbefolkning, men med synkende risiko med hver påfølgende generasjon født i USA [18]. Genom-wide association studier har også støttet en genetisk basis med HLA-regionen blir identifisert som en utsatte locus blant kinesiske populasjoner [19].
I fleretnisk samfunn av Singapore, epidemiologien av NPC blant ikke-kinesiske er ikke godt definert. Vår studie viste at ikke-kinesisk består 14,7% av vår kohort av NPC pasienter med malayer være den dominerende etniske gruppen (69,5%) å utvikle denne sykdommen i vår ikke-kinesisk kohort. Interessant, den endemiske ikke-keratiniserende udifferensiert WHO typen 2b variant (EBV-assosiert) var dominerende i alle etniske grupper som tyder på at miljøfaktorer kan forklare denne observasjonen [20]. En annen forklaring kan tilskrives genetiske kofaktorer som en historie om inngifte mellom Malay urbefolkningen og kinesiske forfedre i Sørøst-Asia [17]. Men denne hypotesen kan ikke bekreftes gitt tilbakevirkende natur denne studien. Riktignok kan det genetiske grunnlaget skje siden bestemte HLA haplotyper er blitt identifisert blant nasofaryngeale karsinom pasienter [21]. Til tross for at en lav-risiko etnisk gruppe for kreft i Singapore, er den økende forekomsten av kreft blant nasopharyngeal carcinoma blant Malay befolkningen en årsak til bekymring nødvendig videre forskning på dette fenomenet [22].
En mer om funn var at Malay pasienter presentert med en mer avansert primær og nodal sykdom på presentasjon enn kineserne. Denne observasjonen kan tilskrives en lavere indeks av mistanke om NPC blant henvise primærhelsetjenesten utøvere siden NPC er tradisjonelt sett på som en sykdom som rammer hovedsakelig kinesisk. I tillegg kan forskjeller i kulturelle holdninger og sykdom bevissthet blant etniske også bidra til en forsinket presentasjon. Denne kulturelle skjevhet av dårligere bevissthet ble demonstrert blant ikke-kinesiske pasienter som hadde hatt en mer avansert brystkreft i Singapore [23, 24]. Denne studien bidrar til å synliggjøre behovet for økt bevissthet om NPC i ikke-kinesiske pasienter blant allmennleger i vår befolkning.
Til tross malayer presentere med en mer avansert sykdom, deres overlevelse og sykdomskontrollrate var ikke signifikant forskjellige når sammenlignet med de kinesiske følgende definitive terapi. Gitt at EBV-assosierte WHO typen 2b varianten er overalt finnes i både kinesisk og ikke-kinesisk, er det sannsynlig at den radiosensitive innholdet i denne varianten portends en gunstig prognose, selv når det detekteres ved en mer avansert stadium. Riktignok kan en type II feil også redegjøre for denne observasjonen på grunn av lite utvalg av de ikke-kinesiske befolkningen (57/558, 10,2%). Større skala multisenterstudier kan være nødvendig for å overvinne denne begrensningen.
Tidligere studier har rapportert at alder, mannlig kjønn, og avansert T og N sykdom var dårlige prognostiske faktorer for NPC [14, 25-29]. I vår serie, alder, ble avansert N sykdom og metastatisk sykdom ved presentasjon i forbindelse med et dårligere utfall. Lignende observasjoner er også blitt beskrevet av Lu
et al
. hvor en avansert N sykdom var den dominerende prediktiv faktor for dårlig resultat [29]. Det er mulig at med utviklingen innen strålebehandling teknikker og erfaring, er en høy lokoregionalt kontroll som kan oppnås, og dermed kan en mer avansert T sykdom ikke lenger være like viktig prognostisk faktor som det pleide å være. Imidlertid vil en tidsmessig sammenligning av resultater mellom pasientkullene være nødvendig for å validere denne hypotesen.
På samme måte, vi fant ikke noen predikator for lokoregionalt tilbakefall (LRR) i vår kohort sammenlignet med tidligere studier der alder og sent T sykdom var signifikant prediktor [25, 27, 30, 31]. Som disse studiene ble gjennomført i slutten av 1990 og begynnelsen av 2000-tallet, fremskritt innen strålebehandling teknikker kan ha stått for den forbedrede lokoregionalt kontrollrate sett i vår studie.
Til slutt, et mer avansert lymfeknutestatus (N2 og N3 sykdom) ble forbundet med en økt risiko for å fjerne svikt. Dette funn var i overensstemmelse med tidligere studier [14, 28, 29, 31]. Spesielt pasienter med N3 nodal sykdom hadde høyest risiko for fjernt svikt etter primær chemo-stråling. I tillegg kan pasienter med N3B sykdom er på et enda høyere risiko for å fjerne feil i forhold til de med N3a sykdom. Uansett mekanismene for fjernt svikt, utfallet av denne pasientgruppen er fortsatt dårlig. Disse resultatene gjenspeiler hvor langt svikt fortsatt den primære årsaken til behandlingssvikt og dødelighet, selv mens lokal sykdomskontroll har forbedret med utviklingen innen strålebehandling teknikker og vellykket kirurgisk berging [32]. Basert på denne observasjonen, neoadjuvant kjemoterapi og andre nye strategier bør undersøkes hos pasienter med N3 sykdom for å minimere risikoen for fjernt tilbakefall.
Konklusjon
I et multietnisk samfunn i Singapore , ikke-kineserne er mer sannsynlig å presentere med høyere nodal sykdom enn kineserne. Dette imidlertid ikke oversette til dårligere overlevelse utfall. N2 eller N3 sykdom er assosiert med en høyere risiko for fjernt tilbakefall og dårlig total overlevelse. Denne gruppen av pasienter kan ha nytte av systemisk eller målrettet terapi som må tas opp i prospektive kliniske studier.
Takk
Forfatterne takker Ms Cher Boon Meng (Clinican Scientist Unit, National University of Singapore) for hennes sekretariat støtte og Dr. Choi Hyungwon (Saw Swee Hock School of Public Health, National University of Singapore) for hans hjelp i statistiske analyser.
