Abstract
Innledning
Melde kreftpasienter i fase I kliniske studier (P1s) krever at de oppfyller bestemte kriterier. Mellom den tiden de signere samtykkeskjema og en
st administrasjon av den eksperimentelle stoffet, kan noen pasienter utelukkes, og anses som skjermfeil (SfS). Vårt mål var å vurdere SF pasienter profiler og årsakene og risikofaktorer for SFs.
Materialer og metoder
Alle pasienter inkludert i P1s ved Gustave Roussy 2008-2013 ble gjennomgått retrospektivt. SFs ble matchet med kontroll P1 pasienter som ble vellykket registrert. Pasient og tumor egenskaper, P1 typer og årsakene til SF ble analysert
Resultater
Blant 1,293 pasienter, 192 (15%) var SF søknader. 182 SF tilfeller ble matchet med 182 kontroller: median alder var 57 (48-64) og 55 (47-63), median hjem-kreft senteravstand var 69 vs 55 km, 45% vs 34% hadde mer enn 2 metastaser, median screening periode ble 14 vs 11 dager, median progresjonsfri overlevelse i løpet av forrige linje var 12 vs 14 uker, 37% vs 29% av LDH verdiene var over øvre normalgrense, 42% vs 36% av albumin verdier var 35 g /l, henholdsvis. Grunner for SFs var kreft progresjon (44%), sponsor beslutning ikke er relatert til en klinisk årsak (25%), pasient gjenfinning (13,5%), relevant komorbiditet (13,5%). Multivariat analyse viste at en høy konge Marsden Hospital (RMH) prognostisk Poengsummen ble potensielt assosiert med høyere risiko for SFs (OR = 2,3; 95% CI [1,0 til 5,7], p = 0,06).
Konklusjon
Kreft progresjon førte til halvparten av SFs i P1s. Leger bør ta hensyn til RMH poengsum på tidspunktet for pasienten inkludering for å unngå ytterligere SFs
Citation. Kempf E, Lemoine N, Tergemina-Clain G, Turpin A, Postel-Vinay S, Lanoy E, et al. (2016) En case-control studie bringer frem i lyset årsakene til Screen Svikt i Fase 1 Cancer Clinical Trials. PLoS ONE 11 (5): e0154895. doi: 10,1371 /journal.pone.0154895
Redaktør: Marta M. Alonso, Universitetssykehuset i Navarra, SPANIA
mottatt: 31 januar 2016; Godkjent: 20 april 2016; Publisert: 05.05.2016
Copyright: © 2016 Kempf et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. All relevant data er innenfor papir
finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Det er en trang til å utvikle nye kreft narkotika for å bedre pasientenes utfall. Derfor har legemiddelutvikling prosessen for å være rask og effektiv, slik at aktive stoffer kan godkjennes og gjøres tilgjengelig for flest pasienter så raskt som mulig. Denne prosessen krever teste disse stoffene gjennom suksessive faser av kliniske studier, og få godkjenning tar flere år [1]. Fase 1 kliniske studier (P1s) er det første trinnet av narkotika utvikling [2], og ofte den første evalueringen av slikt stoff hos mennesker (først-i-mann eller første-i-klassen studier). Av åpenbare sikkerhetsgrunner må pasientens helsetilstand matche protokollspesifiserte «kriteriene» for å hjelpe pasientene til å bli innrullert [3]. Screening prosessen foregår mellom tiden pasienten signerer informert samtykke form som er tidspunktet for inkludering i en P1 og den aller første administrasjonen av den eksperimentelle narkotika (syklus 1 dag 1, C1D1). Imidlertid kan helsetilstanden til tidligere omfattet pasienter utvikle seg i løpet av screening perioden. Disse pasientene kan ikke lenger oppfylle inklusjonskriterier ved C1D1, og dermed blir screeningssvikt (SFS). Forekomsten av SFs reduserer pasientens opptjening på P1 kliniske studier, kan gjøre andre pasienter savner en dyrespor, er nytteløst kostbart som det forlenger den eksperimentelle narkotika utviklingsprosessen og dermed tid til narkotika godkjenning. Endelig er en SF en tidkrevende sak både for pasienter og leger, samt en økonomisk byrde for farmasøytiske selskaper [4].
Målet med vår studie var å bestemme de kliniske og demografiske kriterier knyttet til forekomsten SfS blant pasient kandidater for P1 kliniske forsøk, så vel som årsakene til SFs. En retrospektiv case-control-analyse med sikte på å vurdere de relaterte risikofaktorer.
Materialer og metoder
Studiedesign og befolkningen
Dette case-control studie ble utført ved hjelp av klinisk database av Drug Development Department, Gustave Roussy Cancer Campus, Villejuif. Etikkomiteen av Gustave Roussy Cancer Campus godkjent denne retrospektive studien. Pasientjournaler ble anonymisert og avidentifisert før analyse, som samtykke ikke kan innhentes. Alle pasienter som ble henvist til avdelingen medisinske teamet og som ble inkludert i noen P1 klinisk studie 2008-2013 var kvalifisert. Kreftpasienter som ble ansett som fullt kvalifisert under påmelding besøk, men som ikke lenger var kvalifisert på tidspunktet for C1D1, og derfor fikk aldri den eksperimentelle narkotika, ble ansett som SFs. SFs på grunn av fravær av den protokoll fastsatte molekyl avvik ble ekskludert fra studien. Hver pasient i kontrollgruppen ble blindt matchet med en pasient i SF gruppen for P1 typen
Begrunnelser for skjerm feil
Årsakene til P1 SFs ble vurdert og klassifisert i fire grupper.: (1) Tilbaketrekking av samtykke og potensielle avvik ble ansett som en mangel på personlig engasjement på den delen av pasienten; (2) igjen-indusert SFs, inkludert: sponsor beslutning om å stoppe inkludering, utilgjengelighet av en slot for eksperimentell narkotika administrasjon, uforlikelighet av avbildningsteknikk med svulst evalueringskriterier (for eksempel protokollen fastsatt CT scanning, mens metastaser er bare synlig på bein skanne eller på FDG-PET), asymptomatiske utfyllende undersøkelser som ikke inngår i kriteriene (utilstrekkelig lab verdier og elektro abnormiteter); (3) klinisk kreft progresjon (nedgang i Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS), oppdagelsen av tidligere ukjente hjernemetastaser); (4) andre nye relevante komorbiditet (fysisk undersøkelse abnormiteter, forbudt samtidig behandling eller en relevant intervall medisinsk problem).
Datainnsamling
De elektroniske pasientjournaler ble gjennomgått retrospektivt ved en enkelt etterforsker. Vi samlet inn relevante data på pasient inkludering i P1. Demografiske karakteristika inkludert pasientens kjønn, alder, geografisk avstand mellom hjem og Gustave Roussy Cancer Treatment Center, henvisning eller ikke fra utenfor kreftsenter og antall legemidler samtidig. Innsamlede kreftrelaterte egenskaper var som følger: primær tumorlokalisering, antall og type metastaser, ECOG PS, antall tidligere kjemoterapi linjer, progresjonsfri overlevelse (PFS) i løpet av siste kjemoterapi linje. The Royal-Marsden Hospital (RMH) prognostisk poengsum ble bestemt for hver pasient basert på tilgjengelige kliniske og biologiske data når pasienten signerte informert samtykkeskjema (ICF). Dette prospektivt validert poengsum delt pasientene inn i to prognostiske grupper i henhold til albumin nivå ( 35 versus ≥35 g /L), laktat dehydrogenase (LDH) verdier (konsentrasjon ≤ eller øvre normalgrense (ULN)), og antall metastaser (≤ eller 2) [5]. Til slutt ble P1 egenskaper samlet: utvasking varighet, dvs. tiden mellom siste administrasjon av noen kreft narkotika og den kommende P1 C1D1; tid mellom pasient inkludering i P1 og C1D1; type P1 eksperimentelt medikament (intracellulær signalveien hemmere av tyrosin kinase domener, angiogenesehemmere, cytostatika, immunterapi, og hormonbehandling), pasientens tidligere inkludering og et ytterligere tilbud om å delta i andre P1s.
Statistisk analyse
andelene av forskjellige grunner for SFs, med sine 95% konfidensintervall (95% KI), ble beregnet i saken befolkningen, ved hjelp av en binomisk tilnærming. Pasientkarakteristika ble beskrevet som N (%) for kvalitative variabler og median [Q1-Q3] for kvantitative variabler. En multivariat betinget logistisk regresjon på matchet data ble utført mellom begge case og kontrollgrupper. Den statistiske sammenhengen mellom klinisk antatt SF risikofaktorer og forekomsten av en SF var preget av en odds ratio (OR) og 95% CI. Vi har gjort den hypotese at 4 klinisk relevante kovariabler kan være forbundet med resultatet uavhengig av hverandre. Den uavhengige respektive effekten av RMH score (høy versus lav), tid mellom signering P1 informert samtykkeskjema og C1D1 ( 14 versus ≥ 14 dager), varighet av PFS under forrige linje (≥ 10 versus 10 uker) og avstanden mellom hjem og kreft senter ( 100 versus ≥100 km) på forekomsten av screening svikt ble avledet fra den betingede multivariabel logistisk regresjon for kasus-kontroll parene matchet på P1 type. Alle testene var tosidige og
p
verdier ble estimert. Data ble analysert ved hjelp av SAS programvare v9.2, (SAS Institute Inc. Cary NC, USA).
Resultater
Pasient egenskaper
Fra januar 2008 til desember 2013, 1293 pasienter ble inkludert i P1s i Drug Development Department, Gustave Roussy Cancer Treatment Center, Villejuif. Blant disse ble 192 (15%) pasienter identifisert som SF; 182 SF saker og matchet med 182 kontroller. De viktigste kjennetegn ved pasientene er oppsummert i tabell 1. Femti-åtte prosent av tilfellene versus (vs) 46% av kontrollene ble henvist fra utenfor Gustave Roussy sentrum og 49% vs 43% levde lenger enn 100 kilometer fra Gustave Roussy sentrum hhv. Lungekreft var den mest hyppig primære tumorstedet i begge gruppene (19%); 45% vs 34% av pasientene hadde mer enn to metastaser; 37% vs 29% av LDH verdiene var over øvre normalgrense; 42% vs 36% av albuminnivå var 35 g /l, og varigheten av PFS etter den tidligere kjemoterapi linje var 12 ([9-18]) vs 14 uker ([10-30]), respektivt. Median tid mellom inkludering og C1D1 var 14 dager ([9-22]) i studiegruppen og 11 ([7-16]) i kontrollgruppen. Tabell 2 oppsummerer hvilke typer fase 1 kliniske studier der den samme andelen av både case og kontrollpasienter ble inkludert.
Årsaker og risikofaktorer for SFs
Tabell 3 oppsummerer årsakene til SFs. I 46% av tilfellene, kreft progresjon førte til SFs. Protocol-spesifiserte ikke-klinisk relevante kriterier eller en sponsor avgjørelse var involvert i opp til en fjerdedel av SFs. Omvendt, 13,5% SFS var på grunn av fravær av personlig pasient engasjement; og en tilsvarende andel av SFs oppstått på grunn av klinisk relevante komorbiditet. I multivariat analyse ble en dårlig konge Marsden Hospital (RMH) prognostisk poengsum assosiert med SFs (OR = 2,3; 95% CI [1,0 til 5,7], p = 0,06), selv om dette var på grensen til signifikant sannsynlig på grunn av små tall. Andre faktorer som inngår i multivariat analyse som PFS under siste kjemoterapi linjen før P1 eksperimentelle narkotika over 10 uker (OR = 0,9; [95% KI: 0,4 til 1,9], p = 0,8), tiden mellom å signere P1 informert samtykkeerklæring og C1D1 over 14 dager (OR = 1,3; 95% CI [0,6 til 2,9], p = 0,6), og avstanden mellom pasientens hjem og Gustave Roussy Cancer Treatment Center over 100 km (OR = 1,2; 95% CI [0,5-2,7], p = 0,7) var ikke forbundet med SFs.
Diskusjoner
en av seks pasienter inkludert i en P1 i vår avdeling var sannsynlig å bli vurdert som en skjerm feil, noe som betyr utelukkelse fra rettssaken før noen eksperimentelle Drug Administration. Kreft progresjon var ansvarlig for nesten halvparten av tilfellene som kan ha vært knyttet til en høy ( 2). RMH prognostisk poengsum som er synonymt med en dårlig prognose
En slik andel av SFs i P1s er konsistent med den som finnes i den publiserte litteraturen. I en monosentriske retrospektiv studie utført blant 773 amerikanske kreftpasienter med i P1 prøvelser, en fjerdedel av dem var SFs [6]. Vi vurderte en mer restriktiv definisjon av SFs, bare fokuserer på unødvendige saker. Vi ekskluderte 52 saker som McKane
et al
. kan ha vurdert i deres rapport, som SFs på grunn av fraværet av en biomarkør som kreves av studieprotokollen. Våre P1 avdeling klinikere utfører en svært grundig utvalg av potensielt kvalifiserte pasienter, basert på deres medisinske historie og en blodprøve utført i løpet av de to foregående ukene. Dermed er 70% av pasientene henvist til vår enhet forkastet før du signerer noen P1 ICF. De vanligste årsakene til SFs var like. Utenfor rekkevidde lab resultater førte til en 26% rente av SFs, mot 16% i vår studie. Tilbaketrekkingen av pasientens samtykke var grunnen for en SF i ca 13,5% av tilfellene. Vår studie understreker hvor restriktive sponsor-spesifisert inklusjonskriterier kan være i kliniske studier [7]. Faktisk opp til en fjerdedel av SFs var knyttet til ikke-klinisk signifikante kriterier eller P1 gjennomførbarhet, og disse grunner førte til 38% av SFs i rekken av Gerber et al. Parallelt ble 14% SFS relatert til oppdagelsen av hjernemetastaser i vårt studium. Den kliniske relevansen av slike eksklusjonskriterier er fortsatt under debatt i P1-feltet [8,9]. De positive kliniske resultater oppnådd i svært utvalgte pasienter inkludert i kliniske studier kan derfor være en overvurdering av de antatte kliniske fordeler for pasientene i «real-life» omsorg sammenheng [10]. Viktigst, nesten halvparten av våre SF tilfellene skyldtes kreft progresjon. Dette understreker viktigheten av nøyaktig vurdering av pasientens trenings når de registrerer ICF. RMH poengsum kan være en del av et bredere sett av kliniske og biologiske kriterier for å hjelpe leger til bedre velge pasienter større sannsynlighet for å være berettiget (i henhold til protokoll-spesifisert inklusjonskriterier) på tidspunktet for C1D1. Videre studier er garantert å vurdere effektive verktøy for å velge riktig pasienter før ICF signatur.
Noen publiserte data er tilgjengelige på vår studie emne og definisjonen av en SF ikke er homogen i litteraturen [11]. I tillegg beskriver profilene til 182 SF pasienter, vår analyse gitt årsakene til SFs i P1s. Matchende våre saker med kontroller gjort oss i stand til å identifisere faktorer assosiert med et slikt problem. Imidlertid kan retrospektiv datainnsamling har indusert evaluering partiskhet og ekskludert relevante manglende data, for eksempel varigheten av pasientens overlevelse etter en SF.
Unngå forekomsten av SFs er et etisk problem. For det første kan SFs redusere det absolutte antall av pasientene som fikk P1 eksperimentelle narkotika. Likevel, inkludert pasienter i P1s tillater dem å få tilgang til for tiden ikke godkjente legemidler mot kreft, som kan gi dem betydelige kliniske fordeler, for eksempel forbedret total overlevelse (OS) og /eller livskvalitet. For det andre, kan forekomsten SfS forsinke tilførsel av neste generasjons anticancermedikamenter til pasienter med progressiv cancer. Pasienthelsetilstander kan svekkes på grunn av en lengre periode uten kreft behandling. For eksempel, i vår studie, ble en ny P1 inkludering tilbudt til en tredjedel av kontrollene, men bare 9% av SF pasientene.
Ved å betale spesiell oppmerksomhet til RMH poengsum når pasienten signerer P1 informert samtykkeskjema kan leger unngå tidlige unntak, hovedsakelig på grunn av kreft progresjon, av en av seks pasienter potensielt kvalifisert for P1. Dette er av avgjørende betydning, først for å unngå å tilby pasienten uetisk håp om en behandling som til slutt vil aldri starte, men også for å optimalisere stoffet utviklingsprosessen og effektivt bringe aktive stoffer til registrering.
takk til
Vi takker Lorna Saint-Ange for redigering av manuskriptet.
