Abstract
Bakgrunn
Alternative pre-mRNA spleising (AS) spiller en sentral rolle i å generere komplekse proteom og påvirker utvikling og sykdom. Imidlertid er regulering av og årsak til AS i menneskelig tumorigenesis ikke godt forstått.
metodikk /hovedfunnene
En grunnleggende Local Alignment Search Tool databasen ble konstruert for de uttrykte sekvens tags (EST) fra alle tilgjengelige databaser av kreft hos mennesker og normalt vev. Et innskudd eller delesjon i justeringen av EST /EST ble anvendt for å identifisere alternativt spleisede transkripter. Justering av ESTs med den genomiske sekvens ble videre brukt for å bekrefte AS. Alternativt spleisede transkripsjoner i hvert vev ble så subtractively kryss siktet for å oppnå vevs-spesifikke varianter. Vi systematisk identifisert og karakterisert kreft /vev-spesifikke og alternativt spleiset varianter i det menneskelige genom basert på et globalt perspektiv. Vi identifiserte 15,093 kreftspesifikke varianter av 9,989 gener fra 27 typer kreft hos mennesker og 14,376 normale vevsspesifikke varianter av 7,240 gener fra 35 normalt vev, som dekker de viktigste typer humane tumorer og normalt vev. Omtrent 70% av disse transkripsjoner er romanen. Disse dataene ble integrert i en database HCSAS (https://202.114.72.39/database/human.html, pass: 68756253). Videre har vi observert at kreftspesifikke AS både onkogener og tumorsuppressorgener er forbundet med spesifikke krefttyper. Cancer viser en preferanse i valg av alternative spleise-sider og utnyttelse av alternative spleise typer.
Konklusjon /Betydning
Disse funksjonene kreft hos mennesker, sammen med funn av store mengder ny spleise former for kreft-assosiert gener, foreslår en viktig og global rolle for kreft-spesifikke AS under menneskelig tumorigenesis. Vi anbefaler bruk av kreftspesifikke alternativ spleising som en potensiell kilde til nye diagnostiske, prognostiske, prediktive, og terapeutiske verktøy for kreft hos mennesker. Den globale syn på kreft-spesifikke AS er ikke bare nyttig for å utforske kompleksiteten av kreft transkriptomet men også utvider eyeshot av klinisk forskning
Citation. Han C, Zhou F, Zuo Z, Cheng H, Zhou R (2009) A Global View of Cancer-Specific transkripsjon Varianter av Subtractive transkriptomet-Wide Analysis. PLoS ONE 4 (3): e4732. doi: 10,1371 /journal.pone.0004732
Redaktør: Joseph Alan Bauer, Cleveland Clinic, USA
mottatt: 06.11.2008; Godkjent: 29 januar 2009; Publisert: 06.03.2009
Copyright: © 2009 Han et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Arbeidet ble støttet av Natural Science Foundation National Kina, National Key Basic Forskningsprosjekt (2006CB102103, 2004CB117401), Program for New Century gode talenter i University, og 111 prosjekt # B06018. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Det er fortsatt ukjent hvor både intron fjerning og exon omorganisering er nettopp regulert for å produsere riktige proteom i en celle type eller utviklingsstadiet-spesifikk måte. Alternativ spleising, den prosessen som eksonene av primære transkripter kan spleises inn i ulike arrangementer for å produsere strukturelt og funksjonelt distinkte mRNA og proteinvarianter, er det mest brukte mekanisme for å forbedre protein mangfoldet av høyere eukaryote organismer. Det har blitt anslått at 35% -94% av alle humane gener synes å gjennomgå alternativ spleising [1] – [7], tyder på at denne mekanismen har en viktig rolle i generering av protein mangfold. Som sekvensdata fortsetter å bli generert fra prosjekter på en stadig økende rente, behovet for gruvedrift dataene og konstruere et oppbevaringssted for transkriptomet informasjon fortsetter å vokse også.
I mange patologiske tilstander, abnorme skjøtes pre- mRNA genereres fordi de unnslippe kvalitetskontroll mekanismer i celler (f.eks tull mediert mRNA forfall pathway), og er derfor oversatt til avvikende proteiner involvert i menneskelige sykdommer, inkludert kreft [8] – [11]. Det er anslått at ca 60% av sykdoms mutasjoner i det humane genom blir skjøting mutasjoner [12], [13]. Foreløpig analyse av cancer-spesifikk alternativ spleising er et lovende skritt frem og potensiell kilde for ny klinisk diagnostisk, prognostisk, og terapeutiske strategier. Bevis akkumulerer som støtter en forbindelse mellom tumorigenesis og alternativ spleising [14] – [18]. Ved hjelp av bioinformatiske metoder, Xu og Lee oppdaget kreftspesifikke spleisevarianter i 316 gener [19]. Vi har tidligere identifisert testis- /testikkel kreft-spesifikke spleise varianter bruker bioinformatikk og eksperimentelle tilnærminger [20].
Til tross for den økende interessen for virkningen av alternativ spleising i ulike aspekter av de biologiske prosesser, vår forståelse av alternativ spleising er fortsatt spredt, og dens generelle reguleringsmekanismer, spesielt i tumorigenesis, er ikke godt kjent [21], [22]. Imidlertid er det antatt at kreftspesifikke spleisevarianter kan være involvert i etiopathogeny av mange sykdommer og noen kan tjene som diagnostiske eller prognostiske markører. Dessuten er den direkte målretting av protein sannsynligvis en fordelaktig måte å korrigere kreft-assosiert skjøting endringer. For eksempel kan kreften-restricted spleisevariant protein bli brukt som mål for spesifikke antistoffer konjugert til tumorcellegiftstoffer for kreftbehandling. Den etiopathogeny om kreftspesifikke AS og alle relaterte programmer må undersøkes nærmere.
For å fremme vår forståelse av den biologiske betydningen av alternativ spleising i kreft hos mennesker, er det viktig å systematisk identifisere kreftspesifikk spleise hendelser på transkriptom nivå. I denne studien, utførte vi et genom-wide analyse av alternativ spleising i human kreft og normalt vev ved hjelp av et kryss /subtraktiv modell som består av følgende trinn: 1) identifisere innskudd eller slettinger i justeringer av uttrykte sekvens koder (samle såkalte) til identifisere alternative spleise transkripter basert på en tidligere beskrevet metode [2], 2) justering av EST /genom for å bekrefte transkripsjoner, og 3) å skaffe de vevsspesifikke og alternativt spleisede varianter av subtractively kryss-screening av alternativt spleisede transkripsjoner i hvert vev. Våre resultater skille karakteristiske mønstre av kreft-spesifikke alternativ spleising og identifisere et stort antall kreft og vev-spesifikke skjøting isoformer, som gir en global oversikt over menneskelig kreft-spesifikke alternativ spleising i en storstilt tilnærming og en potensiell kilde til ny kliniske diagnostiske, prognostiske og terapeutiske strategier for kreft hos mennesker.
Materialer og Metoder
data~~POS=TRUNC kilder~~POS=HEADCOMP og filtrering
menneskelig EST data for begge kreft og normalt vev ble trukket fra Cancer Genome Anatomy Project (CGAP) (https://cgap.nci.nih.gov/Tissues/LibraryFinder). Den CGAP samler EST biblioteker fra hele verden og gir god vev informasjon. Alle tilgjengelige EST biblioteker for både kreft hos mennesker og normalt vev ble lastet ned fra CGAP biblioteker, Pattedyr Gene samling biblioteker og åpne leserammen EST Sekvense biblioteker. Vi forsøkte å unngå å blande flere vev. Blant disse bibliotekene, ble de signert «samlet» ekskludert fordi disse prosedyrene påvirker vev klassifisering. For normalt vev, ble ESTs klassifisert i henhold til utviklingsstadiet informasjon, og bibliotekene uten denne informasjonen ble ikke brukt. Alle EST og bibliotekdata på ulike vev som ble brukt er oppført i tabell 1 og 2.
All innsamling av data ble deretter behandlet i tre prosedyrer: gjenta sekvensen maskering for å fjerne enkle repetisjoner i datasettet (program, repeatmasker, gjenta database, repbase, girnst serveren: www.girinst.org), vektor og forurensning maskering for å rense vektorsekvenser (program, kryssmatching, vektor database, UniVec_Core, nasjonalt senter for Bioteknologi Information ftp server: ftp : //ftp.ncbi.nih.gov/), og en sluttrengjøring av korte og søppel sekvenser (program, seqclean fra egassembler serveren: https://egassembler.hgc.jp). Eventuelle Alu gjentar ble inkludert i, og de filtrerte ESTs var tilgjengelig for følgende analyse.
Beregnings prosedyrer for å identifisere kreft /vev-spesifikke alternativ spleising
En grunnleggende lokale justeringssøkeverktøy (BLAST) databasen ble konstruert for ESTs av hvert vev. Alternativ spleising ble analysert basert på en tidligere metoden [2]. Transkripsjoner spesifikke vev T ble identifisert på grunnlag av et kryss /subtraktiv modell:
Hvor
TS
er alternativt skjøtes transkripsjoner spesifikke vev T,
T
er alle utskrifter i vev T, og
O
er alle utskrifter i andre vev (∩, krysset)
Kort, de tre trinnene var som følger:.
tissue Ts EST datasettet var sprengt mot seg selv. E-verdien ble innstilt til 1e-30. Gaps (innsetting eller sletting) i ESTs ble identifisert etter justering. Parametere for å identifisere alternativ spleising: gapet lengde, 10 bp; nucleotide identitet, 95%.
Tissue Ts ESTs ble sprengt mot ESTs av de andre vev. Parametere var de samme som trinn 1.
Subtraktive ESTs ble identifisert som vev T-spesifikke ESTs etter innsetting /sletting sammenligninger etter BLAST. Dataprogrammer ble skrevet ved hjelp av Perl språket.
EST /genomisk sekvenssammenstillinger, kromosom kartlegging og spleisesete analyse
For å redusere feil i EST justeringer og bestemme kromosom loci av hvert gen, lokaliserte vi ESTs til genomiske sekvenser ved hjelp av BLAST-lignende justeringsverktøy (https://genome.ucsc.edu). Vi brukte standardparameterne og valgt den beste poengsummen resultater. Den exon posisjon på kromosomet ble registrert for hver transkripsjon og brukes til å bestemme spleiseseter og genstruktur. Spleiseseter for både 5 «og 3» ekson /intron grensene ble justert online via https://weblogo.berkeley.edu/logo.cgi. Vi har tillatt en feil på 10 bp i ekson /intron grense. På grunnlag av sammenligninger av EST /genomiske justeringer kan to mulige feil kontrolleres: (i) om kandidaten EST i det samme genet ikke var på det samme kromosom og (ii) er kandidaten EST i det samme genet ble ikke i det samme locus på kromosom. Årsakene til disse feilene i hovedsak inkludert EST sekvense feil, pseudo, og flere kopier gener. De to sakene ble ekskludert som falske positiver i den endelige databasen.
Funksjon klassifisering av alternativ spleising
Hver alternativt spleiset EST ble sprengt til RefSeq mRNA database (forventningene 1e-30) for å identifisere tilsvarende gener. Bruke PANTHER (https://www.pantherdb.org/tools/genexAnalysis.jsp), ble disse genene gruppert etter genet ontologi (GO) prosess. Vi har også søkt på Entrez Gene Database for å korrigere våre resultater.
Alternativ spleising database konstruksjon
Vi innspill alle prediksjonsresultater i den lokale alternativ spleising database. Denne databasen ble laget med MySQL og programmert av Perl og CGI. All informasjon som genet ID, genet struktur, EST tiltredelse, mRNA tiltredelse, genet informasjon, og ekson sted på kromosomet ble samlet i databasen
Resultater
HCSAS. En database for kreft -spesifikke alternativ spleising
for å analysere kreftspesifikke alternativ spleising, vi nøye klassifisert alle tilgjengelige EST biblioteker i 35 forskjellige normale vev klasser og 27 typer kreft å unngå å blande flere vev. Vårt endelige klassifiseringen besto av 1,992 biblioteker med 1,496,839 ESTs for normale humane prøver og 3.443 biblioteker med 2,078,302 ESTs for kreftprøver (tabell 1 og 2). Gjennom beregnings subtraktiv analyse, vi har oppdaget 15,093 kreftspesifikke transkripsjoner i 9,989 gener fra de 27 typer kreft, og 14,376 normale vevsspesifikke transkripsjoner i 7,240 gener fra de 35 vev (tabell 3 og 4), som dekker de viktigste typer menneskelig tumorer og vev. Kreft-spesifikk transkripsjons tall pr genet detektert var 1 til 1,69 med et gjennomsnitt på 1,51, mens det var en 6 normale vevs-spesifikke transkripter med et gjennomsnitt på 1,99 (tabellene 3 og 4), noe som indikerer færre alternative spleisehendelser (cancer-spesifikk ) i kreft sammenlignet med normalt vev.
for å lette fremtidige studier og referanse av alternativt spleisede gener, både menneskelig kreft og normalt vev, bygget vi et menneske kreft og normalt vev-spesifikk alternativ spleising database (HCSAS) basert på vår analyse, som ble delt inn i to deler: kreft-spesifikke (15,093 transkripsjoner) og normalt vev-spesifikke (14376) alternativ spleising. Av disse kreft eller vev-spesifikk AS, ca 70% er nye isoformer. For eksempel, i hjernekreft, på grunn av alternativ spleising og sletting av domene av peptidase m20 familiemedlem, ble det aminoacylase-1-genet (ACY1) skjøtes for å fremstille en hjernekreft spesifikt transkript (figur 1a), og alternativ spleising oppstår i SRP19 genet for å produsere en brystkreft-spesifikk transkripsjon av et alternativt delesjon av exon 3 (figur 1b). Tilsvarende, i leverkreft, lungekreft, og prostatakreft, ble kreft-spesifikke isoformer påvist i vår subtraktive screening (figur 1c-e).
(a) Brain kreft (gen acyl), (b) bryst kreft (SRP19), (c) leverkreft (cdk5), (d) lungekreft (CDKN1A), og (e) prostatakreft (SMS). Kreft-spesifikke isoformer viste på bunnen i hvert panel. De biologiske prosessene i disse transkripsjonene (GO prosess) er angitt til høyre. Slettede domener er vist med blå piler. Piler med en rett vinkel indikere startkodonet, ATG.
Videre har vi systematisk identifiserte kreftspesifikke transkripsjoner i begge onkogener og tumor dempere. Trettini onkogene isoformer og 38 tumorsuppressorgenet isoformer med kreft-spesifikke AS hendelsene ble registrert (Tabell 5). For eksempel har vi identifisert en cancer-spesifikk transkripsjon lunge i onkogen RAF1 med en delesjon av Raf-lignende Ras-bindende domene, en livmor cancer-spesifikk transkripsjon i onkogene FOS (figur 2a), og en retinoblastom-spesifikk transkripsjon i tumor suppressor GLTSCR2, og en hud-cancer-spesifikk transkripsjon i den tumor suppressor EMP3 (figur 2b).
(a), Oncogene, (b) tumor-suppressor-gen. Den alternativ spleising av RAF1 genererer en kreft-spesifikke karakter lunge, mens alternativ spleising av FOS gir en livmor kreft-spesifikke karakterutskrift. Tumor suppressor GLTSCR2 er alternativt skjøtes å produsere to retinoblastom spesifikke utskrifter og EMP3 å generere en hudkreft-spesifikke karakterutskrift. Slettede domener er vist med blå piler. Piler med en rett vinkel indikere startkodonet, ATG.
HCSAS database presenterer en global oversikt over kreftspesifikke alternativ spleising i mennesker og er avgjørende for å forstå tumorigenesis på et systematisk nivå. Den viktigste informasjonen i denne databasen inneholder spesifikke alternativ spleising i både kreft og normalt vev, genet ID, genet struktur, spleising plasser, kromosom lokalisering, DNA og proteinsekvenser knyttet NCBI nettstedet, og GO prosess, funksjon, og subcellulære lokalisering. Et eksempel side sett viser detaljene for en adrenal kreft genet, FDPS (figur 3). Den HCSAS databasen kan nås på https://202.114.72.39/database/human.html.
Et eksempel side sett fra databasen viser detaljene for en adrenal kreft genet, FDPS. Informasjonen inkluderer den spesifikke alternativ spleising av både kreft og normalt vev, genet ID, genet struktur, spleise nettsteder, kromosom lokalisering, DNA og proteinsekvenser knyttet NCBI nettstedet, og GO prosess, funksjon, og subcellulære lokalisering.
partisk utnyttelse av alternative spleise typer i kreft
en undersøkelse av kreftspesifikke alternativ spleising avdekket et skjevt fordeling av alternativ spleising typer kreft. Både den alternative 3 «spleisesete og 5» spleisesete ble brukt oftere i kreft; imidlertid, en lavere andel av intron retensjon og kassett alternativt ekson forekom hos kreftvevet sammenlignet med normale vev (Figur 4B). Videre alternative spleising typene skiller mellom forskjellige typer kreft (figur 4a). For eksempel, i leverkreft, brystkreft og prostatakreft, redusert intron retensjon og kassett alternative eksoner økt betydelig, mens i livmor kreft og hudkreft, kassett alternative eksoner markert redusert.
(a) 16 typer kreft hos mennesker og 17 normale vev, (b) den gjennomsnittlige verdier mellom tumorer og normalt vev. De fem fargene indikerer fem typer vev-spesifikke alternativ spleising: kassett alternativ ekson, alternativ 5 «spleisesete, alternativ 3» spleisesete, intron oppbevaring, og gjensidig utelukkende alternativ eksoner. Gulaktig regioner viser over 30% av frekvensene.
preferanse i valg av alternative spleiseseter i kreft
For å utforske preferanse /spredning av alternative spleiseseter i kreft, vi analysert alle spleiseseter i de 27 typer kreft og 35 normalt vev ved å sammenligne hver EST med sin genomisk sekvens og kartlegge den på kromosom. Vi oppdaget fem grunnleggende donor-akseptor spleiseseter: GT-AG, CT-AC, GC-AG, GG-AG, og GT-GG, hvorav GT-AG er de mest dominerende områdene. De andre ble klassifisert i sjeldne spleiseseter. Vi fant ut at kreft bruker sjeldne spleiseseter og GT-AG oftere, men mindre CT-AC i forhold til normalt vev (figur 5a, b). Videre valg av spleiseseter skiller mellom ulike typer kreft (figur 5c). For eksempel er CT-vekselstrømssider sjelden brukt i brystcancer, leverkreft, lungekreft, og prostatakreft; i leverkreft, 5 «områder av sjeldne spleising er nesten AA.
spleiseseter inkluderer GT-AG, GC-AG, GG-AG, GT-GG, og de andre (a) i human kreft ( b) og normale vev. (C) Prosentvis fordeling av spleiseseter i fem typer kreft og normalt vev (hjerne, bryst, lunge, lever, og prostata).
Association of kreft-spesifikke alternativ spleising av både onkogener og tumorsuppressorgener med kreft
Selv om både onkogener og tumor suppressors antas å være viktige faktorer i tumordannelse, forsøkte vi å identifisere kreftspesifikke varianter og deres mulige involvering i kreft. Vi observerte at onkogener med cancer-spesifikk som er mer ofte til stede i eggstokk kreft (6 oncogener) og muskel kreft (5 onkogener), mens tumorsuppressorgener med cancer-spesifikk som er hyppigere i bakterie-celle lungekreft (6), hudkreft (5), og primitive neuroectodermal kreft (5) (figur 6). Noen onkogener og tumor suppressorer med cancer-spesifikk alternativ spleising, slik som EWSR1, CDKN1A, og GLTSCR2, er til stede i flere typer kreft. Videre ble verken onkogener eller tumor dempere med kreftspesifikke AS påvist i hjernekreft, prostatakreft, adrenal kreft eller lymfom. Denne fordelingen skjevhet for kreftspesifikke AS innebærer at kreft-spesifikke alternativ spleising av både onkogener og tumorsuppressorgener er forbundet med spesifikke krefttyper.
blå firkantene indikerer onkogener, røde firkantene angir tumor dempere og gule firkanter vise både onkogener og tumor dempere.
biologisk relevansen av kreftspesifikke transkripsjoner i spredning av protein funksjoner
de kreftspesifikke transkripsjoner ble klassifisert basert på gen-funksjon ved å søke på RefSeq database og GO. Vi klassifisert 15,093 kreftspesifikke transkripsjoner fra 9,989 gener inn i 15 funksjonsgrupper. Protein metabolisme og modifikasjon, og nukleinsyre metabolismen er de mest utbredte funksjonelle prosesser i kreft. Imidlertid funksjons grupper av disse kreft spesifikke transkripter forskjellig i forskjellige kreftformer. For eksempel, den minst vanlige fremgangsmåte ved brystkreft er pre-mRNA prosessering, mens funksjonsgrupper for cellekommunikasjon og lipid, fettsyre, og steroidmetabolisme er sjelden funnet i prostata cancer (figur 7).
fem krefttyper er hjerne, bryst, lever, lunge og prostata cancer. Tallene indikerer prosenter for hver prosess i kreft. GO prosessen Klassifiseringen er basert på PANTHER (https://www.pantherdb.org/tools/genexAnalysis.jsp).
Diskusjoner
Kompleksiteten i transkriptom har vært undervurdert. I denne artikkelen beskrev vi transkriptomet dekkende identifisering og karakterisering av kreftspesifikke og alternativt spleisede varianter i human kreft basert på et globalt perspektiv på kreft-spesifikke alternativ spleising utviklet av subtraktiv transkriptomet bred analyse. Basert på et skjæringspunkt /subtraktiv modell, har vi utviklet en analysemetode for nøyaktig screening kreft-spesifikke alternativ spleising. EST-sekvenser ble justert første, sammenlignet med deres genomiske sekvenser, og deretter kartlagt på kromosomer. Disse prosedyrene eliminert mange EST feil, pseudogen, og i flere kopier /gjenta genet problemer når data var fra ulike EST databaser. Til slutt, alternativt skjøtes transkripsjoner var underlagt den subtraktive screening av en vev versus alle andre vev, og disse analysene til slutt ga kreftspesifikke transkripsjoner. Vi identifiserte et stort antall av kreft /normal-vevs-spesifikke transkripter. Utover all tvil, er dette et rikt ressurs for forskning og utvikling av nye diagnostiske, prognostiske, prediktive, og terapeutiske verktøy mot kreft hos mennesker. Videre er disse ressursene integrert i en tilgjengelig database. Den HCSAS database presenterer en global oversikt over kreftspesifikke alternativ spleising i mennesker og er avgjørende for å forstå tumorigenesis på et systematisk nivå.
Det er to hovedtilnærminger for global analyse av alternativ spleising. Først basert på tilgjengeligheten av sekvensert genomene og store databaser med sekvensert transkripsjoner (ESTs og cDNA), kan alternativ spleising hendelser søkes gjennom gjensidige transkripsjon justeringer og linjer til genomiske sekvenser. Flere analyser på denne måte er blitt rapportert [6], [23] – [29]. På grunn av sin store begrensning av EST dekning skjevhet, har en mikromatrisebasert teknologi blitt utviklet for å søke etter de alternative spleisehendelser [3], [30] – [36]. Stort sett med oligonukleotidprober kan være spesielt utviklet for individuelle eksoner og /eller spleisesekvenser, som tillater identifisering av nye AS hendelser. Her har vi videreutviklet en systematisk metode for å søke etter kreft- eller vev-spesifikk AS hendelser i transcriptomes basert på skjæringspunktet /subtraktiv screening-analyser av transcriptomes, noe som er spesielt nyttig for å identifisere kreft /vevsspesifikke varianter. Ved hjelp av denne metoden, ble et stort antall kreftspesifikke isoformer identifisert for de viktigste kreft hos mennesker. Likevel, disse transkripsjoner må ytterligere bekreftet for sin kreft /vev spesialisering. RT-PCR-teknologi og /eller mikromatriser kan være nyttige screening verktøy for analyse.
Basert på transkriptomet bred analyse, vi gjorde observere spesielle mønstre av kreft-spesifikke alternativ spleising. 1) Mindre kreftspesifikke AS hendelser oppstår i kreft i forhold til normalt vev. 2) Kreft besitter distribusjon skjevhet for alternativ spleising typer. 3) Kreft bruker sjeldne spleiseseter og GT-AG oftere, men mindre CT-AC i forhold til normalt vev. 4) Valg av spleiseseter skiller mellom ulike typer kreft. 5) Den kreftspesifikke alternativ spleising av både onkogener og tumorsuppressorgener er knyttet til den spesifikke krefttype. Og til slutt, de funksjonelle grupper i disse kreft-spesifikke transkripter forskjellig i forskjellige kreftformer, noe som indikerer at de enkelte krefttyper forekombinasjonselementene baner i preferanse for anvendelse som i tumorgenese. Disse spesielle funksjoner i humane kreftformer indikerer at 1) den cellulære spleise maskineri blir endret i løpet av transformasjonen fra normal til kreftceller, 2) alternativ spleising spiller en viktig rolle under tumorgenese, og 3) de enkelte kreftformer har unike regulatoriske kombinasjoner ved alternativ spleising nivå, noe som ytterligere støtter den forutsigelse at ca 60% av sykdoms mutasjoner i det humane genom blir skjøting mutasjoner [12], [13]. Våre data omfatter oppdagelsen av mange nye spleise former for kreft-assosiert gener og alternativ-skjøting mønstre i kreft, og det tyder på en betydelig ny retning for human kreftforskning. Vi anbefaler på det sterkeste bruk av kreftspesifikke alternativ spleising som en potensiell kilde til nye diagnostiske, prognostiske, prediktive, og terapeutiske verktøy mot kreft hos mennesker. Den globale syn på kreft-spesifikke AS er ikke bare nyttig for å utforske kompleksiteten av kreft transkriptomet, men det også utvider eyeshot av klinisk forskning.
Takk
Forfatterne takker J.Yuan , X. Fu, Y. Sheng, og H. Qi for sine datainnsamlinger.
