Abstract
Innledning
Pasienter med differensiert skjoldbruskkjertelkreft ( DTC) blir behandlet med (nær) -Total thyroidectomy fulgt av ablasjon. Optimal radiojod-131 (
131I) opptak er oppnådd ved å holde tilbake thyroid hormon (THW), forbehandling med rekombinant humant Tyreotropin hormon (rhTSH) er et alternativ. Seks randomiserte studier har blitt publisert sammenligne THW og rhTSH, men sammenligningen er vanskelig fordi en enhetlig definisjon av ablasjon suksess mangler. Ved hjelp av en streng definisjon, utførte vi en observasjonsstudie med formål å fastslå effekten av rhTSH som forberedelse til ablasjon.
Pasienter og metoder
Voksen DTC pasienter med, tumor stadium T1b til T3, Nx , N0 og N1, M0 ble inkludert i en prospektiv multisenter observasjonsstudie med et fullt sekvensiell design, med en stoppregel. Alle pasientene fikk ablasjon med
131I hjelp rhTSH. Ablasjon suksess ble definert som ingen synlig opptak i den opprinnelige thyroid seng på en rhTSH stimulert 150 MBq
131I hele kroppen scan (WBS) 9 måneder etter ablasjon, eller ingen synlig opptak i den opprinnelige skjoldbrusk seng på et innlegg terapeutiske WBS når en andre høy dose var nødvendig.
Resultater
Etter interimanalyse av de første 8 pasienter ble feilraten anslått til å være 69% (90% konfidensintervall (KI) 20-86% ) og inkludering av nye pasienter måtte stoppes. Endelige analysen resulterte i en ablasjon suksess i 11 av 17 pasienter (65%, 95% KI 38-86%).
Konklusjon
Ifølge denne studien, var effekten av rhTSH i utarbeidelse av
131I ablasjon terapi er dårligere enn ved bruk av en streng definisjon av ablasjon suksess. Dagens mangel på enighet om definisjonen av vellykket ablasjon, som gjør sammenligning mellom ulike ablasjon strategier vanskelig. Våre resultater peker på behovet for en internasjonal enighet om definisjonen av ablasjon suksess, ikke bare i rutine pasientens omsorg, men også av vitenskapelige grunner.
Trial Registrering
Dutch Trial Registrering NTR2395
Citation: van der Horst-Schrivers ANA, Sluiter WJ, Muller Kobold AC, Wolffenbuttel BHR, Plukker JTM, Bisschop PH, et al. (2015) rekombinant TSH stimulert ablasjon terapi i skjoldbruskkjertelen: Suksessen rate Avhenger Definisjon av Ablation Suksess-en observasjonsstudie. PLoS ONE 10 (3): e0120184. doi: 10,1371 /journal.pone.0120184
Academic Redaktør: Peyman Björklund, Uppsala Universitet, SVERIGE
mottatt: 9 september 2014; Godkjent: 02.02.2015; Publisert: 20 mars 2015
Copyright: © 2015 van der Horst-Schrivers et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er innenfor papir
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Genzyme Corporation. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser. På vegne av alle forfattere, forfatterne vil gjerne si at denne studien fått støtte fra en kommersiell kilde til Genzyme Corporation: disse pengene ble brukt bare til å utføre studien og ikke for personlig bruk av noen av forfatterne. Denne finansieringen endrer ikke forfatternes tilslutning til PLoS ONE politikk på deling av data og materialer. Ingen videre konkurrerende interesser finnes av noen av forfatterne som kan ha kompromittert objektivitet eller gyldigheten av forskning, analyser eller tolkninger i gjeldende manuskriptet.
Innledning
Pasienter med differensiert skjoldbruskkjertelkreft ( DTC) blir først behandlet med (nær) -Total thyroidectomy følges i de fleste tilfeller av radiojod-131 (
131I) terapi ( «ablasjon») [1,2]. Målet ablasjon er å eliminere normal rest tyroideavev og å ødelegge radiojod-avid tumorceller; dermed eliminere godartet kilder tyroglobulin (Tg) og senke hastigheten av tumor tilbakefall. Optimal
131I opptak oppnås ved å holde tilbake thyroid hormon terapi (THW), en praksis som induserer hypotyreose, som fører til en redusert rate på renal clearance av administrert
131I og et langvarig Tyreotropin hormon (TSH) stimulering [3] . Ved innføringen av rekombinant human (rh) TSH, Thyrogen, Genzyme Therapeutics), ablasjon etter forbehandling med rhTSH under euthyroidism er blitt foreslått som et alternativ til THW. Bruke rhTSH unngår utvikling av symptomer som følge av hypotyreose, opprettholder livskvalitet og oppnår en lavere hele kroppen stråling i forhold til forberedelse med THW [4,5].
Seks randomiserte studier har blitt publisert sammenligne TWH og rhTSH stimulert ablasjon, med ulike suksess priser varierer mellom 70 og 94% (tabell 1) [5-10]. Flere av disse studiene, men var underpowered fordi det primære endepunktet ikke ble ablasjon suksess. Den store forskjell i resultatet mellom disse studiene kan forklares av flere faktorer, slik som inkludering av pasienter fra ulike risikogrupper, forskjeller i omfanget av den primære kirurgi og bruk av ulike definisjoner av ablasjon suksess [11].
på grunn av motstridende data om mulige fordeler og ulemper og effekt av rhTSH stimulering på ablasjon suksess, utførte vi en observasjonsstudie med formål å bekrefte effekten av bruk av rhTSH som forberedelse til ablasjon. Vi definert vellykket ablasjon som ingen synlig opptak på en påfølgende hele kroppen scan (WBS) [12]. Sekundært mål var å etablere ablasjon suksess basert på den ekstra Tg besluttsomhet. Vi brukte en observasjonsstudie design ved hjelp av kontinuerlig sekvensiell analyse, som beskrevet tidligere, og av sikkerhetsmessige grunner definerte vi stopper regler for forekomsten av ablasjon svikt [13].
Pasienter og metoder
Målet med studien
Dette var en prospektiv multisenter observasjonsstudie med et fullt sekvensiell design (se statistisk analyse). Målet var å evaluere suksessrate på
131I ablasjon terapi bruker rhTSH stimulering. Vi vurderte en strykprosent på 10% akseptabelt i forhold til svikt tidligere beskrevet i DTC pasienter etter ablasjon bruker THW [14-16].
Protokollen for denne rettssaken og støtte CONSORT sjekkliste er tilgjengelig som tilleggsinformasjon ; se S1 CONSORT Sjekkliste og S1-protokollen.
I og eksklusjonskriterier
Voksne pasienter (18 år eller eldre), som ble diagnostisert med histologisk påvist DTC, lav og høy risiko (ifølge det amerikanske Joint komiteen for kreft, 7
th edition), med en TNM stadium av T1b (større enn 1 cm), T2, T3, N0, N1 og M0 var kvalifisert for inkludering. Eksklusjonskriterier var scenen T4 sykdom og M1, kjent før ablasjon, samt graviditet. Siden rhTSH kan føre til mer alvorlige bivirkninger hos pasienter med terminal nyresykdom vi ekskludert pasienter med en unormal nyrefunksjon definert av en serumkreatinin 130 mikromol /L eller en kreatininclearance på mindre enn 40 ml /min. Pasienter som hadde en stor samtidig medisinsk sykdom, en tidligere historie av en malignitet eller hadde fått en etterforskning med jodholdige kontrastmidler innen fire måneder før
131I ablasjon behandling ble ekskludert. Etter desember 2010 inklusjon av pasienter ble tillatt dersom samtidig sykdom eller tidligere malignitet ikke reduserte overlevelse forventning til mindre enn ett år. Ved nylig ( fire måneder). Eksponering for jod kontrastmidler som inneholder den ablasjon ble utsatt i fire måneder
Alle pasienter gitt informert skriftlig samtykke. Studien ble godkjent av Medical Ethics omtale komité av alle deltakende sentre (Universitetet i Groningen, University Medical Center Groningen (UMCG), Academic Medical Center (AMC), Universitetet i Amsterdam, Meander Medical Center Amersfoort, Leiden University Medical Center, VU University Medisinsk senter). Dette forsøket ble registrert i den nederlandske Trial Registration (Nummer: NTR2395), ved 29
th av juni 2010, på grunn av logistiske problemer den første pasienten var allerede omfatter 6 dager før denne registreringen. Forfatterne bekrefter at alle pågående og relaterte studier for dette stoffet er registrert.
Studiedesign
Etter (nær) -Total thyroidectomy og histologisk bekreftelse av DTC, skjoldbruskkjertel hormon behandling (Levothyroxine) ble startet i en dose på 2 mg /kg kroppsvekt /dag for å nå et nivå TSH 0,3 mU /L. Tre til seks uker etter tyreoidektomi, var en ultralyd av halsen utført for å bekrefte fravær av betydelige tyeroidrester vev. Seks uker etter operasjonen 0,9 mg rhTSH ble administrert ved intramuskulær injeksjon på 2 dager; 24 timer senere blod ble trukket for måling av Tg og Tg antistoffer (AB) og 3,7 GBq (100 MCI)
131I ble gitt. Pasientene gjennomgikk en
131I post terapeutisk WBS 7 dager senere.
Seks måneder etter ablasjon halsen ultralyd ble gjentatt. Når mistenkelige lymfeknuter ble påtruffet en tynn nål aspirasjon (FNA) ble utført. I tilfelle av en positiv FNA, ble gjen kirurgi vurderes, og pasientene ble ekskludert fra analysen. Ni måneder etter ablasjon 0,9 mg rhTSH ble administrert intramuskulært på 2 dager; en dag senere pasienter fikk 150 MBq (4 MCI)
131I. Serum TSH, Tg og TgAb- ble målt, og en WBS ble utført 3 dager etter siste rhTSH administrasjon
Pasienter med TgAb- og /eller pasienter med en Tg 1,0 ng /ml ved tidspunktet for ablasjon (til tross for synlig opptak i den opprinnelige thyroid seng på innlegget terapeutisk WBS) ble vurdert til å ha «upålitelige» Tg resultater: undetectable Tg uten målbar TgAb-. Disse pasientene, samt personer som mistenkes for å ha fjernmetastaser (visualisert på den første stolpen terapeutisk WBS), fikk en annen behandling, nå med 5,55 GBq
131I etter THW, 6 måneder etter første ablasjon. [12,17,18]. All pasienten var på et lavt jod diett for en uke før alle
131I behandlinger.
I den enkelte deltakende sentre alle skanner og laboratorieresultater ble evaluert for å ta avgjørelser med hensyn til behandling.
de primære og sekundære endepunkter ble revurderes med rektor studiesenteret, den UMCG. Alle WBS skanninger ble gjennomgått av to uavhengige atom leger (AHB og BVE) som var uvitende om utfallet av pasientene. Det var ingen forskjell i sine målinger
Definisjon av ablasjon suksess
Den primære definisjonen av ablasjon suksess var. Ikke har noen synlig opptak i den opprinnelige thyroid sengen på rhTSH stimulert 150 MBq
131I WBS, eller ingen synlig opptak i den opprinnelige skjoldbrusk sengen på etter terapeutiske WBS når en ny dose
131I ble administrert. Den andre definisjonen av ablasjon suksess var: fravær av synlig opptak i den opprinnelige skjoldbrusk seng kombinert med et serum stimulert Tg nivået av 1 ng /ml, når Tg målingen ble dømt til å være pålitelig.
Thyroglobulin analysen
Tg målinger ble utført på University Medical Center Groningen ved hjelp av en kommersiell immunoradiometric analyse (ThermoFischer, tidligere Brahms Tg -pluss, Heningsdorf, Tyskland). Den Brahms Tg-Plus-analysen er kalibrert mot CRM 457 standard. Denne analysen har en analytisk følsomhet på 0,1 ng /ml og en funksjonell sensitivitet på 0,3 ng /ml (ifølge Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) EP5 retningslinje). Den TgAb- ble også målt ved anvendelse av en kommersiell radioimmuno assay (Brahms anti-Tg-analysen, Heningsdorf, Tyskland); nivåer over 46 U /ml ble ansett positivt for tilstedeværelsen av Ab, referanseverdi verifikasjon i henhold til CLSI C28-A3 retningslinje.
Statistisk analyse
Interim evaluering og stoppe regler.
prospektiv studie hadde en sekvensiell design med en stoppe regel utstyrt med to grenser, som beskrevet tidligere av van der Zee et al [13]. Denne analysen gjør det mulig å bruke hver eneste rad ablasjon i en interimanalyse. En ablasjon svikt på 10% ble ansett for å være akseptabelt basert på rapporterte litteraturen [14-16].
Øvre og nedre grenser ble etablert på en sann strykprosent på 10% og dens alternativ på 20%. Studien var å bli avsluttet etter kryssing av enten grensen. Etter å ha passert den øvre grense preparat med rhTSH ville bli konkludert å være mindre effektive enn fremstillingen ved hjelp av THW. Etter å ha passert den nedre grense den feilrate på rhTSH stimulering ville bli betraktet å være under 20% og således akseptabelt. I så fall ville den forhåndsinnstilte øvre grense tillate for tidlig stans i tilfelle av en observert svikt hastighet i overkant av akseptabel hastighet på 10%. Vi beregnet at maksimalt totalt 144 pasienter ble nødvendig (konstant α = 0,014, kumulativ α = 0,05; β = 0,10). Dette innebar at med en sann feilrate på 10%, vil sannsynligheten for å føre den øvre grense være under 5%. En forhånds nedre grense ble laget (konstant α = 0,2638; kumulativ α = 0.05), slik at for tidlig stopp av overvåking. Passasje av det grense ville bety testing for nytteløse, fordi med en sann feilrate på 20%, sannsynligheten for første passering av denne nedre grense, med etterfølgende passering av det øvre grense, vil være under 5%.
I ved bestått den øvre grensen, ble det enighet om i henhold til legeetikk omtale komiteen at studiet bør stoppes for tidlig fordi bruken av rhTSH i ablasjon ville være dårligere i form av ablasjon suksess.
Resultater
pasienter
Mellom juli 2010 og juni 2011 i alt 50 pasienter ble henvist for ablasjon etter (nær) -Total thyroidectomy grunn av en DTC i to (UMCG 48 pasienter, AMC 2 pasienter) av de fem deltakende sentre. Atten pasienter (36,0%) ble inkludert i studien (Fig. 1, tabell 2). Som rhTSH ikke var tilgjengelig i Nederland mellom februar 2011 og desember 2011 på grunn av begrenset forsyning, ble studien ikke startet i de andre sentrene selv om godkjennelse av de lokale Medisinsk Etikk anmeldelse komiteer hadde blitt oppnådd. Alle pasienter unntatt én (nummer 13) hadde ingen tegn på betydelig tyeroidrester vev på ultralyd, utført tre til seks uker etter tyreoidektomi. I pasient nummer 13 var det en tvilsom liten rest ( 9 mm). En pasient med moderat nedsatt nyrefunksjon ble inkludert (nummer 7), en pasient ble utelatt etter 6 måneder fra den endelige analysen og ble påvist å ha lymfeknutemetastaser og deretter gjennomgikk en operasjon. De resterende pasientene ikke har noen mistenkte lymfeknuter på ultralyd. Urin jod konsentrasjonen var 100 ug /l, i 12 av 15 pasienter (80,0%), med en median på 64 mikrogram /l ( 39 ug /L-144 ug /l).
Interim analyse
i august 2011 de første 8 pasienter (tall 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 og 9) ble inkludert i den planlagte interimanalyse som har vurdert ablasjon suksess ni måneder etter inklusjon . I 4 pasienter (tall 2, 3, 4 og 9) ablasjon var ikke vellykket, derav den øvre grensen av stoppe regelen ble vedtatt. Regnskap for rekkefølgen av hendelsene, ble feilraten anslått til å være 69% (90% konfidensintervall (KI) 20-86%). Som et resultat ablasjon bruker rhTSH ble konkludert å være dårligere enn ablasjon etter THW. I henhold til avtalen med legeetikk omtale komiteen hadde inkludering av nye pasienter som skal stoppes umiddelbart.
Final analyse-ablasjon suksess
Ti av 17 pasienter fikk en andre høy dose, 7 pasienter på grunn av ikke-detekterbar Tg uten målbar TgAb-, 2 pasienter (tallene 10 og 15) hadde TgAb- ved tidspunktet for ablasjon, 103 U /ml henholdsvis, og 104 U /ml. En pasient (nummer 4) fikk en andre høy dose på grunn av klinisk mistanke om flere lungemetastaser. Computertomografi (CT) bildebehandling utført en måned etter ablasjon kan imidlertid ikke bekrefte disse metastaser og etter terapeutiske WBS etter den andre høy dose også viste ikke disse mulige metastaser. Bruke definisjonen av ingen synlige opptak på rhTSH stimulerte 150 MBq
131I WBS eller ingen synlig opptak i den opprinnelige thyroid seng på en
131I post terapeutisk WBS, var resultatet ablasjon suksess i 11 av 17 pasienter (65% , 95% CI 38-86%) (tabell 2). Bruke strengere definisjon av vellykket ablasjon (ingen synlig opptak i den opprinnelige thyroid seng og en stimulert Tg nivå av 1 ng /ml, hvis pålitelig), resultatet var en vellykket ablasjon i 9 av 17 pasienter (53%, 95 % KI 28-78%).
Diskusjoner
Denne studien ble utført for å bekrefte effekten av
131I ablasjon terapi bruker rhTSH. Overraskende, vår studie måtte stoppes da evalueringen av de første 8 pasienter viste at rhTSH stimulert ablasjon med 3,7 GBq
131I var dårligere enn historiske suksessraten ved ablasjon bruker THW. To nylig publiserte store randomiserte studier [7,8] fant ingen forskjeller mellom THW og rhTSH, og en mye høyere ablasjon suksessrate ble observert.
Det må understrekes at vår observasjonsstudie design med stoppe regel forskjellig fra to randomiserte studier som brukte enten en non-inferiority utforming [8] eller en likeverdig ramme [7]. Men andre faktorer som også bidrar til den forskjell i resultatet, og disse skal omtales mer i dybde for å utvide diskusjonen på indikasjon av bruken av rhTSH.
Generelt er evaluering av ablasjon suksess på grunnlag av en surrogat endepunkt i stedet for den harde kliniske endepunkt for tilbakefall eller dødelighet [19,20]. Som vist i tabell 1, er forskjellig i definisjonen av denne surrogatendepunkt blant de publiserte studiene, og er heller ikke forenlig med dagens retningslinjer [21-23]. Det er ingen enighet om preferanse for THW eller rhTSH under evalueringen av ablativ terapi, cut-off verdi av Tg [24], definisjonen av en «negativ» WBS (ingen synlig opptak eller opptak 0,5%) og tilnærmingen til pasienter med en undetectable Tg uten målbar TgAb- på tidspunktet for ablasjon. Ved hjelp av en mer streng definisjon; dvs. THW stimulert Tg 1,0 ng /ml, ingen synlig opptak på en WBS og en negativ hals ultralyd, som brukes i den foreliggende undersøkelse, vil resultere i en lavere ablasjon suksessrate. Dette er også illustrert i studier av Mäenpää et al. og Pacini et al, som ble rapportert forholdsvis lave suksessrate på 52% og 54% [25,26]. Ved hjelp av en enda strengere cut-off nivå, gjennomførbart med dagens Tg analyser, ville ha selv ført til lavere suksessrate i vår studie. En strengere definisjon av ablasjon suksess kan bringe frem i lyset den sanne forskjellen mellom THW og rhTSH forberedelse.
Det er uklart fra litteraturen om funn av undetectable Tg i fravær av TgAb- er et bevis på komplett tyreoidektomi, eller skyldes «upålitelige» Tg og TgAb- analyser. I henhold til vår strenge ablasjon protokollen foreskrevet vi en andre høy dose av
131I på 7 pasienter med en detekterbar Tg uten målbar TgAb- ved ablasjon. Vi antok at fravær av Tg ikke gjenspeiler en sann komplett tyreoidektomi, men heller utilstrekkelige og «upålitelige» Tg og TgAb- analyser. Det faktum at en rest kan visualiseres i tre av sju pasienter delvis bekrefter denne antakelsen. Dette er i samsvar med tidligere resultater fra vår gruppe, der vi viste opptak i den opprinnelige skjoldbrusk sengen etter THW i 95% av 94 pasienter, indikerer tilstedeværelse av rest tyroideavev tross ikke målbare Tg uten TgAb- [27]. Men noen andre forklaringer er mulige. Først når operasjonen er utført av bare et begrenset antall erfarne kirurger, deretter en undetectable Tg kan korrelere bedre med ekte total tyreoidektomi, som kanskje også er tilfelle i andre studier [6-8]. I vår studie av 18 pasienter ble operert i ni ulike sykehus, som fortsatt er en vanlig situasjon i Nederland, og de fleste andre land. For det andre kan det umulig å oppdage Tg uten målbar TgAb- i de 4 resterende pasientene også være et resultat av å skaffe den Tg nivå én dag etter den siste rhTSH injeksjon i stedet for i tre dager, siden tidligere ble det vist at maksimal serum Tg-nivåer blir oppnådd tre dager etter den endelige rhTSH injeksjon [28]. Til slutt i sjeldne tilfeller skjoldbrusk kreft celler uttrykker natrium /jodid symporter men er ikke i stand til å produsere Tg [29].
Det må være klar over at reduksjon av tilbakefallsraten etter ablasjon er trolig effekten av ødeleggelse av jod-sensitive tumorceller, og ikke fra den normale rest, som er gjenstand for definisjonen av ablasjon suksess. Normal rest tyroideavev kan være forskjellig fra den for tumorceller ved at de sistnevnte har en redusert evne til å ta opp jod [30]. I så fall kan en hypotese at tumorceller krever en lengre periode av TSH stimulering av natrium-jodid symporter enn normale celler skjoldbrusk. Dette tyder på at THW kan forventes å være mer effektive for et tilfredsstillende opptak av jod ved tumorceller. Fordi ingen prospektive studier som sammenligner effekten av TWH og rhTSH stimulerte ablasjon terapi med harde kliniske utfall av tilbakefall eller dødelighet, har den langsiktige resultatet av bruken av rhTSH ikke vist seg å være trygg på langsiktig utfall. Likevel, hos pasienter med lav risiko DTC sykdommen og total overlevelse er nesten 100%. Så utfallet i de lave risikopasientgrupper er trolig uavhengig av preablative strategi, og kanskje til og med helt uavhengig av ablasjon terapi [2,31-34].
I konklusjonen, ifølge vår studie effekten av rhTSH i utarbeidelsen av
131I ablasjon terapi er dårligere hvis man bruker en streng definisjon av ablasjon suksess og i daglig praksis. Våre data bidra til debatt om hvilken rolle rhTSH i behandlingen av skjoldbruskkjertelen kreftpasienter. Mangelen på enighet om definisjonen av vellykket ablasjon må legges til listen over variasjoner i forvaltningen av skjoldbruskkjertelkreft som nylig ble publisert av Haymart et al. Det er av største betydning for å bli enige om definisjonen av dette endepunktet, ikke bare på grunn av rutine pasientbehandlingen, men også av vitenskapelige grunner [35]. Arbeidet må gjøres for å nå et internasjonalt enighet om definisjonen av ablasjon suksess for å gjøre sammenligning mellom ulike ablasjon strategier mulig.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 CONSORT sjekkliste. CONSORT Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0120184.s001 plakater (DOC)
S1-protokollen. I-131 ablasjon i Differensiert skjoldbrusk Cancer-optimal behandling med maksimal utfallet
doi:. 10,1371 /journal.pone.0120184.s002 plakater (DOC)
Takk
takknemlig erkjenne bidrag av professor dr. Berthe L. van Eck-Smit som har gjort en uavhengig revisjon av hele kroppsskanning, Mrs JoAnn van Seventer-Keltie for redigering av manuskriptet og professor dr. Patrick M Bossuyt for å gjennomgå den statistiske analysen.
