Abstract
Bakgrunn
Ved å kombinere målrettet terapi har blitt grundig undersøkt i tidligere behandlet avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), men det er fortsatt uklart om å kombinere målrettet terapi kan tilby noen fordeler mot standard monoterapi med erlotinib. Vi utførte derfor en meta-analyse av randomiserte kontrollerte studier for å sammenligne effekt og sikkerhet av å kombinere målrettet terapi versus erlotinib alene som andrelinjebehandling ved avansert NSCLC.
Metoder
Flere databaser ble søkt , inkludert Pubmed, Embase og Cochrane-databasene. Endepunktene var total overlevelse (OS), progresjonsfri overlevelse (PFS), total responsrate (ORR) og grad 3 eller 4 bivirkning (AES). Den sammenslåtte fare ratio (HR) eller odds ratio (OR), og 95% konfidensintervall (KI) ble beregnet ansette fast- eller tilfeldig effekt-modeller avhengig av heterogenitet av de inkluderte studiene.
Resultater
Åtte kvalifiserte forsøk involverte 2417 pasienter ble til slutt identifisert. Intensjonen til behandling (ITT) analyse viste at å kombinere målrettet terapi betydelig forbedret OS (HR 0,90, 95% KI: 0,82 til 0,99,
p
= 0,024), PFS (HR 0,83, 95% KI: 0.72- 0,97,
p
= 0,018), og ORR (OR 1,35, 95% KI 1,01 til 1,80,
P
= 0,04). Undergruppe analyse basert på faser av studier EGFR-status og KRAS status viste også at det var en tendens til å forbedre PFS og OS i å kombinere målrettet terapi, bortsett fra at PFS for pasienter med EGFR-mutasjon eller villtype KRAS favoriserte erlotinib monoterapi. I tillegg ble det observert mer forekomst av grad 3 eller 4 utslett, tretthet og hypertensjon i å kombinere målrettet terapi.
Konklusjoner
Med tilgjengelig dokumentasjon, og kombinerer målrettet terapi virker overlegen over erlotinib monoterapi som andre- behandling ved avansert NSCLC. Flere studier er fortsatt nødvendig for å identifisere pasienter som vil mest sannsynlig dra nytte av den aktuelle kombinere målrettet terapi
Citation. Qi W-X, Wang Q, Jiang Y-L, Sun Y-J, Tang L-n, han A-n, et al. (2013) total overlevelse Fordeler for å kombinere målrettet terapi som andrelinjebehandling for avansert ikke-småcellet-Lung Cancer: En meta-analyse av publiserte data. PLoS ONE 8 (2): e55637. doi: 10,1371 /journal.pone.0055637
Redaktør: Apar Kishor Ganti, University of Nebraska Medical Center, USA
mottatt: 6 august 2012; Godkjent: 27 desember 2012; Publisert: 8. februar 2013
Copyright: © 2013 Qi et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Studien ble støttet med tilskudd fra Natural Science Foundation National of China (81001191) og Science and Technology Commission av Shanghai (10PJ1408300). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lungekreft er fortsatt den ledende årsak til kreft-relatert dødelighet over hele verden, med over en million dødsfall på verdensbasis hvert år [1]. Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) står for mer enn 80% av lungekrefttilfellene og de fleste pasientene stede med lokalavansert eller metastatisk sykdom ved diagnosetidspunktet. Derfor vil de fleste pasientene ansikt muligheten til palliativ kjemoterapi, med forlenge pasientens overlevelse og livskvalitet som de primære endepunktene. Til dags dato, platina-basert dublett kjemoterapi forblir hjørnesteinen i behandling i avansert NSCLC [2], [3]. Men selv om de fleste pasientene i utgangspunktet oppnå klinisk remisjon eller stabilisering sykdom med førstelinjebehandling, nesten all erfaring sykdomsprogresjon og krever andrelinjebehandling.
Flere nylig, oppnåelse av en terapeutisk platå med kjemoterapi, samt som økt kunnskap om tumorbiologi og de molekylære stier involvert i kreftceller spredning, har representert den viktigste begrunnelsen for å utvikle målrettede midler som spesifikt blokkerer feilregulert signalveier og metabolske prosesser som bidrar til anskaffelse av en kreftsykdom fenotype [4], [5 ], [6], [7], [8]. Erlotinib, et lite molekyl inhibitor av intracellulær tyrosinkinase av endotelial vekstfaktor reseptor, er blitt godkjent som andrelinje terapi for avansert NSCLC i mange land, [9], [10], [11], [12], [13] . Men gitt den heterogeniteten av denne svulsttypen og potensial crosstalk mellom sentrale signalveier, er effekten av erlotinib monoterapi som andrelinjebehandling ved avansert NSCLC begrenset, inkludert lav svarprosent (8,9%), kort varighet av sykdomskontroll og minimal overlevelse fordel [9], [11].
en mulig strategi for å tilby ytterligere kliniske fordeler for avansert NSCLC er å hemme flere viktige signalveier ved hjelp multitargeted agenter eller en kombinasjon av målrettede midler. Faktisk har synergistisk antitumoraktivitet oppnås ved å kombinere målrettede midler blitt observert i prekliniske og kliniske studier [3], [14], [15], [16]. Videre introduserer kombinasjonsterapi tidlig i sykdomsforløpet kunne hindre fremveksten av legemiddelresistens [17], [18], [19], [20]. Som et resultat av dette har flere studier blitt gjennomført de siste årene for å bestemme de kliniske fordelene fått fra en rekke kombinert hemming strategier i denne innstillingen, men de fleste av disse studiene er preget av en liten prøve størrelse, med tilstrekkelig statistisk styrke til å utelukke klinisk relevant forskjeller i effekt. Vi utfører dermed denne meta-analyse for å sammenligne effekt og sikkerhet av å kombinere målrettet terapi versus erlotinib alene som andrelinjebehandling ved avansert NSCLC.
Metoder
Søk Strategi
Vi søkte PubMed (frem til mai 2012), Embase (1980 til mai 2012), og Cochrane Registeret kontrollerte studier ved hjelp av ulike kombinasjoner av ulike begrepene «avansert», «metastatisk» «ikke-småcellet lungekreft», «andre -line «,» erlotinib «,» målrettet terapi «,» tidligere behandlet «,» tilfeldig «og» Tarceva «(se Søkestrategi strategi~~POS=HEADCOMP S1). Vi så også på plakater fra de årlige møtene i European Society of Medical Oncology (ESMO) og American Society of Medical Oncology (ASCO) i de siste 10 årene. Videre søkte vi de kliniske Trials.gov (https://www.ClinicalTrials.gov) webområder for informasjon om registrerte RCTer. Søket ble begrenset til kliniske studier i engelsk språk og referanselister fra relevante primærstudier og oversiktsartikler ble også undersøkt for å finne flere publikasjoner.
Study Utvalg
De relevante kliniske studier ble valgt manuelt nøye basert på følgende kriterier: (1) stier sammenligne kombinere målrettet behandling med erlotinib alene eller erlotinib pluss placebo; (2) pasienter med patologisk bekreftet av avansert NSCLC og tidligere behandlet; (3) prospektiv fase II og III randomiserte kontrollerte studier (RCT); (4) Den medfølgende studien hadde tilstrekkelige data for utvinning. Studier som undersøker immunterapi eller neoadjuvant eller perioperativ målrettet behandling ble ekskludert. Likeledes studier som evaluerte målrettede midler pluss kjemoterapi behandling var ikke i omfanget av vår forskning. Hvis flere publikasjoner av samme rettssaken ble hentet eller om det var et tilfelle blanding mellom publikasjoner, bare det siste utgivelse (og mest informative) ble inkludert.
Data Extraction
Data utvinning og kvalitetsvurdering ble utført uavhengig av to korrekturlesere ved hjelp av en standardisert tilnærming. Uenighet ble avgjøres av en tredje anmelder etter å henvise til de opprinnelige artiklene. Den følgende informasjon ble ekstrahert fra hver artikkel: (1). Grunnleggende informasjon fra papirer som, utgivelsesår, fase av studiene, og forfatternavn. (2) .Characteristics av pasienter som: median alder, prosent av kvinnelige pasienter, EGFR mutasjon, og røykehistorie. (3). Informasjon studie betegnelse for eksempel: utvalgsstørrelse per-gruppen, studiedesign, randomisering ordningen, inklusjonskriterier, og for endepunktet som brukes. (4). Informasjon fra behandling som: behandlingsregimer, median total overlevelse (OS), progresjonsfri overlevelse (PFS), 1-års overlevelse (1-års SR), total responsrate (ORR), vises bivirkninger (AES) og så på. Tilgjengelig informasjon ble trukket ut og spilt inn til en datainnsamling form og inngått elektronisk database.
Quality Assessment
En åpen vurdering av forsøkene ble utført ved hjelp av metodene rapportert av Jadads og kolleger [21] , som vurderte forsøkene i henhold til følgende tre spørsmål: (1) hvorvidt rapporterte en passende randomiseringsmetode (0-2 skårer); (2) om rapporterte en passende blend metode (0-2 skårer); (3) om rapportert uttak og utfall (0-1 skårer). Kvaliteten skala varierte fra 0 til 5 poeng, med en lav-kvalitetsrapport motta en score på 2 eller mindre og en høy kvalitet rapport motta en score på minst 3.
Data Analysis
analysen ble foretatt på en intention to treat basis: pasienter ble analysert i henhold til behandling tildelt, uavhengig av om de fikk at behandling. Resultatene som ble brukt var (1) OS, definert som tiden fra tilfeldige oppdrag til død uansett årsak, sensurere pasienter som ikke hadde dødd på datoen sist kjente live; (2) PFS, definert som tiden fra tilfeldige oppdrag å først dokumentert progresjon eller død på studiet som skyldes forhold, avhengig av hva som skjedde først; og (3) ORR, definert som summen av delvis og total responsrater i henhold til de Response evalueringskriterier i solide svulster [22]. For tiden-til-event data, ble logghasardratio (HRS) og deres avvik beregnet ved hjelp av metodene som foreslås av Parmar et al [23] når CI’er HRS ikke ble rapportert. Ellers median overlevelse, hendelser i hver arm, og p-verdiene av log-rank eller Cox proporsjonal hazard regresjonsmodell ble brukt til å estimere logg timer og deres avvik. Oppsummerings timer og deres 95% KI ble estimert ved hjelp av en generell varians basert metode. AES behandlinger ble analysert som narkotikarelaterte grad 3 eller høyere toksisitet i henhold til National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) versjon 2 eller 3 [24]. Estimater av behandlingseffekter og toksisitet ble innhentet fra antall hendelser rapportert i hver arm og kombinert ved hjelp Mantel-Haenszel metoder [25] .Between-studie heterogenitet ble estimert ved hjelp av χ
2-basert Q statistikk [26]. Heterogenitet ble vurdert som statistisk signifikant når
P
heterogenitet 0,05 eller
Jeg
2 50%. Hvis heterogenitet eksisterte, data ble analysert ved hjelp av en tilfeldig effektmodeller (den DerSimonian og Laird-metoden), som de gir en mer hensiktsmessig estimat på gjennomsnittlig behandlingseffekt i slike forsøk, og vanligvis gi bredere CIS, og dermed resultere i en mer konservativ statistisk krav . I fravær av heterogenitet, ble en fast effekt modellen (de Mantel Haenszel metoder). Sub-gruppe analyser ble også utført i henhold til faser av studier, EGFR-status, og KRAS-status. En statistisk test med en
p
-verdi mindre enn 0,05 ble betraktet som signifikant. HR en reflektert flere dødsfall eller progresjon i å kombinere målrettet agenter terapi, og OR en angitt flere toksisitet og total responsrate i å kombinere målrettet agenter terapi; og vice versa, HR en reflektert mindre dødsfall eller progresjon i å kombinere målrettet agenter terapi, og OR 1 indikerte mindre toksisitet og total responsrate i å kombinere målrettet agenter terapi. Tilstedeværelsen av publikasjonsskjevhet ble evaluert ved hjelp av Begg og Egger tester [27], [28]. Alle p-verdier var tosidig. Alle CI’er hadde en tosidig sannsynlighet dekning på 95%. Statistisk analyse av den samlede hazard ratio (HR) for OS og PFS, odds ratio (OR) for ORR og grad 3 eller 4 bivirkninger ble beregnet ved hjelp av Stata versjon 12.0 programvare (Stata Corporation, College Station, Texas, USA). Strøm beregningen ble gjennomført med makt og utvalgsstørrelse beregning programvare [29] (PS versjon 3.0).
Resultater
Kvantitet og kvalitet av Evidence
Flytskjemaet av vår studie ble vist i figur 1. En totalt 208 studier ble hentet elektronisk, 138 artikler ble fjernet på tittel og abstrakt, fulltekst kopier av de resterende 70 sitater ble innhentet og ble evaluert i mer detalj. Av disse ble 63 artikler ekskludert av følgende grunner: 5 sitater var meta-analyse av randomiserte kontrollerte studier; 24 sitater var artikler; 13 studiene var enarmet fase II-studier; 6 studiene var randomiserte kontrollerte studier, men både målrettede agenter og kjemoterapi ble inkludert i studiene; 7 studiene var randomiserte forsøk, men enkelt målrettet middel ble anvendt i behandlingsgruppen; 8 RCT rapporterte livskvalitet, kostnadsanalyse og toksiske effekter bare. De resterende syv studier ble inkludert i gjennomgangen. Og en ytterligere konferansen abstrakt ble plassert som et resultat av hånd søking. Til slutt, totalt 8 publikasjoner ble derfor tatt med i vurderingen; disse relatert til 7 kliniske studier rapportert i fulltekstpublikasjoner [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36] og en konferanse abstrakt [37]. Det totale antall randomiserte pasienter i disse studiene var 2417, med 1267 i de sammen målrettede midler arm og 1150 i erelotinib alene arm. Seks av 8 inkluderte studiene var placebokontrollert dobbeltblind studie [31], [32], [33], [34], [35], [36], og to var store, fase III, multisenter, randomisert kliniske studier [31], [34]. Kjennetegn på disse kvalifiserte forsøkene ble gitt i tabell 1 og tabell 2. Og seks studiene hadde Jadads score til fem, som nevnt fortielse av tildeling tydelig i randomisering prosess, og forutsatt at antall pasienter som trakk seg fra forsøkene. Ytterligere to forsøk, ikke nevne blindtildelings tydelig i randomisering prosess, og dermed hadde Jadads score til 3. Vi utførte denne meta-analysen i samsvar med retningslinjene i den foretrukne Reporting Varer til systematisk gjennomgang og metaanalyser (PRISMA) uttalelse [38] (se sjekkliste S1).
Samlet analyse Resultater
Seks av de 8 studiene rapporterte OS-data [31], [32], [33], [34], [35], [36]. En studie var en tre-arm studie som består av en kontroll arm pluss to eksperimentelle våpen [36], og dermed var det to sammenligninger, den første mellom kontroll og første eksperimentelle armen og den andre mellom den samme kontrollen og andre eksperimentelle armen. Som et resultat av det totale antall sammenligning var syv. Den sammenslåtte hasardratio for OS viste at det var en betydelig forbedring i total overlevelse for å kombinere målrettet behandling med HR på 0,90 (95% KI: 0,82 til 0,99,
p
= 0,024; fast effekt modell) (figur 2), var det ingen signifikant heterogenitet mellom studier (
jeg
2 = 0%,
p
= 0,822). Seks studier rapporterte PFS data [31], [32], [33], [34], [35], [36]. Som en prøve var en tre-arm studie [36], antall sammenligning var syv. Den sammenslåtte hazard ratio for PFS vist at å kombinere målrettet terapi betydelig bedre PFS gi HR 0,83 (95% KI: 0,72 til 0,97,
p
= 0,018, figur 3), sammenlignet med erlotinib alene. Det var betydelig heterogenitet mellom studiene (
Jeg
2 = 54,8%,
p
= 0,039), og den samlede HR for PFS ble utført ved hjelp av tilfeldig effekt modell. Alle åtte studiene rapporterte Orr data, og den samlede OR for total responsrate viste at det var en betydelig forbedring for å kombinere målrettet behandling med OR 1,35 (95% KI 1,01 til 1,80,
P
= 0,04, figur 4) .Det var ingen signifikant heterogenitet mellom studier (
jeg
2 = 10,5%,
p
= 0,349), og den samlede RR totalrespons ble utført ved hjelp av faste effekter modell . Sub-gruppeanalyse kan hjelpe oss å oppdage potensielle informasjon om hva klinikerne var interessert i. Derfor har vi studert noen faktorer som kan være relatert til overlevelse mellom de to gruppene. Til slutt ble faser av prøvelser, EGFR-status og KRAS status betraktet som sub-gruppeanalyse faktorer. Totalt var det en tendens til å forbedre PFS og OS i å kombinere målrettet terapi, bortsett fra at PFS for pasienter med EGFR-mutasjon eller KRAS med villtype favoriserte erlotinib monoterapi (tabell 3). Men på grunn av et lite antall pasienter med EGFR-status og KRAS-status rapportert i disse studiene, bør det være forsiktig når man tolker disse resultatene. Totalt finnes det bare 283 pasienter med EGFR-mutasjon og 159 pasienter med KRAS mutasjon var inkludert i meta-analyse (tabell 2). I lys av dette ble flere studier fortsatt nødvendig for å identifisere molekylære biomarkører som er prediktiv av effekt. Samlet analyse av rapporterte grad 3 og 4 bivirkninger (AES) av interesse ble også utført brukt Mantel-Haenszel metoden. Det var flere tilfeller av grad 3 eller 4 utslett (OR1.34, 95% CI: 1.04-1.73,
p
= 0,023), utmattelse (OR1.76, 95% KI: 1,18 til 2,64, p = 0,006), og hypertensjon (OR3.84, 95% KI: 1,35 til 10,89, p = 0,011) i å kombinere målrettet terapi. Med hensyn til risiko for grad 3 eller 4 anemi (OR1.25; 95% KI: 0,54 til 2,89,
p
= 0,602) og diaré (OR1.83, 95% KI: 0,63 til 5,34,
P
= 0,266), ble tilsvarende frekvenser funnet mellom de to gruppene (tabell 4). Begg trakten tomten og Egger test ble utført for å vurdere publikasjonsskjevhet av litteratur. Figurer av trakt tomter viste ingen tegn på åpenbar asymmetri (
p
= 0,881 for OS,
p
= 0,548 for PFS,
p
= 0,108 for ORR , henholdsvis). Deretter ble Egger test brukes til å gi statistisk bevis for trakt tomten symmetri. Resultatene viste heller ingen bevis for publikasjonsskjevhet (
p
= 0,162 for OS og
p
= 0,171 for PFS, henholdsvis), bortsett ORR (
p
= 0,015) .
Diskusjoner
Etter å ha progresjon etter førstelinjebehandling, mange avanserte NSCLC pasienter har fortsatt en god allmenntilstand og kan være vurderes for videre behandling. Inntil nå, er monoterapi med erlotinib fortsatt standard andrelinjebehandling for avansert NSCLC. Men positivt kliniske og prekliniske data samt gode biologiske grunner tilsier at den neste bølgen av nye behandlingsmetoder for NSCLC vil innebære multitargeted molekylære tilnærminger til terapi. I tillegg er to siste systematiske vurderinger om målrettet terapi også funnet at kombinert hemming av flere signalveier kan gi additive eller synergistisk antitumor effekter og øke klinisk fordel hos pasienter med avansert NSCLC [3], [17]. Vår meta-analyse kombinert 2417 pasienter fra 8 randomiserte kontrollerte studier, slik at behandlingseffekten kan evalueres med større statistisk styrke. Med dagens utvalgsstørrelsen, hadde vi en effekt på 85,5% for å avvise nullhypotesen som kombinerer målrettet terapi var dårligere enn erlotinib monoterapi som andrelinjebehandling ved avansert NSCLC, eller en mulighet for βerror på 14,5%. Så vidt vi er kjent, vår studie, for første gang, viste en overlevelsesgevinst av å kombinere målrettet terapi enn monoterapi med erlotinib som andrelinjebehandling ved avansert NSCLC i form av OS, PFS og ORR, og sub-gruppe analyse basert på faser av forsøk, EGFR-status og KRAS status viste også at det var en tendens til å forbedre PFS og OS i å kombinere målrettet terapi, bortsett fra at PFS for pasienter med EGFR-mutasjon eller villtype KRAS begunstiget erlotinib monoterapi. Samlet er disse oppmuntrende resultatene at det å kombinere målrettet terapi var en lovende behandlingsstrategi for avansert NSCLC. Det bør imidlertid være oppmerksom på det faktum at alle de prøvelser, inkludert 2 fase III-studier, ikke demonstrere total overlevelse fordeler av å kombinere terapi, selv om betydelig forbedring i PFS og ORR hadde blitt observert i flere studier. En mulig forklaring på dette kan være et relativt lite antall pasienter inkludert i hvert forsøk; dermed disse studiene hadde ingen nok statistisk styrke til å evaluere behandlingseffekten av å kombinere målrettet terapi. Denne forestillingen ble støttet av våre meta-analyse resultater, som kombinerte 2417 pasienter fra 8 randomiserte kontrollerte studier og viste en signifikant forbedring i OS for å kombinere terapi. Videre, fordi NSCLC var en heterogen sykdom, omfanget av negative studier understreket det faktum disse behandlingene var ikke «one size fits all». I lys av dette kan en negativ studie være mer en refleksjon av en uselektert pasientpopulasjon i stedet disproof av en viss prinsipp. Som et resultat, var det av avgjørende betydning, selv i negative forsøk for å identifisere molekylære signaturer som var prediktive for reaksjon og å ha informasjonsflyt fra benken til sengekanten og tilbake.
Tidligere undersøkelser hadde vist at geografisk opprinnelse var en viktig faktor som påvirker overlevelse nytte av EGFR-TKI monoterapi [39], [40], men alle inkluderte studiene i denne studien ble utført i vestlige land. Derfor, om asiatiske pasienter kan få overlevelse fordelene ved å kombinere målrettet terapi var fortsatt ukjent. I tillegg fant vi også at karakterene som kjente å påvirke effekten og overlevelse til EGFR-TKI behandling, for eksempel andelen kvinnelige pasienter, som aldri har røykt, og EGFR-mutasjon [11], [41], [42] ( tabell 2), var ikke vesentlig forskjellig mellom uselekterte pasienter som får kombinere målrettet terapi og motta monoterapi erlotinib i denne studien med unntak av den siste studie, utført av Scagliotti G V. et al [34] .Selv om prosentandelen av pasienter med EGFR mutasjon i dette studie (6%) var lavere enn i de andre inkluderte studiene (varierer fra 19,6% til 50%), median OS og PFS for pasienter i denne studien var sammenlignbare med de i andre studier, som foreslo at EGFR mutasjonsstatus virket ikke å være et effektivt prediktiv markør for effekt hos pasienter med tidligere behandlet NSCLC. Dermed flere forskere ble fortsatt behov for å identifisere pasienter som vil mest sannsynlig dra nytte av riktig behandling, og videre satsing bør inkludere identifisere prediktive markører som kan gjøre det mulig behandlinger for å være målrettet mot bestemte pasientgrupper, og dermed føre til bedre resultater.
Når det gjelder målrettede agenter som brukes, den kombinerte behandlingen av erlotinib skilte mellom inkluderte studiene, men alle studier brukes erlotinib basert dublett terapi, og kombinert målrettede midler inkludert bortezomib [30], everolimus [37], bevacizumab [31], R1507 [36], tivantinib [32], sorafenib [33], sunitinib [34] eller entinostat [35], respektivt. Fordi de fleste av disse midlene var romanen målrettet terapi som hadde blitt evaluert i fase I /II studier, begrenset overlevelses og sikkerhetsdata var tilgjengelig for disse nye målrettede midler. Derfor ble mer høy kvalitet fase III randomiserte kontrollerte studier garantert å bekrefte effekt og toksisitet av å kombinere målrettet terapi mot etablert monoterapi med erlotinib i tidligere behandlet NSCLC.
Som de viktigste målene for behandlinger i metastatisk setting var å forlenge livet , gi kreft-relaterte symptomlindring, redusere behandlingsrelatert toksisitet, og bedre livskvalitet, toksisitet var spesielt relevant for pasienter med avansert NSCLC. Funn av vår studie viste at det var flere tilfeller av grad 3 eller 4 utslett, tretthet, og hypertensjon i å kombinere målrettet terapi. Med hensyn til risikoen av grad 3 eller 4 diaré og anemi, ble tilsvarende frekvenser funnet mellom de to gruppene.
Flere begrensninger som måtte bli nevnt i forbindelse med denne meta-analyse. For det første, denne meta-analysen var ikke basert på individuelle pasientdata. Og metaanalyser basert på publiserte data tendens til å overvurdere behandlingseffekter sammenlignet med enkelte pasient dataanalyser. I tillegg har det utelukket en mer omfattende analyse som justert for baseline faktorer og andre forskjeller som eksisterte mellom de prøvelser som dataene ble samlet. Derfor må resultatene tolkes med forsiktighet, som en individuell pasient databasert meta-analyse vil gi mer pålitelig estimering enn en basert på abstraherte data. For det andre, vi kunne ikke oppdage mulige overlevelse fordelene ved å kombinere målrettet terapi i ulike NSCLC pasientgrupper med ulike histologiske typer, detaljerte scener, alder, rammebetingelser, etc., av pasienter, på grunn av inadequateness av tilsvarende data i disse kvalifiserte forsøk. Selv om alle disse kvalifiserte forsøkene brukt erlotinib-baserte målrettet terapi som andrelinjebehandling ved avansert NSCLC, nøyaktig regimer blant disse studiene var mangfoldig. Dermed vår studie kunne ikke svare på det som regimer ville være det beste valget. For det tredje, forskjellige behandlingsvarighet var en potensiell faktor økende heterogenitet blant inkluderte studiene. I vår studie, syv inkluderte studiene rapporterte at behandling for pasienter fortsatte til sykdomsprogresjon, uakseptabel toksisitet, eller tilbaketrekking av samtykke, mens pasienter i studien utført av Witta S.E. et al kunne motta opp til seks sykluser med terapi [35]. I tillegg kan ulike kombinerer målrettet terapi også øke heterogenitet blant inkluderte studiene. For det fjerde, som kombinerer fase II og fase III studier i vår studie var en annen stor begrensning. Som OS var ikke alltid de primære endepunktene for dem, spesielt for fase II-studier, derfor oppfølgingen i studien bruker tumorrespons primært endepunkt kan være kortere enn de som bruker OS som primært endepunkt, noe som førte til et spørsmål om tilsvarende data modenhet på tvers av studier. I vår studie, bare tre inkluderte studiene brukte OS som det primære endepunktet, og dermed effekt og sikkerhet av å kombinere målrettet terapi i avansert NSCLC pasienter ble fortsatt for å bli undersøkt i løpet av den lange tiden oppfølging av disse studiene. Til slutt, i meta-analyse av publiserte studier, publikasjonsskjevhet var viktig fordi studier med positive resultater var mer sannsynlig å bli publisert og med null resultater pleier ikke å bli publisert. Vår papir observert publikasjonsskjevhet bortsett ORR og involverte seks studier med null resultat.
I konklusjonen, hadde målrettet terapi revolusjonert både behandling av NSCLC samt vår forståelse av de underliggende molekylære stier. Selv om vår meta-analyse viste en overlevelsesgevinst av å kombinere målrettet terapi i løpet av erlotinib alene som andrelinjebehandling ved avansert NSCLC, bør man være forsiktig når du avbryter disse resultatene på grunn av begrensninger i våre studier. I tillegg omfanget av negative kliniske studier understreker disse kombinere behandlingene var ikke «one size fits all». Dermed flere studier ble fortsatt behov for å identifisere pasienter som vil mest sannsynlig dra nytte av den aktuelle kombinere målrettet terapi.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
PRISMA sjekkliste.
doi: 10,1371 /journal.pone.0055637.s001 plakater (DOC)
Søk Strategi S1.
EMBASE søkestrategi.
doi: 10,1371 /journal.pone.0055637.s002 plakater (DOC)
