Abstract
Formål
Epidemiologiske funn er inkonsekvent om sammenhengen mellom C-reaktivt protein (CRP), interleukin 6 (IL-6) og risikoen for lungekreft. Vi gjennomførte en meta-analyse av epidemiologiske studier for å undersøke disse assosiasjonene.
Metoder
En systematisk litteratursøk frem til oktober 2011 var utført i MEDLINE og EMBASE. Studie-spesifikke risikoestimater ble slått sammen ved hjelp av en tilfeldig effekt-modell.
Resultater
De 10 studier på CRP involvert hele 1918 lungekrefttilfeller. Den sammenslåtte RR for lungekreft for en enhet endring i naturlige logaritmen (ln) CRP var 1,28 (95% KI 1,17 til 1,41). Det var ingen statistisk signifikant heterogenitet blant studier (
P
= 0,116, jeg
2 = 36,6%). Vi fant også at CRP var signifikant assosiert med økt risiko for lungekreft blant menn (RR 1,18, 95% CI 1.9 til 1.28), men ikke blant kvinner. De 5 studier på IL-6 involverte totalt 924 lungekrefttilfeller. Det sammenslåtte RR for lungekreft i en enhetsendring i ln IL-6 var 1,28 (95% CI 0,92 til 1,79), men statistisk signifikant heterogenitet ble funnet. Etter eksklusjon studien bidrar mest til heterogenitet, sammendraget anslaget var i hovedsak uendret.
Konklusjon
CRP var assosiert med økt risiko for lungekreft, spesielt blant menn. Det var ingen signifikant sammenheng mellom IL-6 og risikoen for lungekreft
Citation. Zhou B, Liu J, Wang ZM, Xi T (2012) C-reaktivt protein, interleukin 6 og Lung Cancer Risk: A Meta -Analyse. PLoS ONE 7 (8): e43075. doi: 10,1371 /journal.pone.0043075
Redaktør: Alexander V. Ljubimov, Cedars-Sinai Medical Center, USA
mottatt: 1 juni 2012; Godkjent: 16 juli 2012; Publisert: 17 august 2012
Copyright: © Zhou et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Ifølge International Agency for Research on Cancer for 2008, om lag 1,6 millioner mennesker ble diagnostisert med lungekreft og 1,4 millioner døde som et resultat, noe som gjør det første ledende årsak til kreft dødsfall hos menn og andre kvinner [1]. I USA, den samlede fem års overlevelse for pasienter med lungekreft er 16%, men for pasienter diagnostisert med lokalisert sykdom er opp til 53% [2]. Dermed forblir tidlig diagnose en nøkkelfaktor for å bedre den dårlige overlevelsen
Selv om røyking er den viktigste årsaken, de fleste røykere ( 80%). Aldri utvikle lungekreft, noe som tyder på at flere kofaktorer er også nødvendig [ ,,,0],3]. Det er økende bevis for at kronisk lungebetennelse spiller en viktig rolle i lungekreft utvikling [4], [5]. Dessuten, inflammatoriske lungesykdommer slik som kronisk obstruktiv lungesykdom, kronisk diffus infiltrerende lungesykdommer, og polymorfismer i inflammasjonsrelaterte gener har alle vært forbundet med økt risiko for lungekreft [6], [7].
C- reaktivt protein (CRP), en systemisk markør av kronisk inflammasjon, er en akutt fase-protein reaktant som øker i løpet av vertsrespons til vevsskade, inkludert infeksjoner, traumer, hjerteinfarkt, kirurgi, og kreft [8]. Noen studier har vist at serum CRP nivåer er assosiert med risiko for hjerte- og karsykdommer [9]. I de senere årene har forhøyede nivåer av CRP er rapportert som en risikofaktor for utvikling av tykktarmskreft [10]. Interleukin 6 (IL-6), et viktig proinflammatorisk cytokin, fremstilles i en rekke forskjellige vev, inkludert aktiverte leukocytter, adipocytter, og endotelceller. Det er foreslått at sirkulerende IL-6 kan være forbundet med lungekreft, fordi det er uttrykt i premaligne epitelceller, og uttrykket er assosiert med en dårlig prognose i lungekreftpasienter [11].
I løpet av det siste tiåret flere epidemiologiske studier har evaluert assosiasjoner mellom CRP, IL-6 og risikoen for lungekreft. En meta-analyse publisert i 2009 fant at en naturlig log (ln) enhet økning i CRP var assosiert med en 1,32 ganger økning (95% konfidensintervall [CI] 1,08 til 1,61) i risikoen for lungekreft, men betydelig heterogenitet ble funnet . Og dette anslaget var basert på kun 551 lungekrefttilfeller. Den sammenslåtte effekt anslag basert på bare 131 tilfeller antydet at IL-6 ikke var assosiert med lungekreft risiko (relativ risiko [RR] 1,05, 95% KI 0,72 til 1,52) [12]. Senere har flere epidemiologiske studier med store utvalgsstørrelser eller langsiktig oppfølging utført av CRP, IL-6 og risiko for lungekreft. Derfor foretok vi denne meta-analysen til ytterligere å klargjøre disse foreningene.
Materialer og metoder
Søkestrategi
En systematisk litteratursøk frem til oktober 2011 ble utført i MEDLINE og EMBASE å identifisere relevante studier. Søkeord inkludert «C-reaktivt protein» eller «Interleukin 6 » kombinert med» lungekreft «» lungekreft «eller» lunge svulst «. Ingen språk restriksjonene ble innført. Titler og abstracts ble skannet for å utelukke eventuelle klart irrelevante studier. Hele teksten for de resterende artiklene ble lest for å avgjøre om de inneholdt informasjon om emnet av interesse. Videre, for å finne noen flere publiserte studier, ble et manuelt søk utført ved å sjekke alle referanser hentet artikler. Alle søkene ble gjennomført uavhengig av 2 forfattere (BZ og JL). Resultatene ble sammenlignet, og eventuelle spørsmål eller uoverensstemmelser ble løst gjennom iterasjon og konsensus
Study Utvalg
For å være kvalifisert, studier måtte oppfylle følgende 4 inklusjonskriteriene:. 1) prospektiv eller saken -kontroll studie design; 2) rapportere resultater på blod CRP eller IL-6 nivåer; 3) forekomsten av lungekreft som utfallet av interesse; og 4) rapporterte RR (eller odds ratio [OR] estimatene i kasus-kontrollstudier) eller hazard ratio (HR) estimater med sine tilsvarende 95% KI (eller tilstrekkelige data til å beregne disse effekt tiltaket).
data Utvinning
Informasjon fra studier ble ekstrahert uavhengig av 2 forskere (BZ og JL), med uenigheter løses av konsensus. Følgende data ble samlet: den første forfatterens etternavn, årstall, studiepopulasjonen, landet hvor studien ble utført, studiedesign, deltagerne aldersgruppe, sample size (tilfeller og kontroller eller gruppestørrelse), måle og rekke eksponering, og RR estimater med tilhørende 95% CI’er for CRP eller IL-6 nivåer. Hvis en studie gitt flere risikoestimater, ble den mest fullstendig justert anslag hentet.
Statistical Analysis
Study-spesifikke risikoestimater ble ekstrahert fra hver artikkel, og logg risikoestimater ble vektet med den inverse av deres varianser for å oppnå en samlet risiko anslag. Studier ble kombinert ved hjelp av DerSimonian og Laird tilfeldig effekt modellen, som tar hensyn til både innen-og mellom-studie variasjoner [13]. Den primære analyserer kombinerte ln RR forbundet med en enhetsendring i ln CRP (mg /l) eller ln IL-6 (pg /ml). Flere studier rapporterte ikke et risikoestimat for en enhet endring i ln CRP eller ln IL-6. For disse studiene har vi brukt metoden foreslått av Grønland og Longnecker [14] og Orsini et al [15] for å estimere ln RR for en enhet økning i ln CRP eller ln IL-6. Disse metodene er basert på forutsatt en normal fordeling av log-transformert eksponering og håndtere de ubegrensede laveste og høyeste eksponerings kategorier og sammenhenger mellom effekt estimater knyttet til samme referansegruppen.
Foreningen av sirkulerende CRP med kreftrisiko lunge ble også vurdert ved sex. Vi vurderte også innflytelse på våre funn av studiested (Europa vs. andre bestander), studiedesign (kohort vs. nested case-control studie), utvalgsstørrelse (≥100 vs. 100 lungekrefttilfeller), og CRP-analysen metodikk [enzymbundet immunosorbent assay (ELISA) vs. andre analyse].
Q og jeg
2 statistikk ble brukt for å undersøke om resultatene av studiene var homogen [16]. For å unngå type II feil på grunn av lavt strømforbruk, ble signifikansnivået satt til 0,10 i stedet for den mer tradisjonelle 0,05 nivå. Når statistisk heterogenitet ble oppdaget, ble følsomhetsanalyser utført. Publikasjonsskjevhet ble evaluert med Egger er regresjon asymmetri test der
P
verdi mindre enn 0,10 ble ansett som representativ for statistisk signifikant publikasjonsskjevhet [17]. Alle statistiske analyser ble utført med Stata programvare, versjon 10 (Stata Corp, College Station, Texas). Alle statistiske tester var tosidig.
Resultater
Litteratur Søk
Vår første søkestrategi hentet totalt 310 sitater. Etter at titler og sammendrag ble undersøkt, ble 289 artikler ekskludert fordi de var laboratoriestudier, oversiktsartikler eller irrelevant for den aktuelle studien. Vi identifiserte 21 potensielt relevante artikler om CRP eller IL-6 i forhold til risikoen for lungekreft. En publikasjon ble ekskludert fordi det undersøkt sammenhengen av CRP med risiko for total kreft og det var ingen utfallet av lungekreft [18]. Ti artikler ble ekskludert fordi de var prognostisk studie [19] – [28]. Til slutt, 9 artikler om CRP (inkludert 10 studier fordi en artikkel [12] rapporterte resultater fra 2 uavhengige kohorter) [12], [29] – [36] og 3 artikler om IL-6 nivåer (inkludert 5 studier fordi en artikkel [ ,,,0],12] rapporterte resultater fra 2 uavhengige kullene, og en artikkel rapporterte resultater fra 2 uavhengige case-control studier [37]) [12], [29], [37] ble inkludert i denne meta-analyse (figur 1). Vi utførte denne meta-analysen i samsvar med retningslinjene i den foretrukne Reporting Varer til systematiske oversikter og metaanalyser (PRISMA) Vern [38] (se sjekkliste S1).
CRP og Lung Cancer Risk
De 10 studier om CRP (7 kohortstudier og 3 nestet case-kontrollstudier) ble utgitt mellom 2005 og 2011 (tabell 1) og omfattet totalt 1918 lungekrefttilfeller. Syv studier ble utført i Europa [12], [30], [32] – [34], [36], 2 i USA [29], [35], og en i Japan [31]. Alle studier fastslått sirkulerende CRP-konsentrasjonen før kreftdiagnose som en enkelt måling i tid. Alle studiene benyttet CRP-assays var av høy følsomhet med unntak for studiet av Van Hemelrijck [36]; 3 studier [29], [31], [34] brukte en ELISA metode for å måle høy følsomhet CRP, 3 brukes nefelometriske analyse [12], [33], en studie benyttet sats nær-infrarødt partikkel immunoassay [32], en brukt en automatisk latex agglutinasjon fotometrisk analyse [30], og en brukt kjemiluminescens immunologisk [35]. De fleste studier som tilbys risikoestimater som ble justert for alder (alle 10 studier), røyking (8 studier) og kroppsmasseindeks (7 studier); færre ble justert for alkoholforbruk (4 studier), og NSAID (4 studier).
De multivariable justert RR for hver studie og alle studiene samlet for en enhet endring i ln CRP er vist i Figur 2. Alle studier på foreningen av CRP med lungekreft viste en positiv sammenheng, som var statistisk signifikant i 5 studier. Den sammenslåtte RR for lungekreft for en enhet endring i ln CRP var 1,28 (95% KI 1,17 til 1,41). Det var ingen statistisk signifikant heterogenitet blant studier (
P
= 0,116, jeg
2 = 36,6%). Egger test viste ingen tegn på publikasjonsskjevhet (
P
= 0,750). Etter unntatt Van Hemelrijck et al. studie [36] som ikke bruker høy følsomhet CRP-målinger, foreningen av høy følsomhet CRP med lungekreft var noe sterkere (RR 1,33, 95% KI 1,23 til 1,45;
P
= 0,346, jeg
2 = 10,6%)
Squares indikere risikoestimater (størrelsen på plassen reflekterer studiespesifikke statistisk vekt, dvs. det omvendte av variansen) studiespesifikke.; horisontale linjene indikerer 95% konfidensintervall (CIS); diamanter indikerer oppsummering risikoestimat med sin tilsvarende 95% konfidensintervall. Forkortelse: BWHHS, britiske kvinner Hjerte og helse Study; CCS, Caerphilly Cohort Study.
I meta-analyser utført separat ved sex, ln CRP var ikke assosiert med lungekreft hos kvinner, men en betydelig positiv sammenheng ble observert hos menn. De sammenslutninger av ln CRP med lungekreft ikke avviker med studiested, studier type, utvalgsstørrelse, og CRP analysemetoden (tabell 2).
IL-6 og Lung Cancer Risk
De 5 studier på IL-6 (3 kohort, en nestet case-control, og en case-control studie) ble utgitt mellom 2005 og 2011 (tabell 3) og involverte totalt 924 lungekrefttilfeller. Tre studier ble gjennomført i Unite States [29], [37], og to i Unite Kingdom [12]. De variable-justert RR for hver undersøkelse, og alle studier kombinert til en enhet endring i ln IL-6 er vist i figur 3. Resultater fra studier av IL-6 i forhold til risikoen for lungekreft ble uforenlig med både invers og positive assosiasjoner rapportert . Det sammenslåtte RR for lungekreft i en enhetsendring i ln IL-6 var 1,28 (95% CI 0,92 til 1,79). Det var statistisk signifikant heterogenitet blant studier (
P
0,001, jeg
2 = 80,4%). Egger test viste ingen tegn på publikasjonsskjevhet for CRP (
P
= 0,955).
Squares indikere risikoestimater studiespesifikke (størrelsen på plassen reflekterer studiespesifikke statistisk vekt, dvs. den inverse av variansen); horisontale linjene indikerer 95% konfidensintervall (CIS); diamanter indikerer oppsummering risikoestimat med sin tilsvarende 95% konfidensintervall. Forkortelse: BWHHS, britiske kvinner Hjerte og helse Study; CCS, Caerphilly Cohort Study; NCI-MD, National Cancer Institute-Maryland; PLCO prospektiv Prostate, Lung, Colorectal, og Ovarian.
For å utforske heterogenitet blant studier av IL-6 og lungekreft, vi gjennomført sensitivitetsanalyser. Ved å bruke en trinnvis prosess, fant vi ut at de fleste av heterogenitet ble redegjort for National Cancer Institute-Maryland (NCI-MD) studie av Pine et al [37]. Etter eksklusjon av denne ene studien, var det ingen studie heterogenitet (
P
= 0,21, jeg
2 = 34,6%), og RR for en enhet endring i ln IL-6 var 1,13 (95% KI 0,93 til 1,38).
Diskusjoner
Vår meta-analyse har vurdert forholdet mellom CRP, IL-6 og risikoen for lungekreft. Totalt identifiserte vi en moderat positiv sammenheng mellom pre-diagnostiske CRP-konsentrasjoner og risikoen for lungekreft. Og vi fant ingen klar støtte for en generell sammenheng mellom IL-6 og risikoen for lungekreft.
Vår oppsummering estimat av CRP og risikoen for lungekreft var lik som en annen fersk meta-analyse [12]. Denne metaanalyse som omfattet 6 studier med bare 551 tilfeller rapportert at en enhet økning i ln CRP var assosiert med 32% økning i risikoen for lungekreft. Men betydelig heterogenitet ble funnet (jeg
2 70%). I motsetning til den studien, vår meta-analyse involvert hele 1918 lunge krefttilfeller og sammendraget risikoestimatet viste ingen tegn til heterogenitet (I
2 = 36,6%).
Den biologiske underliggende mekanismer for forholdet mellom CRP-nivå og økt risiko for kreft er ennå ikke bestemt. En hypotese sier at forhøyede nivåer av CRP er en markør for en underliggende kreft eller en premalign tilstand. Tumorvekst kan forårsake vev betennelse rundt svulsten, og dermed øke plasmanivåene av CRP. Videre er det også mulig at CRP er en del av immunresponsen av verten som blir studert som en konsekvens av tumorvekst i seg selv [39]. Men i de fleste studiene ble CRP-nivåer målt i god tid før utvikling av kreft, slik at foreninger ble sett flere år etter CRP måling, utelukker dette kausalitet.
Videre røyking kan ikke helt forklare dette positiv sammenheng, siden de fleste studier justere for røyking. Studien av Chaturvedi et al [35] fant også at CRP-nivå ble forhøyet blant tidligere røykere og var assosiert med økt risiko for lungekreft selv blant dem som hadde sluttet å røyke i inntil 15 år. Likevel har bevis indikerte at sigarettrøyk i seg selv kan også forårsake lungebetennelse [40]. Og Chaturvedi et al fant også at høye CRP-nivåer mellom nåværende røykere i forhold til hvor mye røkt [35], som støtter tanken om en rolle av inflammatoriske baner i tobakksrelatert lungekreft. I tillegg til å røyke, kan flere faktorer bidrar også til kronisk lungebetennelse, inkludert kroniske lungeinfeksjoner med mikroorganismer som mykobakterier eller
Chlamydia pneumoniae
; og lungelidelser som astma eller lunge arrdannelse. Faktisk, alle disse faktorene har vært forbundet med økt risiko for lungekreft [41], [42].
Det var noen bevis for at foreningen var sterkere hos menn enn hos kvinner. Det har vært velkjent at kjønnshormoner spille en rolle i inflammasjon. Betennelse reaksjon kan være forskjeller mellom menn og kvinner. Men vi har fortsatt ikke kan trekke fast konklusjon basert på den begrensede publiserte informasjon og relativt lite antall tilfeller. Derfor er flere studier med store prøven for å ytterligere å klargjøre disse foreningene.
Lungekreft er klassifisert i to hoved histologiske typer, småcellet lungekarsinom og ikke-småcellet lungekarsinom [43]. De fleste undersøkelser inkludert beskjedne antall lungekrefttilfellene som utelukker en nøyaktig estimering av risiko mellom undergrupper definert av lungekreft subtype. Bare to studier betraktet foreningen av CRP med ulike histologiske subtyper [32], [35]. I Rotterdam Study [32], ble CRP forbundet med en økt risiko for lunge karsinomer, men ikke adenokarsinom. Men antall lunge adenokarsinom (16 tilfeller av 6273) i denne kohortstudie var lavere enn lunge plateepitelkarsinom (31 tilfeller av 6273). I nøstet pasient-kontroll studie av Chaturvedi et al [35], forhøyede CRP nivåer var signifikant assosiert med risiko for lunge plateepitelkarsinom og småcellet kreft, men ikke adenokarsinom. Og i denne studien, antall lunge adenokarsinom (n = 269) var høyere enn lunge plateepitelkarsinom (n = 126) som argumenterer mot forskjeller i statistisk styrke som en potensiell forklaring på null tilknytning til adenokarsinom. Men årsakene til disse differensial sammenslutninger av CRP nivåer over lungekreft histologier er uklare og garanterer videre etterforskning.
I vår meta-analyse ble ingen assosiasjon funnet mellom IL-6 og risikoen for lungekreft. Artikkelen av Pine et al rapporterte betydelige positive assosiasjoner av IL-6 og risikoen for lungekreft [37]. Denne artikkelen inkluderte to uavhengig studier som var NCI-MD studie og prostata, lunge, Colorectal, og ovariesyndrom (PLCO) studie. Men denne artikkelen viste også at IL-6-nivåer ble øket bare blant dem med diagnostisert lungekreft (NCI-MD studium) eller de som snart utviklet lungekreft ( 2 år i PLCO studie), mens ingen forbindelse ble sett ved lengre intervaller ( 2 år) i PLCO studien. Derfor er det mulig at IL-6 velde deltar hovedsakelig i tumorprogresjon. Dette understøttes av det holdepunkter for at sirkulerende IL-6-nivåer er assosiert med lungecancer overlevelse [44], og noen rapporter på at IL-6 er assosiert med tumorprogresjon i flere krefttyper [45], [46].
I denne studien har flere sterke sider. Først denne siste meta-analyse kombinert all relevant litteratur publisert frem til oktober 2011. Dessuten gir meta-analyse av studier med et stort antall nye situasjoner høy statistisk styrke for å estimere sammenhengen mellom eksponering og utfall risiko. I tillegg normalisert vi variasjonen mellom studiene i forskjellen i eksponeringskategorier og videre undersøkt dose respons i stedet for bare kategoriske sammenligninger. Likevel har vår meta-analyse flere begrensninger. Først alle studier vi inkludert er observasjons. Observasjonsstudier, selv når godt kontrollert, er utsatt for forskjellige skjevheter. Potensielle kohortstudier er mindre utsatt for skjevhet enn case-control studier fordi, i prospektive design, er informasjon om eksponeringer samlet før diagnostisering av sykdommen. Den positive sammenhengen mellom CRP og risikoen for lungekreft er støttet av den potensielle utformingen av de 10 studiene. For det andre er en meta-analyse ikke er i stand til å løse problemer med konfunderende faktorer som kan være iboende i de inkluderte studiene. Mangelfull kontroll for confounders kan påvirke resultatene i begge retninger, mot overdrivelse eller undervurdering av risikoestimater. Men de fleste studier i denne meta-analysen justert for andre kjente og potensielle risikofaktorer for lungekreft. Tredje, heterogenitet kan bli innført på grunn av metodologiske og demografiske forskjeller mellom studiene. Vi brukte riktige godt motivert inklusjonskriterier for å maksimere homogenitet, og gjennomført sensitivitets og subgruppeanalyser for å undersøke mulige kilder til heterogenitet. I denne meta-analysen, gjorde sammendraget risikoestimat for CRP ikke viser noen tegn til heterogenitet. Til slutt, iboende i enhver evalueringsprosess av publiserte studier er muligheten for publikasjonsskjevhet. I denne meta-analysen, fant vi ingen bevis for betydelig publikasjonsskjevhet.
I sammendraget, funn fra denne meta-analysen viste at CRP var assosiert med økt risiko for lungekreft, spesielt blant menn. Det var ingen signifikant sammenheng mellom IL-6 og risikoen for lungekreft. Mer arbeid er nødvendig for å undersøke nærmere sammenslutninger av CRP over lungekreft histologier.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
PRISMA Sjekkliste for meta-analyse
doi:. 10,1371 /journal.pone.0043075.s001 plakater (DOC)
