Abstract
Bakgrunn
I lungekreft, er dårlig med en stor variasjon i overlevelse i den fasen av sykdommen pasientens overlevelse . Hensikten med denne studien var å undersøke familiær samstemmighet i kreft overlevelse lunge ved hjelp av analyser av par med ulik grad av familiære relasjoner.
Metoder
Vår populasjonsbasert svensk familie database inkludert tre million familier og over 58 100 lungekreftpasienter. Vi modellert proband (foreldre, søsken, ektefelle) overlevelse benytte en multivariat proporsjonal hazard (Cox) modell justert for mulige forstyrrende faktorer for å overleve. Deretter ble overlevelse i proband relative (barn, søsken, ektefelle) analysert med en Cox modell.
Funn
Ved bruk av Cox modellering med 5 års oppfølging, vi har påpekt en redusert hasardratio for død hos barn med god foreldre overlevelse (Hazard ratio [HR] = 0,71, 95% CI = 0,51 til 0,99), sammenlignet med de med dårlig foreldre overlevelse. Også for søsken, ble en meget sterk beskyttende effekt sett (HR = 0,14, 95% KI = 0,030 til 0,65). Til slutt, i ektefeller ingen korrelasjon i overlevelse ble funnet.
Tolkning
Våre funn tyder på at genetiske faktorer er viktige i lungekreft overlevelse. I en klinisk setting, kan informasjon om prognose i en relativ være avgjørende i forutså overlevelse i en individuell nylig diagnostisert med lungekreft. Fremtidige molekylære studier styrke forståelsen av de underliggende mekanismer og veier er nødvendig
Citation. Lindström LS, Hall P, Hartman M, Wiklund F, Czene K (2009) Er genetisk bakgrunn viktig i Lung Cancer Survival? PLoS ONE 4 (5): e5588. doi: 10,1371 /journal.pone.0005588
Redaktør: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, USA
mottatt: 23 desember 2008; Godkjent: 16 april 2009; Publisert: 29. mai 2009
Copyright: © 2009 Lindstrom et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Svenske Cancer Foundation finansiert denne forskningen. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lungekreft er fortsatt den ledende dødsårsaken i den vestlige verden, og på tross av adekvat kirurgi, adjuvant kjemoterapi og strålebehandling, resultatet er dårlig med 5-års overlevelse priser på mindre enn 20% [1] – [ ,,,0],3]. Viktige faktorer som påvirker lungecancer overlevelse vil omfatte metastatisk potensial av tumoren, respons på behandling, atferdsmessige og sosiodemografiske karakteristika [1].
genetisk bakgrunn av en pasient med lungekreft kan være avgjørende for muligheten av tumor til metastase, ettersom generelt mekanismen ved hvilke celler forsøke å kolonisere i fjerne områder er overraskende lite effektive [4] – [7]. Nylig har flere molekylære studier funnet genetiske faktorer assosiert med lungecancer overlevelse [8] – [12], og tidligere publiserte data fra vår gruppe på familiær overlevelse overensstemmelse i foreldre og barn med lungekreft skiller ikke, men innebærer viktigheten av både genetiske og miljømessige faktorer [13]. Røyking er virkelig den viktigste risikofaktoren for lungekreft, likevel den samlede effekten av røyking på lungekreft overlevelse har blitt sett til på de fleste, i visse histologier og hos kvinner, øker risikoen for å dø med rundt 30% [14] – [ ,,,0],16].
Som et første landsdekkende svensk populasjonsbasert epidemiologisk studie, analyserte vi familiær sammenheng i lungekreft overlevelse. Vårt mål var å skille betydningen av genetiske og miljømessige faktorer i lungekreft overlevelse ved å analysere familie par med forskjellig grad av forholdet.
Metoder
svensk populasjonsbasert familien data
Kobling av ulike registreringer av personopplysninger er mulig i Sverige som hver beboer har et unikt nasjonalt registreringsnummer. Vår undersøkelse er basert på et rekord sammenhengen mellom flere populasjonsbaserte registre; Multi-Generation Register, den svenske Kreftregisteret, Dødsårsaksregisteret, og migrasjon Registeret. Til slutt ble flere sammenhenger gjort til folketellingene i 1960, 1970, 1980 og 1990 som inneholder informasjon om individuell sosioøkonomisk status.
Multi-Generation Registeret omfatter personer født i Sverige fra januar 1932 til desember 2001 med sitt biologiske foreldre. Andelen falske farskap er ikke kjent i studiekohorten, men er estimert til å utgjøre mindre enn 5% i andre europeiske land med tilsvarende registre [17], [18].
Incident kreft i Sverige siden 1958 er rapportert til det svenske Kreftregisteret ved hjelp av et firesifret diagnosekode i henhold til 7
th revisjon av International Classification of Diseases (ICD-7), sammen med informasjon om histopatologiske type. På 1970-tallet ble fullstendigheten av kreft registrering (med cytologisk eller histologisk verifisering) vurdert til å være rundt 95% og har blitt ansett for å være nær 100% siden 1990-tallet [19]. I vår studie ble lungekreft definert som kreft kodet som ICD-7 162 og tumorhistologi ble kategorisert i fem grupper; adenokarsinom (histopatologiske typen 096), plateepitelkarsinom (histopatologiske typen 146), småcellet karsinom (histopatologiske typen 186), stor celle karsinom (histopatologiske typen 196) og andre histologi. Dødsfall forårsaket av lungekreft (underliggende dødsårsak) ble hentet fra Dødsårsaksregisteret, som har en rapportert nøyaktighet på 96% fra 1961 og utover [20] – [22]. Informasjon om dødsårsaken ble fastslått fra dødsattester utfylt ved å behandle leger.
I Multi-Generation Register finnes hvert barn bare én gang mens foreldrene er til stede så mange ganger som de har barn. En person kan være i databasen både som avkom og foreldre og foreldre er de som innrømmer å være foreldre ved fødselen, og dermed ikke bare gift enkeltpersoner. Vår database består over 11 millioner mennesker organisert i rundt tre millioner familier, inkludert mer enn 58 100 lungekreftpasienter.
Fordi behandling og dermed overlevelse kan variere geografisk i Sverige, ble området diagnose hentet fra Kreftregisteret og kategorisert i seks helsevesenet regioner som definert av helsevesenet strukturen i Sverige. Sosioøkonomisk status ble gitt i folketellingene og ble kategorisert i følgende grupper; blå krage arbeidere, funksjonærer, selvstendig næringsdrivende, bønder og andre.
Statistisk analyse
Fra vår database har vi valgt alle par av foreldre-barn, søsken og ektefeller concordantly diagnostisert med en første primær invasiv lungekreft. Utfallet av interesse var årsaksspesifikk lungekreft død innen 5 år, fordi det er en klinisk relevant tiltak. Personen-tiden i fare startet på tidspunktet for lungekreft diagnose og fortsatte til utvandring, slutten av oppfølging (31 desember 2001), eller død, avhengig av hva som kom først. I vår registerbasert studie har vi full oppfølging. Ut av 439 foreldre-barn-par, 63 søskenpar, og 525 ektefelle par, 60 foreldre og 60 barn, seks yngre søsken og ni eldre søsken og 90 menn og 62 koner ble sensurert, henholdsvis. Resten av personene ble enten fulgt til slutten av oppfølging eller døde på grunn av lungekreft.
Vi begrenset vår oppfølging tilbake til 1961 da Dødsårsaksregisteret har en høy rapportert nøyaktighet på 96% fra 1961 og utover. Vi begrenset våre avkom analyse til 1991 og utover, fordi fullstendige data for foreldre til barn som døde fra 1991 er tilgjengelig i Multi-Generation Register, mens før denne dato dataene er ufullstendige. Følgelig ble både barn og søsken i våre analyser diagnostisert mellom januar 1991 og desember 2001, mens for foreldre og ektefeller oppfølgingen ble ubegrenset (fra januar 1961 til desember 2001). Vi valgte ektemenn som proband for konsistens med søsken analyser (eldste søsken ble definert som proband) siden generelt ektemenn er eldre enn sine koner.
overlevelse i proband (foreldre, søsken, ektefelle) ble modellert ansette en multivariat proporsjonale farer (Cox) modell justering for kalenderåret diagnose og alder ved diagnose. Residualene fra denne modellen ble brukt til å beskrive proband overlevelse sammenlignet med den kumulative baseline fare, justert for kalenderåret av diagnose og alder ved diagnose, noe som resulterer i restverdier under, over og rundt null. Vi senere, kategorisert proband overlevelse ved å definere grupper i henhold til kvartiler for å overleve, med bedre enn forventet overlevelse gruppe som den beste kvartil for å overleve, forventet overlevelse gruppe som de midterste to kvartilene for å overleve, og verre enn forventet overlevelse gruppe som den verste kvartil for å overleve. For enkelhets skyld kaller vi disse kategoriene gode, forventede og fattige. Avhengig av modellert overlevelse i proband overlevelse i proband relative (barn, søsken, ektefelle) ble analysert med en multivariat proporsjonal risikomodell justering for mulige confounders på overlevelse som kalenderår av diagnose, alder ved diagnose, sosioøkonomiske faktorer, fylke diagnose , tumorhistologi og kjønn
den proporsjonale fare forutsetning for hovedeksponeringen variable ble vurdert ved hjelp Schoenfeld test statistikk [23].; ingen signifikant avvik ble notert for familien parene studert. Et nivå på 5% statistisk signifikans ble anvendt. All data forberedelse og analyse ble gjort ved hjelp av SAS statistikkpakke, versjon 9.1, mens Stata ble brukt til å teste proporsjonal farer antakelsen.
Resultater
Antall foreldre-barn, søsken og ektefelle parene diagnostisert med lungekreft og antallet lungecancerspesifikke dødsfall er presentert i tabell 1. Beskrivende faktorer som alder periode og ved diagnose, tumorhistologi, sosioøkonomiske status og kjønnsfordeling i relative par med lungekreft er presentert i tabell 2.
hazard ratio i proband relative (barn, søsken, ektefelle), avhengig av proband overlevelse ble beregnet ved bruk av en multivariat (Cox) modell, se tabell 3. i foreldre- barnet analyser (korrigert for kalenderåret diagnose, alder ved diagnose, sosioøkonomiske faktorer, fylke diagnose, tumorhistologi og kjønn) barn med god foreldre overlevelse hadde en redusert hasardratio for død på 0,71 (95% CI = 0,51 til 0,99), sammenlignet med barn med dårlig foreldre overlevelse. Også i søsken, med god proband overlevelse, hazard ratio for død var signifikante på 0,14 (95% KI = 0,030 til 0,65). Til slutt, i ektefeller, ble ingen signifikant effekt på ektefelle overlevelse sett. Velge proband ektefelle å være mann eller kone hadde ingen innvirkning på resultatene (resultater ikke vist).
Justere proband multivariate proporsjonal farer (Cox) modell for alle kovariatene som kalenderår av diagnose, alder ved diagnose, sosioøkonomiske faktorer, fylke diagnose, tumorhistologi og kjønn, resulterte i svært like estimatene, men med noe større konfidensintervall. Barn, søsken og ektefeller med god proband overlevelse hadde en redusert hasardratio for død av 0,743 (95% KI = 0,532 til 1,039), 0,183 (95% KI = 0,045 til 0,736) og 0,87 (95% KI = 0,651 til 1,150), henholdsvis.
Vi utførte flere sub-analyser kun inkludert ikke-småcellet lungekreft. I den ikke-småcellet lungekreft analyserer barn, søsken og ektefeller med god proband overlevelse hadde en redusert hasardratio for død av 0,69 (95% CI = 0,48 til 0,99), 0,13 (95% KI = 0,019 til 0,94) og 0,78 ( 95% CI = 0,56 til 1,07) henholdsvis i forhold til barn, søsken og ektefeller med dårlig proband overlevelse. I ingen av disse analysene en betydelig trend for kategoriene bra, median og dårlig overlevelse ble oppnådd. Vi hadde ingen makt til separat analysere småcellet lungekreft.
Diskusjoner
I denne svenske populasjonsbasert studie, viser vi at lungekreft overlevelse i et individ er avhengig av lungekreft overlevelse i hans /hennes foreldre eller søsken. Det ble imidlertid ikke overleve korrelasjon sett i ektefeller. Vår store populasjonsbaserte studien har flere sterke sider, inkludert en nesten komplett konstatering av kreft sammen med en komplett oppfølging av lungekreftpasienter.
Våre anslag var robust viser bare små forskjeller når kontrast fullt justerte modellen, som inkluderte kalenderår av diagnose, alder ved diagnose, sosioøkonomiske faktorer, fylke diagnose, tumorhistologi og kjønn, med den ujusterte modellen (kun justert for kalenderåret av diagnose og alder ved diagnose). Siden svenske nasjonale registre er svært komplett og nøyaktig [19] – [22] og svenske kreft overlevelse økning lunge har vært beskjeden [24], tror vi at vår retrospektiv kohortstudie av kreft prognose vil være nesten like nøyaktig som vi hadde utført det samme studie i en prospektiv setting.
en begrensning av vår studie var fraværet av informasjon om stadium av sykdommen samt behandling fordi slik informasjon ikke er inkludert i det svenske kreftregisteret og derfor ikke i vår database. Men siden brukes rutinemessig prognosticators for lungekreft dårlig beskrive lungekreft resultatet sammenlignet med mange andre kreft dette ikke kan ha påvirket resultatene eller deres tolkning. I tillegg argumenterer vi for at du justerer for slike kovariater i analysen er upassende. Hvis familiær opphopning av prognose gjenspeiler en reell biologisk fenomen, bør det gjenspeiles i etablerte prognostiske faktorer og justere for dem ville dermed eliminere foreningen. Likevel kan slik informasjon har tillatt en dypere forståelse av de biologiske mekanismene som prognostisk utfallet bestemmes av kreft overlevelse blant probands.
En annen mulig begrensning i denne studien er fraværet av informasjon om røyking. Men hevder vi at vår manglende evne til å justere for røykevaner vil bare ha liten effekt på våre resultater av flere grunner. For det første synes effekten av røyking på lungekreft overlevelse å være avhengig av en rekke faktorer som kjønn, histologisk type og år siden røykeslutt [14] – [16], [25] og den samlede effekten av røyking på lungekreft overlevelse har blitt sett til på de fleste, i visse histologier og hos kvinner, øker risikoen med rundt 30% for å dø [14] – [16]. For det andre, selv om røyking er en virkelig etablert risikofaktor for lungekreft initiering, med sterkt forhøyet sykdomsrisiko observert blant røykere, familiære tilfeller av lungekreft kan ikke tilskrives felles røykevaner [26]. Til slutt, tidligere rapporter støtter ikke høyere korrelasjon av røykevaner mellom søsken eller foreldre-avkom i forhold til ektefeller [27] – [32]
Genetisk variasjon har vært assosiert med lungekreft overlevelse.. Nylig ble femten SNP’er i DNA-reparasjon pathway forbundet med en betydelig større total overlevelse [33], og fem gen signaturer nært forbundet med tilbakefall og total overlevelse hos lungekreftpasienter ble avslørt [34]. Også, EGFR-genet polymorfe enkel sekvens gjenta (SSR) lengde [11], Y /X polymorfi av det medfødte-immunitet genet MBL2 med haplotyper [10], og glutation-relaterte gener er blitt forbundet med kreft overlevelse forbedret lunge [35 ].
den genetiske bakgrunnen til en person kan påvirke metastatisk muligheten for en svulst. Videre kan allele varianter endre sannsynligheten for metastase oppstår gjennom vitale sekundære hendelser, for eksempel slettinger, presiseringer, og epigenetiske modulasjoner i metastatisk kaskade. Genetiske variasjoner kan også påvirke immunrespons, fordi små variasjoner i muligheten for en person til å montere en effektiv cytolytisk forsvar, sammen med svulsten cellenes evne til å nedregulere spesifikke antigener, kan være viktig i metastatisk kaskade [36]. I tillegg er det ikke urimelig å hypoteser om at effekten av behandlingen kan være delvis arvelig. Interessant, i en fersk studie, ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) pasienter homologe for ERCC1 118 (excision reparasjon kryss utfyller 1) viste en signifikant bedre overlevelse [37].
I konklusjonen, analyserer par med ulike familierelasjoner aktivere æren av genetiske og miljømessige faktorer. Våre funn tyder på at genetiske faktorer er viktige i lungekreft overlevelse. Følgelig ville molekylær forståelse av de underliggende mekanismene og trasé bidra til å bedre forutse den enkelte lungekreft prognose.
