Abstract
Bakgrunn
Kreftpasienter bærer mutasjoner i dihydropyrimidin dehydrogenase genet (
DPYD
) har en høy risiko for å oppleve alvorlige narkotika uønskede effekter etter kjemoterapi med fluorpyrimidin medikamenter som 5-fluorouracil (5-FU) eller kapecitabin. Forbehandling deteksjon av svekkelsen av pyrimidin katabolisme kan forhindre alvorlige, potensielt dødelige bivirkninger. Som kjent skadelige mutasjoner forklare kun en begrenset andel av de narkotikarelaterte uønskede hendelser, vi systematisk søkte på flere
DPYD
variasjoner forbundet med forbedret narkotika toksisitet.
metodikk /hovedfunnene
Vi utførte en hel gen tilnærming som dekker hele den kodende region og sammen
DPYD
genotypefrekvensene mellom kreftpasienter med god (n = 89) og med dårlig (n = 39) toleranse av en fluorpyrimidin-baserte kjemoterapiregime. Påføring av logistisk regresjonsanalyse og skyve vinduet nærmer vi identifisert den sterkeste assosiasjon med fluorpyrimidin-relaterte klasse III og IV toksisitet for den ikke-synonyme polymorfisme c.496A G (p.Met166Val). Vi bekreftet våre første resultatene ved hjelp av en uavhengig utvalg av 53 personer som lider av narkotika uønskede effekter. Den kombinerte odds ratio beregnet for 92 toksisitets tilfeller var 4,42 [95% CI 2.12 til 9.23];
p (trend)
0,001;
p (korrigert)
= 0,001; det skyldes risikoen var 56,9%. Sammenligning av tumor-type matchet sett av prøver, korrelasjon av c.496A . G med toksisitet var spesielt til stede hos pasienter med gastroøsofageal og brystkreft, men nådde ikke betydning hos pasienter med kolorektal kreftsykdom som
Konklusjon
Våre resultater viser overbevisende bevis for at, i det minste i forskjellige tumortyper, en felles
DPYD
polymorfisme bidrar sterkt til forekomsten av fluoropyrimidin-relaterte legemiddel bivirkninger. Bærere av denne varianten kan ha nytte av individuell dosejustering av fluoropyrimidin narkotika eller alternative terapier
Citation. Gross E, Busse B, Riemenschneider M, Neubauer S, Seck K, Klein H-G, et al. (2008) Sterk Association of en felles Dihydropyrimidindehydrogenase Gene Polymorphism med fluorpyrimidin-relatert toksisitet hos kreftpasienter. PLoS ONE 3 (12): E4003. doi: 10,1371 /journal.pone.0004003
Redaktør: Jörg Hoheisel, Deutsches Krebsforschungszentrum, Tyskland
mottatt: 02.06.2008; Godkjent: 16 november 2008; Publisert: 23.12.2008
Copyright: © 2008 Gross et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Kommision für Klinische Forschung (KKF) der Technischen Universität München (nr 18-02), ved Deutsche Krebshilfe eV (DKH No. 107352) og av den tyske nasjonal Genome Research Network (NGFN) (nr 01GS0465). Innlåns organisasjonene hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
introduksjon til
5-fluorouracil (5-FU) og muntlig tilgjengelig 5-FU prodrugs forbli en ryggrad av kjemoterapi for lokalavansert eller metastatisk gastroøsofageal, colorectal, og brystkreft [1] – [5], men kan resultere i toksiske effekter. Alvorlige og uforutsigbare legemiddelbivirkninger er i hovedsak tilskrives mangel på enzymet dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD). På grunn av sin funksjon som innledende og hastighetsbegrensende enzym i katabolismen av pyrimidiner, deaktiveres DPD mer enn 80% av administrert standarddoser av 5-FU [6] – [8]. Nedskrivningen av denne pyrimidin degradering vei fører til toksisk opphopning av stoffet, og, mest sannsynlig, bekymringer også pasienter behandlet med 5-FU-forløpere som kapecitabin [9]. Estimere en frekvens på 3-5% av pasienter som hadde minst en delvis DPD mangel, at pretherapeutical deteksjon av denne metabolsk dysfunksjon kan forhindre alvorlige og uønskede bivirkninger på grunn av fluoropyrimidin medikamenter.
Etter karakterisering av sterkt polymorfe menneskelig Dihydropyrimidindehydrogenase genet (
DPYD
, MIM # 274270) [10], rask genetisk testing har blitt mulig, og mange sekvens avvik er funnet i ulike etniske populasjoner [11] – [16]. Spesifikke
DPYD
varianter resultere i et avkortet protein med tydelig skadelig effekt på enzym inkludert ekson-14-hoppe mutasjon IVS14 + 1 g en som har vært ansett som den mest utbredte mutasjon i DPD mangel pasienter [17] . Imidlertid har slike trunkere mutasjoner som syntes å forklare bare et begrenset antall av alvorlige bivirkninger som tilskrives DPD mangel. [18] – [20]. Videre er bare noen missense mutasjoner kjent for å direkte påvirke proteinstruktur, kofaktor binding eller elektron overføring av DPD enzym (f.eks c.703C T; c.2846A T) [21] – [23]. Opp til nå, forblir effekten av (vanlig) ikke-synonyme polymorfismer på fluoropyrimidin-indusert toksisitet mye uklart og systematiske assosiasjonsstudier er derfor obligatorisk
I denne sammenheng sekvensen variasjon c.496A . G (p .Met166Val) er blitt klassifisert enten som en mutasjon som er relatert til DPD-mangel [24], [25], eller som en variant sammen med normal DPD-aktivitet i perifere blodceller [26]. Her presenterer vi data som viser en høy forekomst av c.496G risiko allel hos kreftpasienter med økt toksiske reaksjoner i forhold til pasienter med god toleranse for et fluorpyrimidin-holdig kjemoterapi.
Metoder
Mål
i denne studien, vurderte vi nøye risikoen for flere genetiske varianter som dekker hele
DPYD
genet for tilknytning til forbedret toksisitet under standard fluoropyrimidin-basert kjemoterapi.
Deltakere
Vår første pasientprøve (n = 128) besto av kaukasiske fag som hadde blitt diagnostisert for brystkreft, gastroøsofageal og tykktarmskreft mellom 2003-2006 (tabell 1) og som fikk behandling med 5-FU-baserte terapiregimer ( Tabell S1, saksdokumenter) ved Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München; Klinikum Hamburg-Eppendorf og ved andre institusjoner i Tyskland.
For replikering av våre resultater, vi inkludert en ekstra kohort av 53 kreftpasienter som hadde blitt uavhengig genotypet (
DPYD
eksoner 2, 6, 13 og 14) ved Center of human Genetics og laboratoriemedisin, München-Martinsried, Tyskland, under 2005-2007 på grunn av akutte narkotika bivirkninger (tabell 1, kohort 2, og tabell S1). Blant disse fagene, 14 hadde fått behandling inneholder muntlig tilgjengelig 5-FU prodrug kapecitabin (Xeloda, Hoffmann LaRoche Pharma, Sveits, [27]).
I tillegg er en tidligere analysert kohort av 157 friske personer uten bakgrunn av kreft [28] ble betydelig utvidet opp til 607 frivillige og genotypet for variantene c.496A G (rs2297595) og IVS10-15t c.
Etikk
Skriftlig informert samtykke hadde er innhentet fra alle deltakende fag og studiet hadde blitt godkjent av den lokale etikkomiteen.
Toxicity vurdering
Bivirkninger som vanligvis forbundet med 5-FU behandling, som nøytropeni, trombopeni, mukositt, diaré, kvalme og oppkast, nevrotoksisitet, hjertetoksisitet, alopesi og hånd-fot syndrom ble dokumentert innen de første 3 sykluser av terapien. Giftigheten Vurderingen var basert på National Cancer Institute Common Toxicity Criteria bivirkningsrapportering retningslinjer (NCI-CTC AE, versjon 3.0) og ble gjort uten kjennskap til genotyping resultater. Ingen tydelig terapi protokoll syntes å være særlig knyttet til høyere uønsket toksisitet.
PCR forsterkning og mutasjonsanalyse
DNA ble fremstilt fra frosne EDTA-blodprøver ved bruk av standard teknikker. Hele kodende område av
DPYD
genet ble forsterket med 23 primerpar som tilsvarer 23 eksoner og ekson-intron-grensene [28]. Påvisning av
DPYD
sekvensvarianter ble utført ved denaturering HPLC analyse og sekvensering som tidligere beskrevet [29].
Statistiske metoder
De parvise koblingsulikevekt tiltak, D « og r
2, ble beregnet ved hjelp av programvarepakken Haploview [30].
Sammenheng mellom hengivenhet state (5-FU toleranse) av pasientprøven og genotyper ble testet av logistisk regresjonsanalyse inkludert alder ved behandling og sex som kovariater. Forskjellige enkelt markør foreningen modeller ble testet: ingen spesifikk arv modell (vurderer alle genotypiske effekter), den recessive modellen, som i kontrast en homozygot mot de andre sammenslåtte genotypene (begge alleler som recessive alleler ble testet) og en trend modell som forutsetter et allel dose effekt. Korreksjoner for multiple sammenligninger innenfor hver modell ble vurdert å bruke en global permutasjon test (1000 permutasjoner). I tillegg ble en to-markør glidende vindu tilnærming utført for å innskrenke foreningen signal.
Fishers eksakte test ble brukt for å vurdere forskjeller i fordelingen av polymorfismer med hensyn til giftighet i tumor-type matchet par av pasient prøvene
Forholdet mellom risiko for bivirkninger i 496A G bærere som kan henføres til G-allelet (skyldes risiko i «avslørt») ble beregnet ved hjelp av følgende formel:. tilskrives risikoen% (AR%) = (i
e-i
u) /i
e × 100, hvor «i
e «er forekomsten av bivirkninger i den kombinerte gruppen av heterozygote og homozygote bærere av G-allelet og «i
u» er forekomsten av bivirkninger i gruppen med de store genotype (AA).
Resultater
Kjennetegn på den første pasienten kohort
Basert på Common Toxicity Criteria retningslinjer (NCI-CTC AE, versjon 3.0), fikk vi totalt 39 kreft pasienter med grad III og IV toksisitet etter behandling med en 5-FU-holdig (poly) kjemoterapi ( Tabell S2, saksdokumenter). Tretti-sju av disse personene viste utvinning fra de opplevde bivirkninger etter fullstendig eliminering av 5-FU eller tilsvarende dosereduksjoner. To pasienter hadde en dødelig utgang: En 62 år gammel pasient (tabell S2, pasient # 26) med endetarmskreft utviklet alvorlig nøytropeni, mukositt og diaré etter 5-FU administrasjon og død for senfølger en toksisk sjokksyndrom. En annen 76 år gammel mann (pasient # 17) med lokalavansert adenokarsinom i esophagogastric krysset døde under den første 5-FU /oksaliplatin søknad. Han hadde rapportert alvorlig angina pectoris og led en hjertestans. Umiddelbar gjenoppliving forble mislykket. Selv om obduksjon ikke avsløre strukturelle skader av koronar arterier eller hjertemusklene, ble hans død skyldes 5-FU-indusert hjertetoksisitet, muligens på grunn av koronar spasmer. I de fleste av våre rekruttert pasienter (n = 89), men 5-FU-basert kjemoterapi ble godt tolerert eller forårsaket bare mild toksisitet (NCI-CTC AE gradering I-II).
Association of distinkte polymorfismer med forbedret 5-FU-indusert toksisitet
Skanning hele leserammen til
DPYD
genet i den ovenfor beskrevne pasienten årsklasse, identifiserte vi 18 forskjellige enkelt nukleotid utveksling og en roman rammeskifte mutasjon, c .1109delTA (p.Ile370LysfsX4), fordelt over hele
DPYD
gen (tabell 2). Den koblingsulikevekt (LD) struktur basert på 18 SNPs viser betydelig lav D «og r
2 verdier med bare to genetiske regioner viser moderat LD (Fig. 1). Denne D «og r
2 mønster kan tyde på en stor rekombinasjon rike DNA intervall omfatter hele
DPYD
genet som foreslått før [31], [32].
Parvise LD tiltak (r
2) beregnet med programvarepakken Haploview [ref. 30] vises. Den sterkeste LD regionen er uthevet.
Analyse av
DPYD
genotyper avdekket bevis for en sterk allel-doseavhengig sammenheng med utseendet på giftighet for to moderat korrelert varianter, IVS10-15t c og c.496A G (r
2 = 0,68;
p (trend)
0,001), selv etter justering for multippel testing (IVS10-15t c:
p (korrigert)
= 0,009, odds ratio (OR) = 3,88 [95% konfidensintervall 1,71 til 8,78]; c.496A G:
p (korrigert)
= 0,002, ELLER = 4,58 [1,95 til 10,75]; tabell 2). Når det gjelder to-markør skyvevindu tilnærming ble observert de sterkeste foreningen signalene for de haplotype kombinasjoner som inkluderte markøren c.496A G (f.eks markør kombinasjon c.496A G og IVS5 + 18 g a: haplotype G /G; frekvens hos pasienter med og uten toksisitet, 0,256 g 0,088,
p
= 0,0003). Dette tyder på at den enkelt markør krets signal er hovedsakelig på grunn av den funksjonelle SNP c.496A G forårsaker en ikke-synonyme aminosyresubstitusjon (p.Met166Val) ved et sterkt konservert posisjon og innenfor et konservert tredimensjonalt miljø [25], [33].
i pasient årsklasse, det skyldes risiko for å lide av alvorlige legemiddelbivirkninger grunn av 496G-allelet var 56,9%. Videre klinisk støtte av relevansen av denne polymorfisme med hensyn til økt toksisitet kan komme fra pasientprøver: ett tilfelle av hjertedød gjaldt en heterozygot G-allelet carrier (pasient # 17, Tabell S2) og alle homozygote bærere av G-allelet (pasienter som nr 16, 23, 31) falt i undergruppen av pasienter med økt toksisitet. Den betydelig lavere frekvens av det c.496G-allelet i pasienter med god toleranse av 5-FU (0,082) var identisk med den populasjonsbasert kontrollgruppen (0,081) bestående av 607 friske individer (tabell 2).
revurdering av foreningen data med en ekstra pasient kohort
for å underbygge våre funn vi inkludert en andre kohort av 53 pasienter som har blitt samlet inn og analysert uavhengig (kohort 2, tabell 2). Alle pasientene hadde reagert med alvorlige narkotika bivirkninger etter behandling med en 5-fram eller kapecitabin-basert kjemoterapiregime. Den c.496A g-moll allel frekvensen av denne andre kohort (0,23) viste ingen relevant forskjell i forhold til den opprinnelige toksisitet gruppen (0,26). I denne sammenheng er det interessant at tre c.496G allel bærere støtt på alvorlig toksisitet (hovedsakelig diaré og hånd-fot syndrom) etter påføring av oralt tilgjengelige 5-FU promedikament kapecitabin, noe som resulterte i opphør av kjemoterapi i to individer. Disse observasjonene kan understreke en risiko for narkotika intoleranse på grunn av DPD engasjement i kjemoterapiregimer ved hjelp av kapecitabin [9]
Analyse av den kombinerte pasientprøven med toksisitet. (Initial og andre kohort; n = 92) ga en betydelig dose -avhengig forening for
DPYD
markør c.496A G (
p (trend)
0,001;
p (korrigert)
= 0,001; OR = 4,42 [ ,,,0],02.12 til 09.23] i tillegg ble det ingen signifikant sammenheng med fluoropyrimidin relaterte bivirkninger observert for andre
DPYD
polymorfismer, kjønn og alder ved behandling
Forekomst av c.496A .. G i tumortype matchet sett av prøver
Siden distinkte DPYD polymorfismer kan være korrelert med en bestemt type svulst, vi i tillegg revurderes vår forening data i tumor-type matchet sett av pasienter (Tabell 3). gastroøsofageal og brystkreftpasienter reflekterte resultatene oppnådd i toksisitets og kontroll tilfeller av hele pasientpopulasjonen Ingen sammenslutning av c.496A . G eller IVS10-15t c med forbedret toksisitet ble oppnådd for tykktarmskreft tilfeller, selv om en trend mot høyere prevalens av disse variantene var knyttet til bivirkninger etter en fluoropyrimidin /platina terapi (f.eks c.496A G frekvens i toksisitet versus kontrollgruppen: 0,29 versus 0,17;
p
= 0,378)
Lav frekvens av klare skadelige mutasjoner i vår pasientpopulasjon
Den godt beskrevet exon-14-hoppe mutasjon IVS14 + 1g en som er relatert til DPD mangel forekom hos bare fem av alle 92 tilfeller med giftige bivirkninger. Dette spleise-site mutasjonen ble ikke observert hos pasienter med god toleranse for en fluoropyrimidin terapi. En annen ennå ubeskrevet avkorting mutasjon (c.1109delTA) ble oppdaget hos en pasient som led fatal toksisitet i løpet av en
st syklus av 5-FU monoterapi (pasient # 26, Tabell S2). Den tidligere ukjente rammeskiftmutasjon i ekson 10 fører til et stoppkodon i posisjon 374. Til slutt, missense mutasjon 2846 A for T (p.Asp949Val), som forutsettes interferere med jern-svovel-klyngedannelse og dermed med den elektron overføring i løpet av den katalytiske reaksjonen av enzymet DPD [21], ble bare funnet i en person med alvorlig enterotoxicity av klasse IV (pasient # 29, Tabell S2).
diskusjon
Sequence variasjoner
DPYD
genet har vist seg å påvirke fordelingen av felles anticancer stoffet 5-FU og å provosere alvorlige narkotika uønskede effekter under systemisk 5-FU-søknad hos kreftpasienter. Videre integriteten av 5-FU degradering vei synes å være av lignende viktighet når det gjelder anvendelse av nylig introduserte fluoropyrimidin medikamenter som er intracellulært omdannes til 5-FU [9], [34], [35]. Dermed disse observasjonene garanterer systematisk registrering av DPD-mangel pasienter før fluoropyrimidin administrasjon. Imidlertid har en praktisk og pålitelig forbehandling test for
DYPD
varianter eller mutasjoner ikke vært tilgjengelig så langt på grunn av den høye genetiske variasjonen i
DPYD
kodende region og sjelden forekomst av klare skadelige mutasjoner , i hvert fall i kaukasiske populasjoner [18], [19]. Av denne grunn er flere funksjonelle metoder utviklet for hurtig prediksjon fra et (delvis) DPD mangel slik som den
13C-pustetest uracil 2- [36] eller bestemmelse av plasma uracil /dihydrouracil-forhold [34], [37 ], [38] har blitt innført i mellomtiden. Mercier og medarbeidere rapporterte nylig at potensielle evaluering av den funksjonelle status DPD, etterfulgt av tilsvarende 5-FU-dosen skreddersy førte til en 2-gangers reduksjon i forekomsten av alvorlige toksisitet [39]. Likevel har disse metodene ikke funnet bred anvendelse i klinisk rutine så langt [40], ikke minst fordi disse slags analyser krever en spesialutstyr. I tillegg ble en mangel på sammenheng mellom DPD-aktivitetsmålinger og 5-FU toksisitet antatt [41]. Åpenbart metoder basert på genetisk testing for klinisk relevante SNPs ville tilby den enkleste måten å identifisere pasienter med høyest risiko for potensielt livstruende legemiddelbivirkninger.
Med hensyn til utviklingen av en genetisk test, vi utført en systematisk analyse av den kodende region av genet
DPYD
og sammen forekomsten av SNP som vanligvis finnes mellom kreftpasienter med god og med dårlig toleranse av en fluorpyrimidin-kjemoterapi. Vi har observert en signifikant allel-dose-avhengig assosiasjon av det ikke-synonyme sekvens aberrasjon c.496A G (p.Met166Val) med fenotypen av forbedret toksisitet av grad III /IV. Den metionin-valin utveksling som resulterer fra c.496A G overgang allerede er innblandet i en skadelig effekt på DPD fattige pasienter [24], [25], men motstridende resultater er blitt rapportert for sin innvirkning på enzymaktivitet [26]. Mens DPD aktivitet målt i perifere mononukleære blodceller kan være relatert til 5-FU toksisitet ifølge en studie av Di Paolo et al. [41], taler den høye bevaring av mutasjonssetet i løpet av evolusjonen sterkt i favør av en biologisk relevans av denne aminosyreforandring [33]. Mest påfallende, bærere av c.496A G genotype utgjorde mer enn 43% av personer med alvorlige narkotikavirkninger i vår studie. I kontrast til denne høye forekomsten, den klassiske ekson-14-hoppe mutasjon IVS14 + 1g a (
DPYD * 2A
) forekom hos bare fem pasienter (5,4%) av totale 92 toksisitets tilfeller. Videre er et annet ennå ubeskrevet avkorting mutasjon, c.1109delTA (p.Ile370LysfsX4), og en antatt skadelig missense mutasjon (c.2846A T) ble påvist hver gang i pasientpopulasjonen. Dermed sammenlignet med andre nyere publikasjoner som rapporteres enten marginal prediktiv potensiell [19], [20] eller en reduksjon av alvorlige bivirkninger av opptil 27% av potensielle genotyping for mutasjoner IVS14 + 1g en og /eller c.2846A T [40], [15], deteksjon av en mer hyppig polymorfisme forbundet med en forhøyet risiko for fluorpyrimidin intoleranse vil bidra til å identifisere mye mer risikopasienter. Disse personene kan ha nytte av grundig individuell dosetilpasning av 5-FU eller 5-FU prodrugs
En potensiell skjevhet i vår studie kunne ha blitt introdusert av foreningen av c.496A . G med en viss tumortype. I denne sammenheng ingen uoverensstemmelse med resultatene oppnådd i hele pasientpopulasjonen var tydelig om bryst eller gastroøsofageal kreft. Dessuten var forekomsten av c.496A gjorde G i de respektive styre tilfeller uten forbedret toksisitet ikke overskrider frekvensen målt i 607 friske personer taler mot en forbindelse av c.496A G med utviklingen av disse kreftformer. I kontrast til disse resultatene, ingen signifikant korrelasjon av c.496A kunne G med toksisitet bestemmes for pasienter med kolorektal kreft, men fordi sekvensen aberrasjon viste økt insidens (sammenlignet med friske frivillige) i toksisitet, så vel som i kontroll tilfeller. Men på grunn av den ganske lite antall kontroll tilfeller (n = 15) som var tilgjengelig for denne type kreft, mengden av 496G-allel bærere i kontrollgruppen kan ha blitt overvurdert og trenger videre evaluering med høyere saksnummer.
på den annen side kunne de forskjellige resultater som ble oppnådd med pasienter med kolorektal kreft forklare avviket mellom våre funn og de av Schwab et al. [20] om en viktig rolle c.496A G i alvorlige narkotika uønskede effekter. Den fersk studie av Schwab et al. som antydet en begrenset rolle av genetiske faktorer for alvorlig 5-FU toksisitet bygger hovedsakelig på pasienter med kolorektal karsinom. En annen årsak for de forskjellige observasjoner kan være knyttet til den type av behandling av pasientene, som Schwab et al. har begrenset deres kliniske studien til 5-FU monoterapi. Mens bare 19% av gastroøsofageal kreft ble behandlet med 5-FU +/- folinsyre i vår studie, 45% av pasienter med kolorektal kreft fått slik behandling. Følgelig mindre uttalt tilknytning til variant 496A ble G funnet – selv ved lave saksnummer – for 5-FU alene eller sammen med chemoradiation givende 496G-allelfrekvenser på 0,14 (n = 11) versus 0,105 (n = 19) hos kreftpasienter med og uten alvorlige narkotika uønskede hendelser. Men en høy forekomst av c.496A G genotype ble bekreftet i våre pasienter med alvorlig toksisitet av 5-FU /platina eller antracyklin-regimer (frekvens på 496G-alleler hos pasienter med og uten alvorlig toksisitet: 0,25 (n = 30) versus 0,08 (n = 51) for 5-FU /folsyre /platinamedikamentterapier; 0,43 (n = 7) versus 0,05 (n = 10) for FEC-behandling). Disse dataene kan tyde på at påvirkning av c.496A G er mer opplagt i nærvær av flere, narkotika
Siden relativt høy DPD aktivitet har blitt rapportert for c.496A . G bærere av Johnson et al. [26] vi ikke kan utelukke at den alvorlige c.496A G-forbundet fenotype skyldes en kumulativ effekt forårsaket av giftige fluoropyrimidin katabolitter [42] og cytotoksisitet av andre komponenter av polychemotherapy [43]. Likevel, våre data innhentet på et høyt antall toksisitets saker (n = 92), kan sammenlignes med studie av Schwab et al., Viser en klar, klinisk viktig forening som nådde høyt betydning i gastroøsofageal og brystkreft.
med hensyn til kompleksiteten i pharmacogenomics [44], evaluering av ulike terapiregimer og krefttyper kan føre til en bedre forståelse av rollen av genetiske faktorer i fluoropyrimidin relaterte narkotika negativ-events. Gene chip analyser for påvisning av relevante
DPYD
varianter som tidligere er innført av Zhang et al. [45] kan da være det beste valget i en fremtidig klinisk setting.
Begrensninger
Selv om denne første studien baserer seg på et relativt høyt antall pasienter med alvorlig toksisitet, saksnummer er fortsatt begrenset. Analyse av flere tilfeller med giftige bivirkninger er nå helt nødvendig å ta også hensyn til den spesifikke type svulst og behandlingsprotokoll.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
behandlingsprotokoller med hensyn til hvilken type kreft
doi: 10,1371 /journal.pone.0004003.s001 plakater (0,04 MB DOC)
Tabell S2.
Pasienter med grad III-IV toksisitet, helt analysert i DPYD genet
doi: 10,1371 /journal.pone.0004003.s002 plakater (0,10 MB DOC)
Takk
Vi er takknemlige til Dr. M. Stauch (Praxis für Hämatologie und Onkologie, Kronach), Dr. M. Dewit (Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg), Dr. Schäfer (Klinikum Neuperlach, München) og Dr. Montemurro (Universitätsklinik Greifswald) for å gi oss blodprøver av pasienter med legemiddelbivirkninger. Vi ønsker å takke alle pasientene som deltok i denne studien. Vi setter stor pris på teknisk assistanse av V. Kellnberger, M. VOGGENREITER og K. Papsdorf.
