Abstract
Formål
filaggrin proteiner er uttrykt i huden , munnhule, spiserør og cervical mucose. Tap-av-funksjon mutasjoner i filaggrin genet (
FLG
) redusere filaggrin uttrykk og føre til en svekket hud barrierefunksjon. Vi antok at
FLG
mutasjonsbærere vil være mer utsatt for humant papillomavirus (HPV) infeksjon og dermed en høyere risiko for HPV-relatert kreft og forstadier til kreft. Vi undersøkte sammenhengen av
FLG
genotype med forekomst av HPV-relatert kreft i livmorhals, vagina, vulva, penis, anus og hode og nakke, og pre-kreft i livmorhalsen.
metoder
Vi inkluderte 13,376 personer fra fire populasjonsbaserte studier utført på samme bakgrunn befolkningen i København, Danmark. Deltakerne ble genotypet for de vanligste
FLG
mutasjoner i europeere. Informasjon om kreft ble hentet fra den danske Kreftregisteret inntil 11 juli 2011.
Resultater
Det var 489 tilfeller av utbredt og 97 tilfeller av hendelsen HPV-relatert kreft og forstadier til kreft (median oppfølging -up 11,5 år). Det var en statistisk signifikant sammenheng mellom
FLG
genotype og hendelses HPV-relaterte kreft og forstadier til kreft med en hasardratio, HR = 2,1 (95% konfidensintervall, KI: 1,2, 3,7) for
FLG
mutasjonsbærere vs wild typer.
Konklusjoner
FLG
tap-av-funksjon mutasjoner var assosiert med høyere forekomst av HPV-relatert kreft og pre-kreft som er potensielt screening og vaksine forebygges
Citation. Skaaby T, Husemoen LLN, Jørgensen T, Johansen JD, Menne T, Szecsi PB, et al. (2014) Sammenslutning av filaggrin Gene Loss-of-Funksjon Varianter og humant papillomavirus-Related kreft og forstadier til kreft i danske voksne. PLoS ONE 9 (6): e99437. doi: 10,1371 /journal.pone.0099437
Redaktør: Marcia Edilaine Lopes consolaro, State University of Maringá /Universidade Estadual de Maringá, Brasil
mottatt: 1 mars 2014; Godkjent: 14 mai 2014; Publisert: 06.06.2014
Copyright: © 2014 Skaaby et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Humant papillomavirus (HPV) er et DNA-virus infiserer keratinocytter eller celler i slimhinnene. De fleste kjente HPV-typer er stort sett ufarlig, noen årsak vorter, mens onkogene typer kan føre til pre-kreft og kreft i livmorhalsen, vulva, vagina, penis, anus og en undergruppe av hode og nakke kreft [1]. Forstadier til kreft som dysplasi og carcinoma
in situ plakater (CIS) i livmorhalsen er vanlig blant kvinner, og hvis den forblir ubehandlet kan føre til kreft. Livmorhalskreft er den fjerde høyeste bidragsyter til kvinner kreftdødelighet i verden og den nest vanligste årsaken til kreftdødelighet blant kvinner i Afrika [2]. Anal kreft rammer først og fremst homofile og bifile menn og er sjelden, men økende [1], [3].
Med introduksjonen av organiserte livmorhals cytologiske screeningprogrammer, livmorhalskreftforekomst har blitt vesentlig redusert [4]. Utviklingen i forebyggende HPV-vaksinering har fornyet interessen for HPV-relatert kreft og celleforandringer. Vaksinasjon mot de to viktigste onkogene HPV-typer (type 16 og 18) reduserer risikoen for anal, vulva, vagina og penis infeksjoner med de to HPV-typene og reduserer risikoen for forstadier til livmorhalskreft [5], [6]. Disse to HPV-typene er sannsynlig ansvarlig for 70% av livmorhalskreft, og de fleste av de ikke-HPV-relatert kreft [1].
epidermal laget av huden gir en barriere mot miljømessige eksponeringer inkludert mikroorganismer. Filaggrin proteiner oppviser strukturelle og fysiologiske funksjoner i huden, men er også uttrykt i munnhulen, cervix, endometrium, og skjeden [7], [8]. Mens rollen til filaggrin utenfor huden er stort sett ukjent, nedbrytningsproduktene holder epidermis sure og derved forhindre kolonisering av mikroorganismer. Tap-av-funksjon mutasjoner i filaggrin genet (
FLG
) redusere epidermal filaggrin nivåer og er blant de hyppigste kjente single-genet defekter [9], [10].
FLG
tap-av-funksjon mutasjoner er sterke genetiske risikofaktorer for atopisk dermatitt i særdeleshet, men også bære en høyere risiko for rhinitt, astma og matallergier i sammenheng med atopisk dermatitt [7].
FLG
tap-av-funksjon mutasjoner kan føre til en økt mottakelighet for HPV-relatert kreft og pre-kreft på grunn av en nedsatt barrierefunksjon og atopisk dermatitt [7], [11]; forhøyet pH av stratum corneum [7]; og en lav karakter hudbetennelse [12] – [14]. Vi undersøkte sammenhengen av
FLG
genotype og HPV-relatert kreft i livmorhals, vagina, vulva, penis, anus og hode og nakke og pre-kreft i livmorhalsen i henhold til
International Classification of Diseases product: (ICD) i fire populasjonsbaserte studier.
Materiale og metode
Etikk uttalelse
Deltakere ga sin informert skriftlig samtykke, og studiene ble godkjent av etiske komité for København og danske datatilsynet. Anbefalingene fra Helsinkideklarasjonen ble fulgt.
Studie populasjoner
Vi inkluderte fire befolkningsbaserte studier, Monica10, Inter99, Health2006, og Allergy98, der den tidligere tre er rekruttert fra det danske Central Personlig Registrer stikkprøver av befolkningen i den sørlige delen av den tidligere Københavns Amt. Studiene inkluderte spørreskjemaer, fysiske undersøkelser og blodprøver.
Monica10 Studien ble gjennomført i 1993-1994 og inkluderte 2,656 personer av dansk opprinnelse (4130 inviterte) mellom 40-71 år og hadde en oppslutning på 64,3 % [15].
Inter99 studie utført i 1999-2001 inkludert 6,784 personer i alderen 30-60 år [16]. Den Inter99 studien var en populasjonsbasert randomisert kontrollert studie (CT00289237, ClinicalTrials.gov) undersøker effekten av livsstilsintervensjon på kardiovaskulær sykdom. Grunnlinjen deltakelse var 52,5%. Detaljer om studien og intervensjonsprogrammet er beskrevet andre steder [16]. Kun de med en nordeuropeisk opprinnelse ble inkludert i studien. Både nåværende og potensielle tidligere nasjonaliteter av deltakerne og deres foreldre ble vurdert (informasjon fra registre og selvrapporterte spørreskjemaer). En nordeuropeisk opprinnelse ble definert som en dansk, norsk, svensk, islandsk eller færøysk nasjonalitet.
I Health2006 studien, en prøve av 7,931 danske statsborgere i alderen 18 til 69 år, født i Danmark, ble invitert til å en generell helseundersøkelse [17]. Totalt 3,471 (43,8%) personer ble undersøkt mellom juni 2006 og juni 2008.
København Allergi Studien startet i 1990 og inkluderte en gruppe personer tilfeldig valgt fra den generelle befolkningen og en utvalgt gruppe av personer med allergiske luftveissymptomer (rekruttert fra et tilfeldig utvalg av befolkningen med en screening spørreskjema). Vi brukte data fra oppfølgingsstudie i 1997-1998 (Allergy98) hvor totalt 1.966 personer i alderen 15-77 år med dansk statsborgerskap ble invitert til en helseundersøkelse. Totalt 1216 (61,9%) deltok [18]
Vi inkluderte totalt 13,376 personer med
FLG
genotype. 2577, 6247, 1206, og 3,346 deltakere fra Monica10, den Inter99, den Allergy98, og Health2006 studien, henholdsvis (figur 1).
FLG genotyping
Individuelle regioner som dekker de to vanligste null mutasjoner av
FLG
, ble R501X og 2282del4 (i Inter99 og Health2006 studier også en region som dekker R2447X mutasjon) forsterket fra genomisk DNA ved allel-spesifikk og asymmetrisk PCR ved hjelp av DNA-merket primere i alle fire studiene. De oppnådde PCR produktene ble hybridisert til MagPlex C mikroperler (Luminex, Austin, Texas) bærer de samme kodene som DNA-prober [19]. Mikroperler ble deretter analysert på en Bio-Plex 200 (Bio-Rad Laboratories, Hercules, California). Den filaggrin mutasjon analyse er ISO 15189 sertifisert. Prøver også tilgjengelig som DNA ble genotypet for
FLG
mutasjoner. De genotyping suksessraten var: Monica10: 99,96%, Allergy98: 99%, Inter99. 99,95%, Health2006: 99,40%
genfrekvenser var: Monica10: (R501X: 2,8%, 2282del4: 4,8 %), Allergy98: (R501X: 3,4%, 2282del4: 3,8%), Inter99: (R501X: 3,4%, 2282del4: 4,4%, R2447X: 1,0%), og Health2006: (R501X: 3,4%, 2282del4: 4,7%, R2447X: 0,9%). Alle tre
FLG
genotyper var i Hardy-Weinberg likevekt (testet av Hardy-Weinburg likevekt test) [20].
FLG
genotype ble kategorisert som: ingen
FLG
mutasjoner; eller i det minste en
FLG
mutasjon (heterozygoter, homozygote og sammensatte homozygote).
Registerbasert diagnoser
Folk som bor i Danmark har siden 1968 blitt tildelt en unik og permanent personlig sivil registreringsnummer som muliggjør kobling av data fra komplette nasjonale registre på individnivå. Informasjon om kreftdiagnoser ble hentet fra den danske Kreftregisteret [21], [22] i henhold til
International Classification of Diseases plakater (ICD). Rapportering til Kreftregisteret har vært obligatorisk siden 1987. Fra 1943 til 1978 registeret ble klassifisert i henhold til den modifiserte ICD-7, og fra 1978 og utover diagnoser ble kodet i henhold til ICD-10 [21]. Informasjon om død av enhver årsak og utvandring status ble hentet fra den danske borger Registrering System [23]. Deltakerne ble fulgt inntil 11 juli 2011.
Vi inkluderte kreft sterkest assosiert med HPV [24]: Kreft, livmorhalsen (ICD-7: 1711, 1712, ICD-10: C53), CIS, livmorhals ( ICD-7: 5710, 5711, ICD-10: D06), dysplasi, livmorhals (ICD-7: 5712, ICD-10: N87), kreft, hode og nakke, undergruppe (ICD-7: 1410, 1411, 1418, 1450, 1442, 1458, 1480, ICD-10: C01.9, C02.4, C02.8, C09.0, C09.1, C09.8, C09.9, C10.2, C10.8, C10. 9, C14.0, C14.2, C14.8), kreft, vulva og vagina (ICD-7: 1760, 1761, 1762, 1763, 1765, ICD-10: C51, C52), kreft, penis (ICD 7: 1790, ICD-10: C60), og kreft, anus (ICD-7: Ingen tilstrekkelig spesifikke ICD-7 kode, ICD-10. C21.0-C21.8)
Vi definerte tre endepunkter: livmorhalskreft og pre-kreft (cervical dysplasi, CIS og kreft); alle HPV-relatert kreft (undergrupper av kreft i hode og hals, livmorhals, vulva, vagina, penis og anus som definert ovenfor); og alle HPV-relatert kreft og pre-kreft (undergrupper av kreft i hode og hals, livmorhals, vulva, vagina, penis og anus og celleforandringer og CIS).
utbredt kreft og forstadier til kreft ble definert som en diagnose av kreft og forstadier til kreft av interesse før baseline, dvs. dato for helseundersøkelse (både ICD-7 og ICD-10-koder). Incident kreft og forstadier til kreft ble definert som en diagnose av kreft og forstadier til kreft av interesse under oppfølging (bare ICD-10-koder) blant de uten en diagnose av kreft eller pre-kreft av interesse ved baseline. Hele tiden kreft og forstadier til kreft ble definert som enten utbredt eller hendelse (eller begge) kreft og forstadier til kreft.
Andre kovariater
Spørreskjemaene ga informasjon om kovariater fysisk aktivitet i fritiden (stillesittende, lys eller moderat /kraftig); utdanning /yrkesopplæring (bare grunnleggende utdanning, opplæring inkludert studenter); alkoholforbruk (drinker per uke); røykevaner (dagligrøykere, eller aldri, tidligere og-til-røykere)
Høyde og vekt ble målt uten sko og lette klær, og kroppsmasseindeks (BMI) ble beregnet som vekt delt på høyde kvadrat (kg /. m
2). Vi brukte gjennomsnittet av to blodtrykksmålinger. I Monica10, Inter99 og Health2006 studien ble serum triglyserider og HDL-kolesterol målt fra fastende blodprøver ved hjelp av enzymatiske kolorimetriske metoder (Roche, Mannheim, Tyskland). I Allergy98, ble HDL-kolesterol og triglyserider bestemt fra ikke-fastende blodprøver ved bruk VITROS 950 automatisk analysator (Johnson . Johnson, Langhorne, PA, USA).
Statistiske analyser
analysene ble utført med SAS, versjon 9.2 (SAS Institute Inc. Cary, NC USA). Alle p-verdier var tosidig, og p 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Tabell 1 viser baseline karakteristika uttrykt som% (antall) eller bety (standardavvik, SD) i henhold til studiepopulasjonen og
FLG
genotype. Tabell 2 viser kovariater /baseline i henhold til hele tiden HPV-relatert sykdom. Tabell 3 viser fordelingen av utbredte og hendelses kreft og pre-kreft i de 4 studiene.
Data fra de fire kohorter ble slått sammen. Assosiasjonene mellom
FLG
genotype og utbredt og all-time livmorhalskreft og pre-kreft, HPV-relatert kreft og all HPV-relatert kreft og forstadier til kreft ble analysert med multivariable logistisk regresjon (tabell 4). Estimatene er presentert som odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (KI). Multivariable Cox regresjonsanalyser ble benyttet for å bestemme foreningen av
FLG
genotype og forekomsten av HPV-relatert kreft, livmorhalskreft, CIS og dysplasi, og all HPV-relatert kreft og forstadier til kreft (tabell 5). Vi brukte alder som underliggende tidsakse og forsinket oppføring som betyr at personer som går inn i analysen på deres alder ved baseline og avslutte analyse på deres arrangement eller sensurere alder. De få deltakerne tapt for oppfølging (emigrerte eller forsvunnet) bidro til risikoen tid før datoen for deres siste registrerte aktivitet. Personer med diagnosen kreft og forstadier til kreft ved baseline ble ekskludert i analysene av alle hendelses HPV-relatert kreft og forstadier til kreft. Estimater er presentert som hazard ratio (95% KI).
For både logistikk og Cox regresjonsanalyser, ble bare deltakere med komplett informasjon om alle variablene vurderes inkludert. I modell 1, vi justert for kjønn, studiepopulasjonen og alder (ikke i Cox regresjonsanalyser, siden alder var underliggende tidsaksen og dermed stod for). I modell 2, vi ytterligere justert for utdanning, fysisk aktivitet, røykevaner, alkoholinntak, kroppsmasseindeks, systolisk og diastolisk blodtrykk, serum triglyserider og HDL-kolesterol. Det var ingen statistisk signifikante interaksjoner mellom
FLG
genotype og verken studiepopulasjonen eller kjønn.
Resultater
FLG
mutasjonsstatus var ikke forbundet med referanse karakteristika med unntak av statistisk signifikant høyere nivåer av HDL-kolesterol i Allergy98 og Inter99 studien (tabell 1). Tabell 2 viser kovariatene i henhold til en all-time HPV-relatert diagnose av kreft eller pre-kreft. Som forventet på grunn av bidraget av livmorhalskreft og pre-kreft, er en HPV-relatert diagnose signifikant assosiert med kvinnelig kjønn i grove analyser. I tillegg, og også i råolje analyser, er en all-time HPV-relatert diagnose signifikant assosiert med yngre alder, lavere BMI, daglig røyking, lavere alkoholforbruk, lavere systolisk og diastolisk blodtrykk, lavere triglyserider og høyere HDL-kolesterol (tabell 2 ).
Tabell 3 viser fordelingen av utbredte og hendelses kreft og pre-kreft i de 4 studiene. For HPV-relatert kreft i særdeleshet, er antallet hendelser i noen av kategoriene meget lav (tabell 3). I tabell 4, assosiasjoner mellom
FLG
genotype og utbredt og all-time HPV-relatert kreft og pre-kreft vises. Med totalt 534 hendelser, sammenhengen mellom
FLG
genotype og all HPV-relatert sykdom (all-time) var statistisk signifikant med en odds ratio, OR = 1,4 (95% konfidensintervall, KI: 1,0, 1.8) for
FLG
tap-av-funksjon mutasjonsbærere justert for studien, kjønn, alder, utdanning, fysisk aktivitet, røykevaner, alkoholinntak, BMI, systolisk og diastolisk blodtrykk, triglyserider og kolesterol (tabell 4, modell 2). De resterende foreninger var statistisk ikke-signifikant selv om noen var border signifikant (tabell 4).
Tabell 5 viser sammenhengen mellom
FLG
genotype og hendelsen HPV-relatert kreft og forstadier til kreft. The median (min, max) oppfølgingstid for all HPV-relatert kreft og forstadier til kreft var 11,5 (0,1, 18,1) år, og årsverk-at-risk var 137,725 år. Assosiasjonene mellom
FLG
genotype og livmorhalskreft, CIS og dysplasi, og all HPV-relatert sykdom var statistisk signifikant med hazard ratio, HR = 2,0 (95% KI: 1,0, 4,0) og HR = 2,1 (95 % KI: 1,2, 3,7), henholdsvis for
FLG
mutasjonsbærere vs.
FLG
villtype i fullt justerte modellen (tabell 5, modell 2). Generelt foreninger forble i hovedsak uendret etter flere justeringer.
Diskusjoner
FLG
mutasjon bærerstatus var signifikant assosiert med en høyere risiko for hendelsen livmorhalskreft og pre-kreft og alle HPV-relatert kreft og pre-kreft i danske voksne. Videre ble en betydelig høyere risiko funnet blant
FLG
mutasjonsbærere av utbredt eller hendelse HPV-relatert kreft eller pre-kreft. Så vidt vi vet, har ingen studier undersøkte dette før.
Selv om tidligere histologiske studier på filaggrin og livmorhalsen forsøkte å evaluere bruken av filaggrin uttrykk som et diagnosekriteriene i cervical lesjon, konklusjonene er noe i tråd med vår resultater: Cintorino et al fant at filaggrin ekspresjon var mer uregelmessig i høyrisiko HPV-type cervikale lesjoner (HPV 16 og 18) som i forhold til den lave risiko (HPV 6, 11 og 31) [25]. Lara et al fant at filaggrin uttrykk kan tjene som en markør for differensiering i både normal og patologisk cervical vev, og at selv neoplastiske lesjoner kan ha regelmessig filaggrin uttrykk hvis godt differensiert [26]. Således, de ovennevnte studier tyder på at forstyrret filaggrin uttrykk er mer ofte sett i mindre differensierte pre-kreft og kreftformer.
FLG
mutasjonsbærerstatus kan påvirke risiko for HPV-relatert kreft og pre-cancer på flere måter. Først da huden er en viktig barriere mot mikroorganismer, kan nedsatt hudbarriere forårsaket av filaggrin mangel fører til en økt mottakelighet for mikroorganismer [7]. Derfor fant Mildner et al at mutasjonsbærere hadde svekket aggregering filament og et redusert antall tett veikryss i en hud modell [11]. Fraværet av filaggrin resulterte i en høyere UV-følsomhet, sannsynligvis på grunn av en mindre mengde av epidermal urocanic syre, et nedbrytningsprodukt av den filaggrin molekylet. Som en mulig konsekvens,
FLG
mutasjoner er assosiert med opptil 10% høyere nivåer av vitamin D, muligens på grunn av høyere UV følsomhet [27], [28]. Dessuten er en hydrofil fluorescerende fargestoff lett penetrert gjennom stratum corneum ned til basallaget av filaggrin-manglende hud kulturer [11]. Av notatet, en fersk studie fant at filaggrin knockdown ikke påvirker heller epidermal morphogenenesis, lipid organisasjon i stratum corneum, lipid sammensetning, eller lipofile permeabilitet stratum corneum i en hud tilsvarende [29]. De konkluderte med at
FLG
knockdown alene kan ikke nødvendigvis påvirke huden barrierefunksjon [29]. Imidlertid påvirker atopisk dermatitt ca 40% av
FLG
mutasjonsbærere og er preget av en hud barriere defekt og økt mottakelighet for hud mikroorganisme kolonisering og infeksjon [7]: huden av personer med atopisk eksem er ofte kolonisert av
S. aureus
, og atopisk eksem er ganske ofte komplisert av både lokale og spres kutane virusinfeksjoner slik som herpes simplex virus, HPV, eller molluscum virus [30].
For det andre, forhøyet pH i stratum corneum grunn til mindre sure nedbrytningsprodukter av filaggrin kan føre til økt adhesjon av mikroorganismer [7]. Dermed Miajlovic et al fant de viktigste nedbrytningsprodukter av filaggrin å bremse veksten av
Staphylococcus (s.) Aureus
, noe som tyder på at
FLG
mutasjonsbærere som har mindre filaggrin nedbrytningsprodukter kan favorisere
S. aureus
mottakelighet [31]. I tillegg Gao et al fant en høyere risiko for eksem herpeticum i
FLG
mutasjonsbærere med atopisk eksem sammenlignet med
FLG
vill typer med atopisk dermatitt [32].
for det tredje kan en lav grad av hudbetennelse fremme betingelsene for neoplastiske celler til å proliferere og dermed øke risikoen for lokal kreft [12] – [14]: betennelse bidrar til proliferasjon og overlevelse av maligne celler, angiogenese og metastase og induksjon av genetisk ustabilitet med akkumulerte tilfeldige genetiske endringer i kreftceller [13].
videre forskning på en mulig effekt av
FLG
tap-av-funksjon mutasjoner på andre mikroorganismer relatert kreft er viktig. Andre bakterier og virus kjent for å være kreftfremkallende er hepatitt B og C virus (hepatokarsinom); Epstein-Barr virus (lymfom og nasofaryngeal karsinom); og Helicobacter pylori (magekreft) [12], [33]. Også mistenkes å være kreftfremkallende er
salmonella typhi plakater (karsinom i galleblæren),
streptokokker bovis plakater (kolorektal kreft), og
klamydia lungebetennelse plakater (lungekreft) [12 ], [33]
de sterke vår studie omfatter prospektive design og de store befolkningsbaserte prøver.; en langsiktig oppfølging og bruk av standardiserte registerbaserte diagnoser med en høy grad av fullstendighet og et minimalt tap til oppfølging. Ved hjelp av en genetisk markør for eksempel
FLG
også etablerer den tidssekvens, dvs. at eksponeringen skjer før utfallet, eliminerer risikoen for omvendt årsakssammenheng. Som vist i tabell 1,
FLG
mutasjoner ble ikke relatert til flere faktorer som kan være relatert til kreftrisiko som tyder på at den observerte sammenhengen mellom
FLG
mutasjoner og HPV-relatert kreft og pre-kreft risikoen er ikke formidles av pleiotrope effekter av
FLG
mutasjoner på disse faktorene. Gyldigheten av kreftdiagnoser i den danske Kreftregisteret er høy med andelen av morfologisk verifiserte svulster i 89% [21], en gyldighet sikret gjennom daglige kvalitetskontroll rutiner og i å fullføre den årlige publiseringen av Kreftregisteret og kvaliteten oppnås ved f.eks manuell koding av komplekse saker [21]. HPV anses obligatorisk for livmorhalskreftutvikling, mens brøkdel av kreft forårsaket av HPV, varierer blant andre HPV-relaterte krefttyper. Vi inkluderte bare de kreftformer som vi anser som mest sterkt assosiert med HPV [24]
De begrensninger i studien omfatter det relativt lave antall HPV-relatert kreft.; mulig forsinkelse fra utbruddet av sykdommen før inkludering i registeret; og risikoen for utvalgsskjevhet /overlevende skjevhet dersom dødeligheten varierer mellom
FLG
hvete og mutasjoner bærere før studien deltakelse f.eks hvis
FLG
mutasjonsbærere dø yngre. Men vi nylig viste at
FLG
mutasjonsbærer status var ikke assosiert med dødelighet [20]. Dessuten skiller andelen av kreft forårsaket av HPV mellom de medfølgende krefttyper [1], og dette har ført til noen feilklassifisering som sannsynligvis har dempet de observerte assosiasjoner. Dempingen er imidlertid trolig liten siden livmorhalskreft og pre-kreft er den klart største bidragsyteren her, og disse er nesten utelukkende HPV-relaterte [1].
Vi fant at
FLG
mutasjon bærer status var signifikant assosiert med en høyere forekomst av livmorhalskreft og pre-kreft og alle HPV-relatert kreft og pre-kreft. Våre data tyder på at
FLG
mutasjonsbærere er spesielt utsatt for HPV-relatert kreft og forstadier til kreft og derfor trolig mer nytte av forebyggende tiltak som vaksiner og screening. Våre resultater må tolkes med forsiktighet på grunn av den antagelig lav filaggrin uttrykk i noen av de berørte vev og det relativt lave antall tilfeller. Vi, derimot, hypotese at det overskytende risiko for HPV-relatert kreft og pre-kreft blant
FLG
mutasjonsbærere er forårsaket av en svekket epidermal hudbarrieren grunn til
FLG
mangel som fører til økt oppbevaring og penetrering av HPV i vev med eventuell kreftutvikling.
