Abstract
Bakgrunn
Mange epidemiologiske studier har evaluert sammenhengen mellom TGFBR1 polymorfismer og risikoen for kreft, men resultatene forblir usikker. For å utlede en mer presis estimering av forholdet, gjennomførte vi en omfattende meta-analyse av alle tilgjengelige case-control studier knyttet til TGFBR1 * 6A og IVS7 + 24G . En polymorfisme av TGFBR1 genet til risikoen for kreft
Metoder
Kvalifiserte studier ble identifisert ved søk i elektroniske databaser. Samlet og subgruppeanalyser ble utført. Odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (KI) ble brukt for å vurdere sammenhengen mellom TGFBR1 * 6A og IVS7 + 24G . En polymorfisme og kreftrisiko
Resultater
Totalt 35 studier ble identifisert, 32 med 19 767 tilfeller og 18,516 kontroller for TGFBR1 * 6A polymorfisme og 12 med 4,195 tilfeller og 4,383 kontroller for IVS7 + 24G En polymorfisme. For TGFBR1 * 6A, ble signifikant forhøyet kreftrisiko finnes i alle genetiske modeller (dominant OR = 1,11, 95% CI = 1.04~1.18, recessive: OR = 1,36, 95% CI = 1.11~1.66 tilsetnings: OR = 1,13, 95 % CI = 1.05~1.20). I subgruppe analyse basert på krefttype, ble økt kreftrisiko funnet i eggstokkene og brystkreft. For IVS7 + 24G A, signifikant korrelasjon med samlet kreftrisiko (dominant: OR = 1,39, 95% CI = 1.15~1.67, recessive: OR = 2,23, 95% CI = 1.26~3.92 tilsetnings: OR = 1,43, 95% KI = 1.14~1.80) ble funnet, spesielt i asiatiske befolkningen. I subgruppeanalyse stratifisert etter krefttype, ble signifikant sammenheng funnet i bryst og tykktarmskreft
Konklusjoner
Våre undersøkelser viser at TGFBR1 * 6A og IVS7 + 24G . En polymorfisme av TGFBR1 er forbundet med mottakelighet for kreft, og videre funksjonell forskning bør utføres for å forklare de inkonsistente resultater i ulike etnisiteter og krefttyper
Citation. Wang YQ, Qi XW, Wang F, Jiang J, Guo Qn (2012) Sammenhengen mellom TGFBR1 Polymorfisme og kreftrisiko: En meta-analyse av 35 kasus-kontrollstudier. PLoS ONE 7 (8): e42899. doi: 10,1371 /journal.pone.0042899
Redaktør: Ramon Andrade de Mello, Universitetet i Porto, Portugal
mottatt: May 17, 2012; Godkjent: 12 juli 2012; Publisert: 08.08.2012
Copyright: © Wang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet med tilskudd No.30971139 og No.81172554 fra National Natural Science Foundation i Kina. Ingen ekstra ekstern finansiering mottatt for denne studien. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Kreft er en sykdom som følge av komplekse interaksjoner mellom miljømessige og genetiske faktorer [1] – [3]. Genetiske faktorer, inkludert sekvensendringer og organisasjons avvik av den cellulære genomet som spenner fra enkelt-nukleotid erstatninger til brutto kromosom, kan modulerer flere viktige biologiske fremgang og varsle faren for kreft følgelig.
transformerende vekstfaktor-β (TGF-β) signalveien har vært fokus for omfattende forskning siden den først ble oppdaget i 1981 [4], [5]. Det er nå vel etablert at denne signalveien er en viktig modulator av en rekke biologiske prosesser, inkludert celleproliferasjon, differensiering, migrasjon og apoptose [6]. Avvik fra TGF-β signalveien er ofte finnes i mange sykdommer, inkludert humane cancere i bryst, tykktarm, prostata eller bukspyttkjertel [7] – [10]. Som generell TGF-β signalering kan bestemmes ved genetisk polymorfisme i flere TGF-β sti-genene, har et økende antall studier peker til effekten av TGF-p-reaksjonsvei-genet varianter på kreftrisiko. Som den sentrale propagator av TGF-β signalveien, TGF-β reseptor type I (TGFBR1) har vært hot spot av forskning.
TGFBR1-genet lokalisert på kromosom 9q22 [11]. To vanlig studert polymorfismer av TGFBR1 gen er TGFBR1 * 6A (rs1466445), som er et resultat av sletting av tre alaniner innenfor et ni-alanin (* 9A) strekning i ekson 1 [12] og IVS7 + 24G A (rs334354), hvilken representerer en G til A transversjon i 24 stilling av donor spleisesetet i intron 7. Selv om den funksjonelle rollen IVS7 + 24G A er uklart ennå, TGFBR1 * 6A har blitt foreslått å være ansvarlig for effektiviteten i formidling TGF-β vekstinhibitoriske signaler [13]. Derfor er det biologisk rimelig å hypoteser om at polymorfismer av TGFBR1 genet kan spille en funksjonell rolle i kreftutvikling.
En rekke studier har undersøkt sammenhengen mellom TGFBR1 polymorfismer og kreftrisiko, men resultatene er noe kontroversielt og underpowered. For TGFBR1 * 6A, en fersk meta-analyse i 2010 av Liao et al. [14] funnet signifikant sammenheng med generell kreft, men flere nye papirene er videre tilgjengelige [15] – [23]. Med hensyn til IVS7 + 24G En polymorfisme, hadde bare to meta-analyse på dette problemet stadig dukket opp [24], [25]. Zhang [24] fant IVS7 + 24G A bærere hadde en 76% økning av risikoen for kreft (OR = 1,76, 95% CI = 1.33~2.34) med bare 440 tilfeller og 706 kontroller i 3 studier. I mellomtiden, Zhang et al. [25] begrenset undersøkelse på tykktarmskreft og fant at det var en betydelig økt risiko for homozygosity A /A-operatører i forhold til heterozygositet og homozygosity av allelet G bærere (OR = 1,71, 95% CI = 1.17~2.51). For å utlede en mer presis estimering av forholdet mellom TGFBR1 polymorfismer og kreftrisiko, gjennomførte vi en oppdatert metaanalyse av alle tilgjengelige case-control studier knyttet til TGFBR1 * 6A og /eller IVS7 + 24G En polymorfisme av TGFBR1 genet risikoen for kreft. Så langt vi kjenner til, er dette den mest omfattende meta-analyse vedrørende TGFBR1 polymorfismer og kreftrisiko.
Materialer og metoder
Identifisering og Kvalifikasjon av relevante studier
Denne studien ble utført i henhold til forslag fra Meta-analyse av observasjonsstudier i epidemiologi gruppe (MOOSE) [26]. En systematisk litteratursøk ble utført for artikler om TGFBR1 SNPs assosiert med kreftrisiko. Den MEDLINE, Embase, og kinesisk National kunnskaps Infrastructure (CNKI) ble anvendt samtidig, med en kombinasjon av begrepene «TGFBR1 eller transformerende vekstfaktor-reseptor 1 eller type I-TGF-beta-reseptor», «polymorfi eller variant eller SNP» og «kreft eller svulst eller kreft «(opp til 12 mai 2012). Referanselister i de identifiserte artiklene ble også undersøkt og litteraturen gjenfinning ble utført i duplisering av to uavhengige lesere (Yong-Qiang Wang og Xiao-Wei Qi). Studier som ble inkludert i metaanalysen måtte møte alle de følgende kriterier: (1) utgivelse var en case-control studie viser til sammenhengen mellom TGFBR1 polymorfismer (TGFBR1 * 6A og /eller IVS7 + 24G A) og kreft, (2) papirene må tilby utvalgsstørrelsen, fordeling av alleler, genotyper eller annen informasjon som kan hjelpe oss antyde resultatene, (3) når flere publikasjoner som rapporteres på samme eller overlappende data, brukte vi den siste eller største befolkning som anbefalt av Lille et al. [27], og (4) publikasjon språket ble begrenset til engelsk og kinesisk.
TGFBR1 * 6A polymorfisme var assosiert med økt risiko for kreft i additiv modell. Hver studie er vist ved punktestimatet for den OR (størrelsen av plassen er proporsjonal med vekten av hver studie) og 95% KI for OR (strekker linjer).
Data Extraction
To etterforskere (Yong-Qiang Wang og Xiao-Wei Qi) uavhengig hentet ut data fra gyldige studier valgt i henhold til de forhåndsdefinerte kriterier og resultatene ble sammenlignet. Uenighet ble løst ved diskusjon eller ved å involvere en tredje anmelder (Qiao-nan Guo). Følgende informasjon fra hver studie ble samlet: førsteforfatter, referanseår, navn på studier, totalt antall saker og kontroller, studerte polymorfismer, etnisitet fag, kilden til kontroller, og fordeling av genotyper i saken og kontrollgrupper. For studier med mangelfull informasjon, ble forfatterne kontaktes for ytterligere støtte via e-post hvis det er mulig
IVS7 + 24G . En polymorfisme var assosiert med økt risiko for kreft i additiv modell
Statistisk analyse
meta-analyse ble utført som beskrevet tidligere [28], [29]. Hardy-Weinberg likevekt (HWE) i kontrollene for hver studie ble beregnet ved hjelp av godhet-of fit test (chi-square eller Fishers eksakte test). Det ble ansett som statistisk signifikant når
P
0,05. Studier fravikes HWE ble fjernet.
Hvert punkt representerer et individuelt studium for den angitte foreningen. LogOR, naturlige logaritme av OR. Vinkelrett linje, mener effektstørrelse.
Crude odds ratio (ORS) med sine 95% CI’er ble brukt for å vurdere styrken på sammenhengen mellom polymorfismer av TGFBR1 og kreftrisiko. De sammenslåtte Ors ble utført for dominerende modellen (01:01 + 01:02 vs. 02:02), recessiv modell (01:01 vs. 01:02 + 02:02), additiv modell (1 vs 2) hhv. 1 og 2 representerer den mindreårige og de store allel hhv. Stratifisert analyse ble også utført av etnisitet og krefttype. Leukemi, lymfom og MM (myelomatose) ble slått sammen som hematologisk kreft. For etnisitet klassifisering, afrikanske, jøder og etnisitet ikke nevnt i opprinnelige studien ble slått sammen med andre.
Heterogenitet antagelsen ble vurdert av chi-baserte Q-test. Den heterogenitet ble ansett statistisk signifikant hvis
P
0,10 [30]. Med mangler av heterogenitet blant studiene var samlet OR ble beregnet ved den faste effekter modellen (Mantel-Haenszel) [31]. Ellers ble de tilfeldige virkninger modellen (DerSimonian og Laird) anvendt [32], [33]. Vi beregnet også mengden
Jeg
2 som representerer prosentandelen av total variasjon på tvers av studier som er et resultat av heterogenitet i stedet sjansen. Verdier på mindre enn 25% kan anses som «lavt», verdier på ca 50% kan betraktes som «moderat», og verdier for mer enn 75% kan anses som «høy». En verdi på 0 (null) indikerer ingen observert heterogenitet, og større verdier viser økende heterogenitet.
Resultatene ble beregnet ved å utelate hver studie (venstre kolonne) i sving. Barer, 95% konfidensintervall.
Følsomhetsanalyse ble utført ved å fjerne hver undersøkelse om gangen for å vurdere stabiliteten av resultatene. Publikasjonsskjevhet ble analysert ved å utføre trakt tomter kvalitativt, og anslått av Begg og Egger test kvantitativt [34], [35]
All statistisk analyse ble utført ved bruk av STATA (versjon 11.0,. STATA Corporation, College Station, TX). Tosidig P-verdier og 0,05 ble ansett som statistisk signifikant
Resultater
Studie Kjennetegn
Etter omfattende søking, totalt 186 publikasjoner ble identifisert.. Vi gjennomgikk titler, sammendrag og full tekster av alle hentet artikler gjennom definerte kriterier som vist i figur 1. Endelig pool av kvalifiserte studiene inkluderte 35 studier [12], [15] – [23], [36] – [ ,,,0],60], hvorav 32 med 19 767 tilfeller og 18,516 kontrollene var for TGFBR1 * 6A polymorfisme og 12 med 4,195 tilfeller og 4,383 kontroller for IVS7 + 24G En polymorfisme. Hver studie i en publikasjon ble ansett som en data stilles inn separat for pooling analyse. Tabell 1 og Tabell 2 liste de viktigste kjennetegnene på disse datasettene om disse to polymorfismer.
Kvantitativ Synthesis
De viktigste resultatene av denne meta-analyse og heterogenitet testen ble vist i tabell 3 og 4. med hensyn til TGFBR1 * 6A polymorfisme, ble totalt 58 datasett i 32 studier inkludert i denne meta-analysen. Av disse datasettene, 25 kaukasiere, seks var asiatisk, 20 ble blandet befolkning og 7 var andre. Totalt sett betydelig forhøyet kreftrisiko ble funnet i alle genetiske modeller (dominerende modellen: OR = 1,11, 95% CI = 1.04~1.18, recessive modell: OR = 1,36, 95% CI = 1.11~1.66; additiv modell: OR = 1,13, 95% CI = 1.05~1.20, figur 2). Den heterogenitet var signifikant i alle genetiske modeller unntatt recessive modell (
P =
0,34). I subgruppeanalyse stratifisert etter etnisitet, ble betydelig økt kreftrisiko foreslo blant blandet etnisitet fra amerikanske studier (dominerende modellen: OR = 1,15, 95% CI = 1.05~1.25, recessive modell: OR = 1,85, 95% CI = 1.26~2.72 tilsetnings modell: OR = 1,22, 95% CI = 1.10~1.36), men ikke blant kaukasisk eller asiatisk befolkningen i alle genetiske modeller. I subgruppeanalyse krefttype, ble ingen signifikant sammenheng med kreftrisiko demonstrert i samlet befolkning med kolorektal, lunge, prostata, blære, hematologiske og livmorhalskreft. For eggstokkreft, var signifikant økt risiko observert i recessive modell (OR = 2,30, 95% CI = 1.01~5.22) og additiv modell (OR = 1,25, 95% CI = 1.02~1.52). Med hensyn til brystkreft, ble signifikant økt risiko finnes bare i additiv-modell (OR = 1,15, 95% CI = 1.01~1.31)
i forhold til IVS7 + 24G . A-polymorfismen, totalt 12 studier med 13 datasett ble inkludert. Av disse datasettene, fem var europeisk, fire var asiatisk og fire var fra USA med blandet etnisitet. I likhet med TGFBR1 * 6A polymorfisme, ble signifikant forhøyet kreftrisiko forbundet med IVS7 + 24G A i alle genetiske modeller (dominerende modellen: OR = 1,39, 95% CI = 1.15~1.67, recessive modell: OR = 2,23, 95% KI = 1.26~3.92; additiv modell: OR = 1,43, 95% CI = 1.14~1.80, figur 3). Den heterogenitet var signifikant i alle genetiske modeller (
P
0,1). I subgruppeanalyse etnisitet, var signifikant økt risiko funnet i asiatiske befolkningen (dominerende modellen: OR = 1,30, 95% CI = 1.12~1.51, recessive modell: OR = 1,58, 95% CI = 1.07~2.34; additiv modell: OR = 1,27, 95% CI = 1.09~1.48), men ikke i kaukasisk i alle genetiske modeller. I subgruppeanalyse stratifisert etter krefttype, ble betydelig økt risiko påvist i alle genetiske modeller i brystkreft (dominerende modellen: OR = 1,99, 95% CI = 1.67~2.37, recessive modell: OR = 5,96, 95% CI = 1.59~ 22,33; additiv modell: OR = 2,54, 95% CI = 2.10~3.08). Med hensyn til kolorektal kreft, ble signifikant sammenheng finnes bare i recessive modell (OR = 1,38; 95% CI = 1.04~1.84).
publikasjonsskjevhet og sensitivitetsanalyse
Den former av trakten tomter viste ingen tegn på åpenbar asymmetri for TGFBR1 * 6A polymorfisme i alle genetiske modeller, med unntak av recessive modell (figur 4). Den Begg og Egger test foreslo også de samme resultatene (dominerende modellen:
P
Begg
= 0,54,
P
Egger s =
0,26; recessive modell:
P
Begg
= 0,00 (7,13 × 10
-4),
P
Egger er
= 0,00 (2,23 × 10
-5); additiv modell:
P
Begg
= 0,52,
P
Egger s =
0,13). For IVS7 + 24G En polymorfisme, ble publikasjonsskjevhet ikke utelukkes ikke bare gjennom visuell inspeksjon av asymmetri i trakten tomter, men også gjennom statistisk bevis for Begg og Egger test (dominerende modellen:
P
Begg
= 1,00,
P
Egger s =
0,87; recessive modell:
P
Begg
= 0,25,
P
Egger er
= 0,89 tilsetnings modell:
P
Begg
= 0,36,
P
Egger s =
0,58)
Sensitivitetsanalyse analyse~~POS=HEADCOMP, som ble utført for å vurdere publikasjonsskjevhet. og påvirkning av hver enkelt studie på den samlede ELLER ved sekvensiell fjerning av individuelle studier, viste at Song studie [52] var langt fra midcourt linje for IVS7 + 24G En polymorfisme i recessive modell (figur 5). Imidlertid er heterogen og slått sammen eller ikke ble påvirket da denne artikkelen ble ekskludert (data ikke vist), som indikerte at resultatene var statistisk stabil.
Diskusjoner
I denne studien har vi utforsket sammenhengen mellom TGFBR1 * 6A og IVS7 + 24G En polymorfisme og kreftrisiko, som involverer 35 kvalifiserte case-kontrollstudier. For TGFBR1 * 6A polymorfisme, ble 19,767 saker og 18,516 kontroller inkludert. Vi fant at personer med den TGFBR1 * 6A allelet viste en økt risiko for kreft. I det stratifiserte analyse av krefttype, betydelig forhøyet risiko var mer uttalt blant eggstokk-kreft og brystkreft. Imidlertid ble ingen signifikant korrelasjon på polymorfisme TGFBR1 * 6A med kolorektal kreft funnet. Disse funnene, selv inkludert de nyeste publikasjonene, var i samsvar med en fersk meta-analyse studie utført av Liao et al. [14]. Mens ifølge Colleran studie [57], TGFBR1 * 6A er ikke forbundet med brystkreft. Denne uoverensstemmelse kan skyldes manglende data for noen viktige studier, som utelukkende ble utarbeidet av Zhang et al. [61]. En annen meta-analyse utført av Zhang et al. [25] fant TGFBR1 * 6A er statistisk assosiert med økt kolorektal kreftrisiko i dominerende modellen. En faktor som kan bidra til forskjellene er at vi utelukket Castillejo studie [62] for HWE avvik og inkludert to nyeste studiene [22], [23]. Videre ble en betydelig økt risiko funnet blant blandet etnisitet fra amerikanske studier, men ikke blant kaukasiske og asiatiske, og dette var den første studien evaluere forholdet mellom TGFBR1 polymorfisme og samlet kreftrisiko mellom ulike populasjoner.
Når det gjelder IVS7 + 24G en polymorfisme, en tidligere meta-analyse utført av Zhang [24] med bare 440 tilfeller og 706 kontroller fant at IVS7 + 24G A bærere hadde en 76% økning av kreftrisiko. En annen meta-analyse utført av Zhang et al. [25] fant at IVS7 + 24G En polymorfisme hatt betydelig effekt på tykktarmskreft i recessive modell. Men det var feil i sin meta-analyse [25] for å forveksle adenom tilfeller av Lundins studie [54] som kolorektal krefttilfeller. For inneværende meta-analyse, ble 4,195 saker og 4,383 kontroller inkludert. Signifikant korrelasjon av IVS7 + 24G En polymorfisme med kreftrisiko ble funnet i alle genetiske modeller. Når du kommer til kolorektal kreft, resultatene var på linje med Zhang et al [25]. Dessuten fant vi også sterk sammenheng mellom IVS7 + 24G En polymorfisme og risiko for brystkreft, noe som indikerer at potensielt funksjonell IVS7 + 24G En polymorfisme kan spille en lav pene rolle i utviklingen av brystkreft. Signifikant sammenheng ble funnet i asiatiske, men ikke i kaukasiske, noe som tyder på en mulig rolle etniske forskjeller i genetiske bakgrunn og miljøet de levde i.
I noen grad begrensninger i denne meta-analysen skal rettes. Først utvalgsstørrelsene av flere inkluderte studiene [12], [37] var ganske små og ikke tilstrekkelig nok til å oppdage mulig risiko for TGFBR1 polymorfismer. For det andre, er kreft en kompleks sykdom med multifaktoriell etiologi. Genet-miljø og gen-gen interaksjoner bør vurderes nærmere. Tredje, haplotype forening analyse er den kraftigste metoden for å utforske den iboende effekten av genet, men de fleste av litteratur identifisert i vår nåværende meta-analyse ble fokusert på forholdet mellom de to TGFBR1 SNPs og tumor mottakelighet, noe som gjorde det vanskelig å etterforske de TGFBR1 haplotype effekter på kreftutvikling. Sist men ikke minst, de fleste av oss studiene ble blandet etnisitet, noe som gjorde det vanskelig å få effekten av spesifikke etnisitet på de assosiasjoner mellom TGFBR1 polymorfismer og kreftrisiko.
I sammendraget, denne meta-analysen gitt bevis for at den TGFBR1 * 9A /6A polymorfisme er forbundet med generelle kreft mottakelighet og ser ut til å være mer utsatt for eggstokkreft og brystkreft. I mellomtiden, IVS7 + 24G A-polymorfismen er også assosiert med øket risiko for kreft, spesielt i kolorektal- og brystkreft. Mer veldesignede epidemiologiske studier på spesifikke etnisitet og krefttyper, som ikke ble godt dekket av eksisterende studier, vil det være nødvendig å validere funnene som er identifisert i den aktuelle meta-analyse. Videre studier om andre SNPs (eller haplotyper) i TGFBR1 genet og kreftrisiko oppfordres også til å bedre forstå hvilken rolle TGFBR1 i kreftutvikling.
Takk
Vi takker Dr. Castellví-Bel S fra Department of Gastroenterology, Hospital Clinic Universitetet i Barcelona, Spania, for å gi rådata av sin forskningsartikkel [19]. Vi takker også Miss Jun-lan Liu, fra brystkreft sykdommer Center, Southwest Hospital, Third Military Medical University, Chongqing, Kina, for språket redigering av manuskriptet.
