Abstract
Bakgrunn
Forskjellige observasjonsstudier har fokusert på forholdet mellom menarcheal alder og risikoen for tykktarmskreft (CRC). Imidlertid er foreningen fortsatt kontroversiell på grunn av inkonsekvente resultater. Derfor utførte vi en meta-analyse for å vurdere dette spørsmålet fra epidemiologiske studier.
Metoder
Etter et litteratursøk i MEDLINE, EMBASE, og Web of Science for studier av menarcheal alder og CRC risiko publisert gjennom slutten av januar 2013, samlet vi den relative risikoen (RR) fra inkluderte studier med en fast- eller tilfeldig effekt-modell og utført heterogenitet og publikasjonsskjevhet analyser. Alle statistiske tester var tosidig.
Resultater
Elleve case-control og 11 kohortstudier var kvalifisert for inkludering i vår analyse. De tilfeldig effekt samlet RR for eldste versus yngste menarcheal alder var 0,95 [95% konfidensintervall (CIS) = 0,85 til 1,06], med betydelig heterogenitet (
Q
= 61,03,
P
Akseptert: 25. april 2013, Publisert: 06.06.2013
Copyright: © 2013 Li et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Disse forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
tykktarms~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP (CRC) er den tredje vanligste. type kreft, med 1,23 millioner nye tilfeller diagnostisert i 2008 over hele verden, sto for nesten 9,7% av alle tilfeller av kreft [1]. Økologiske studier, migrant studier, og sekulære trend studier har gitt bevis for at miljørisikofaktorer er av stor betydning i årsaken til CRC [2], [3]. Observasjons og eksperimentelle studier har også antydet at kjønnshormoner, spesielt østrogen, kan spille en beskyttende rolle i kolorektal kreftutvikling enten indirekte ved å redusere sekundære gallesyrer og insulin-lignende vekstfaktor-I (IGF- I) eller direkte ved å regulere cellevekst i kolonepitelet og inhibering av celleproliferasjon av kolorektale tumorer ved å bindes til østrogenreseptoren [4]. Dessuten flere systematiske oversikter og metaanalyser rapportert at enkelte reproduktive faktorer, inkludert p-piller bruke og østrogenbehandling kan redusere risikoen for CRC [5], [6].
menarche er ikke bare milepælen på pubertet initiering men oppstart av hormon endringer i barndommen og ungdomstiden. Videre, alder menarche har også blitt brukt som surrogatmarkør for levetid eksponering for endogene østrogener. Flere nyere meta-analyser viste at senere menarcheal alder ble omvendt forbundet med faren for ovarian og brystkreft [7], [8]. Imidlertid har den epidemiologiske bevis for en årsakssammenheng mellom menarcheal alder og CRC risiko er inkonsekvent. Noen studier har antydet inverse assosiasjoner [9], [10], [11], [12], mens andre har funnet positiv eller ingen forbindelse [13], [14], [15], [16], [17]. Når resultatene er stratifisert etter åsted for CRC eller sekundært område av tykktarmskreft, et klart mønster i foreningen fortsatt ikke har vært sterkt tydelig [9], [12], [18], [19]. Derfor, for å ytterligere å klargjøre sammenhengen mellom menarcheal alder og risiko for CRC, vi gjennomført en omfattende gjennomgang og meta-analyse inkludert publiserte observasjonsstudier opp til januar 2013.
Metoder
Litteratur søkestrategi
Vi har utført et litteratursøk inkludert publiserte studier fra databasen initiering til 31 januar 2012 ved hjelp av MEDLINE (PubMed), EMBASE, og ISI Web of Science database. Søket ble begrenset til publiserte studier i engelsk og studier av mennesker som bruker følgende søke stikkord og medisinsk emne vilkår: (menarche eller reproduktiv eller reprodusere kjønnsfaktorer) og (kolorektal ELLER colorectum ELLER tykktarmen eller endetarmen eller endetarmen) AND (kreft ELLER svulst eller kreft eller svulst). Videre har vi også anmeldt referansene for alle inkluderte studiene for flere publikasjoner. Vi deretter levd opp til standard kriterier for gjennomføring og rapportering av meta-analyse [20].
Study utvalg
For å bli inkludert, studier måtte 1) være en case-control eller kohortstudie design med CRC forekomsten som utfall; 2) gi odds ratio (OR), relativ risiko (RR) eller hasardratio (HR) med 95% konfidensintervall (CI), standardfeil (SE) (eller informasjon til å beregne dem) av CRC forbundet med menarcheal alder. Når flere publikasjoner fra samme studien var tilgjengelig, brukte vi publikasjon med flest saker og mest relevante opplysninger.
Vi identifiserte 13 prospektive kohortstudier [9], [14], [15], [ ,,,0],16], [18], [19], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27] og 17 case-control studier [10], [11 ], [12], [13], [17], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39] med data som var potensielt kvalifisert for inkludering i meta-analysen. På denne gjennomgangen, en kohort [26] og tre case-control studier [34], [35], [36] var dupliserte rapporter fra samme studiepopulasjonen, men vi bare tatt med to case-control studier [34], [35] i subgruppeanalyser fordi de ga informasjon om den anatomiske kreft stedet for CRC og kreft sekundært område av kolon, en kohort [27] og tre case-control studier [37], [38], [39] ble ekskludert fordi de ikke rapportere brukbare eller nok data risikoestimater. De resterende 22 studier ble inkludert i meta-analyse (figur 1).
Data abstraksjon og kvalitetsvurdering
For hver kvalifisert studie, to etterforskere (C-YL og Q- JW) uavhengig utført valgbarhet vurdering, data abstraksjon, og kvalitetsvurdering; avvik ble avgjort ved konsensus. Data abstrahert fra hver studie inkluderte er som følger: den første forfatterens etternavn, årstall, studere design, landet der studien ble utført, studier utvalgsstørrelsen (antall case pasienter og kontrollpersoner eller gruppestørrelse), varighet år av oppfølging for kohortstudier, eksponeringsvurdering og menarcheal alderskategorier, studere spesifikke justerte ORS eller RR med sine 95% KI for de eldste versus yngste kategorien av menarcheal alder (hvis flere estimater var tilgjengelig, abstrahert vi anslår at justert for de fleste kovariater), og faktorer kontrollert for ved å matche eller i multivariabel modell.
for å vurdere studiekvaliteten, en 9-star systemet på grunnlag av Newcastle-Ottawa Scale [7], [40], [41] ble anvendt. En full pott var ni og en kvalitet studie ble definert som en med en kvalitet scorer høyere enn eller lik 7.
Statistisk analyse
Studien spesifikke justerte RR ble brukt som mål på forening på tvers av studier. Fordi den absolutte risikoen for CRC er lav, antok vi at estimater av ORS fra case-control studier og risiko, rente eller hazard ratio fra kohortstudier var alle gyldige estimater av RR og vi rapporterer derfor alle resultatene som RR for enkelhet. For studier som rapporterte resultatene separat for proksimale og distale colon eller tykktarm og endetarmskreft, men ikke sammen, samlet vi resultatene med en fast effekt-modell for å få en samlet kombinert estimat før kombinere med resten av studiene [40], [ ,,,0],42]. For studier som ikke brukte kategori med den yngste menarcheal alder som referanse, brukte vi en effektiv metode for å telle foreslått av Hamling et al [43] for å beregne RR bruker gruppen med de yngste menarcheal alder som referanse.
Vi evaluerte heterogenitet av RR over studier ved hjelp av Cochrane
Q
statistikk, der vi regnet
P
0,1 til være en indikasjon på statistisk signifikant heterogenitet, og
i
2 statistikken. Sammendraget estimat basert på tilfeldig effekt-modell [44] eller fast effekt-modell [45] ble rapportert ved betydelig heterogenitet ble oppdaget eller ikke. Vi brukte disse to effektmodeller for å beregne sammendrags RR og 95% KI for den eldste versus de yngste kategorier av menarcheal alder for analyse. Heterogenitet mellom undergrupper ble evaluert ved meta-regresjon. Subgruppeanalyser ble utført basert på studiekvalitet, studiedesign (kohort vs. case-kontrollstudier), type kontroller i case-control studie (populasjonsbasert vs. sykehusbaserte kontroller), geografisk plassering (Europa, Amerika, og Asia), anatomisk stedet for CRC (colon versus endetarm kreft), og kreft sekundært område av kolon (proksimale versus distal tykktarmskreft). Videre stratifisert vi meta-analyse av potensielt viktige confounders og risikofaktorer. Til slutt utførte vi en sensitivitetsanalyse der en studie på et tidspunkt ble fjernet og resten analysert for å vurdere hvorvidt resultatene kan ha blitt påvirket markert ved en enkelt studie.
publiseringsskjevheter ble evaluert via Egger lineære regresjon [ ,,,0],46], Begg rang korrelasjonsmetoder [47] og trakter plott. En
P
-verdi mindre enn 0,05 for Egger-eller Begg tester ble ansett representant for betydelig statistisk publikasjonsskjevhet. Statistiske analyser ble utført med Stata (versjon 11.2, StataCorp, College Station, TX).
P
-verdier var tosidig med et signifikansnivå på 0,05.
Resultater
Studie egenskaper og kvalitetsvurdering
Kjennetegn ved 22 inkluderte artiklene er vist i tabell S1. Av de 11 potensielle kohortstudiene, seks ble utført i USA [9], [16], [21], [22], [24], [25], to i Japan [18], [23], en hver i Korea [14], Europa [15], og Canada [19]. Kohort størrelsene varierte fra 7381 [25] for å 443909 [14], og antallet CRC tilfeller variert fra 68 [25] til 2153 [14]. De yngste kategori utvalgene av menarcheal alder varierte fra 10 [21] 15 [14] år gammel, og den høyeste varierte fra 14 [9], [19], [22], [24], [25] til 17 [14 ] år gammel.
av de 11 case-control studier, fire ble utført i USA [28], [29], [30], [33], to i Italia [10], [ ,,,0],17], en hver i Egypt [13], Nederland [12], Sverige [31], Kina /USA [32], og Hellas [11]. Antallet CRC tilfeller registrert i disse studiene var fra 86 [11] til 1488 [29], og antallet kontrollpersoner varierte fra 123 [12] til 4297 [29]. Kontrollpersoner ble trukket fra den generelle befolkningen i 7 studier [12], [28], [29], [30], [31], [32], [33], sykehus i 4 studier [10], [11] , [13], [17]. De yngste kategori utvalgene av menarcheal alder varierte fra 11 [10] til 13 [11], [12], [31] år gammel, og den høyeste varierte fra 13 [13], [33] til 19 [32] år gammel.
Study-spesifikke kvalitetspoeng er oppsummert i tabell S2 og S3. Kvalitets score varierte 4-9 med en median score på 6,5. Median score til kohort og case-kontrollstudier var 8 og 6, hver for seg. Høykvalitets studier (dvs. de studiene som hadde 7 tildelt stjerner) inkludert 8 kohort [9], [14], [15], [18], [19], [21], [22], [23] og 3 case-kontroll studier [12], [29], [30].
eldste versus yngste menarcheal alderskategori
de multivariable justert RR for hver studie og alle studiene samlet for den eldste versus yngste kategorier av menarcheal alder er vist i figur 2. i en random-effekt meta-analyse av samlet studier, fant vi ingen sammenheng mellom menarcheal alder og CRC risiko (RR, 0,95; 95% KI: 0,85 til 1,06), med betydelig heterogenitet (
Q
= 61,03,
P
0,001,
jeg
2 = 65,6%). Videre lignende resultater ble også observert i kohortstudier (RR, 0,97; 95% KI: 0,90 til 1,04) basert på en fast effekt modell og kasus-kontrollstudier (RR, 0,95; 95% KI: 0,75 til 1,21) basert på en tilfeldig-effekt modell, henholdsvis (tabell 1). Det var ingen indikasjon på publikasjonsskjevhet med Egger test (
P
for skjevhet = 0,456) eller med Begg test (
P
for skjevhet = 0,167) og ingen asymmetri ble sett i trakten tomter når . inspiseres visuelt
Squares indikere studiespesifikke relativ risiko (størrelsen på plassen reflekterer studiespesifikke statistisk vekt); horisontale linjene indikerer 95% CIS; diamant indikerer sammendraget relative risikoestimat med 95% KI. KI: konfidensintervall; RR: relativ risiko
undergruppe og sensitivitetsanalyser
Vi har undersøkt mulige forskjeller mellom risikoestimater ved ulike læreegenskaper.. Vi fant ikke bevis for heterogenitet og signifikant sammenheng mellom menarcheal alder og CRC risiko i sammenslåtte estimater av kvaliteten på studiemetodikk, eksponeringsvurdering, studiepopulasjonen, anatomisk kreft området, og kreft sekundært område av kolon, hvor undersøkelsen ble gjennomført (tabell 1 ). Når du vurderer justering for potensielle viktige confounders eller risikofaktorer, fant vi ingen signifikant forskjell mellom estimatene justeres og de som ikke er justert for body mass index (BMI), fysisk aktivitet, røyking, alkohol drikking, og andre faktorer.
en sensitivitetsanalyse utelate en studie om gangen og beregning av samle RR for resten av studiene viste at studie av Lo et al [13] vesentlig påvirket den samlede RR. Etter unntatt denne ene studien, var det lite heterogenitet (
Q
= 32,67,
P
= 0,037,
Jeg
2 = 38,8%), og RR for de eldste versus yngste kategorien av menarcheal alder var 0,93 (95% KI: 0,85 til 1,01). Når vi fjernet tre studier der RR og 95% CI ikke ble rapportert, men beregnet ut fra rådata, resultatene (RR, 0,98; 95% KI: 0,87 til 1,09) var lik
Diskusjon
Dette, til vår kunnskap, er den første meta-analyse for å utforske sammenhengen mellom menarcheal alder og CRC risiko. I denne studien fant vi at menarcheal alder ikke er assosiert med CRC risiko. I tillegg var det ingen sammenheng mellom menarcheal alder og CRC risiko i undergruppe meta-analyser.
Den eksakte biologiske mekanismene bak sammenhengen mellom menarcheal alder og redusert risiko for CRC er ikke fullt ut forstått, men sikkert innebære endringer i metabolismen av endogene hormoner, inkludert østrogen, østradiol, IGF. Alder ved menarche er en indikator på ikke bare varigheten av eksponering for syklisk eggstokkfunksjon, men også kjønnshormonet endring blant den perioden av barndommen og ungdomsårene. Tidlig menarche er forbundet med en hurtigere innsettende eggløsningssyklusene og en tendens til å opprettholde et høyere nivå av lutealfasen østradiol [48]. Eksperimentelle studier gitt bevis for at i humane CRC-cellelinjer, og estradiol blitt vist å aktivere mitogen-aktivert protein kinase kaskade, en bane som spiller en nøkkelrolle i stimulering av DNA og proteinsyntese, som induserer cellevekst og proliferasjon [49] , [50]. Videre ble CRC vev funnet å ha høyere nivåer av østradiol aktivitet sammenlignet med ikke-ondartet kolorektal vev [51], [52], og et tverrsnittsundersøkelse av kolon kreftpasienter viste at colon carcinoma vev hadde en statistisk signifikant todelt høyere nivå av total østrogen sammenlignet med vanlig kolon slimhinne [53]. På den annen side, østrogen, kan spille en beskyttende rolle i kolorektal kreftutvikling enten indirekte ved å redusere de sirkulerende gallesyrekonsentrasjonsnivåer og nedregulering av IGF-I eller direkte ved å regulere cellevekst i kolonepitelet og inhibering av celleproliferasjon av kolorektale tumorer etter binding til østrogen reseptor [4]. Issa et al [54] har vist at østrogenreseptoren, kan fungere som en tumor suppressor som metylering av østrogenreseptoren øker med alderen hos individer uten colonic tumorer, men østrogenreseptor metylering er nesten universelt tilstede i individer med colonic tumorer. Selv om resultatene av tidligere nevnte eksperimentelle studier antyder en reduksjon i CRC risiko, meta-analyse av epidemiologiske studier har fortsatt en tilstrekkelig dokumentasjon til å trekke sikre konklusjoner om dette problemet.
Selv om vi ga lignende forening i subgruppeanalyser av studiedesign, type kontrollpersoner i case-control studier og eksponeringsvurdering, heterogeniteten var ganske annerledes blant disse subgruppeanalyser (tabell 1), noe som kan forklares med kvaliteten på studie metoder inngår i den aktuelle studier. Som en meta-analyse av epidemiologiske studier, er den utsatt for skjevhet (f.eks tilbakekalling og utvalg bias) som ligger i de opprinnelige studiene. Kohortstudier er mindre utsatt for skjevhet enn case-control studier fordi, i prospektive design, er informasjon om eksponeringer samlet før diagnostisering av sykdommen. Sammenlignet med case-kontrollstudier, kohortstudier gitt mer detaljert informasjon om justering for confoundere. Mangelfull kontroll for confounders kan påvirke resultatene i begge retninger, mot overdrivelse eller undervurdering av risikoestimater. Videre, etter vurdering av kvaliteten på disse to typer studier, case-kontrollstudier hadde en lavere median score enn kohortstudier, nemlig 6 og 8, henholdsvis.
Med tanke på at den dominerende premenopausale profilen av endogen kvinnelig kjønnshormoner avledet fra eggstokkene endrer risikoen for kvinnelige CRC gjennom økt utskillelse av gallesyrer og effekten av hyperinsulinemi på risiko for CRC kan dominerer hos postmenopausale kvinner med lave nivåer av kvinnelige kjønnshormonet [23], [55]. Flere studier antydet at forholdet mellom menarcheal alder og CRC kan bli modifisert av menopause status. Men bare 1 [18] og 4 [14], [18], [21], [23] inkluderte studiene rapporterte sammenhengen mellom menarcheal alder og CRC risiko i premenopausale og postmenopausal status, henholdsvis. Gitt dette, er fremtidige studier garantert til å fokusere på dette problemet. På den annen side, ble noen genetiske loci åpenbart å være forbundet med menarcheal alder av flere genom bred assoscation studie (GWAS) [56], [57], [58], [59]. Dessuten har samspillet mellom miljø og genetiske faktorer også vært vurdert av flere undersøkelser [60], [61]. Derfor bør fremtidige epidemiologiske studier fokusere på om genetiske faktorer kan endre menarcheal alder i utviklingen av CRC.
Vår meta-analyse har flere sterke sider. Denne studien er den store prøven størrelse med mer enn 15,479 tilfeller og 239,957 fag som skulle ha gitt tilstrekkelig statistisk styrke til å påvise den antatte sammenhengen mellom menarcheal alder og CRC. Dessuten er vår studie de grundige statistiske analysene vurderer en rekke undergrupper. Sensitivitetsanalyser ble også utført for å undersøke om noen bestemt studie forklarte resultatene og funnene fortsatt i tråd med det samlede resultatet. Men flere begrensninger i denne studien også skal rettes. Først ble informasjon om menarcheal alder og andre reproduktive variabler basert på en selvadministrert baseline spørreskjema eller trent intervjueren, og ingen av studien viste en gjentatt måling som opprinnelig ble besvart av deltakerne. Dermed noen ikke-differensial feilklassifisering av deltakerne var uunngåelig og vil trolig føre til en undervurdering av resultatene. For det andre er en meta-analyse ikke er i stand til å løse problemer med konfunderende faktorer som kan være iboende i de inkluderte studiene, som kan introdusere skjevhet i en uforutsigbar retning. Selv om de fleste studier justert for noen kjente risikofaktorer for CRC, kan rest eller ukjent confounding ikke utelukkes som en potensiell forklaring på de observerte funnene. Senere menarcheal alder har en tendens til å bli assosiert med lavere nivåer av BMI [62], høyere forekomst av røyking [63], senere aldre på første alkohol drikker [64], og høyere fysisk aktivitet [65]. Imidlertid, selv om resultatene av meta-regresjon analyser indikerte at justeringen for disse confounders var ikke en kilde for heterogenitet, bare to studier [9], [22], justert for alle store potensielle forvekslings og risikofaktorer. Sist, betydelig heterogenitet og mulig publikasjonsskjevhet må vurderes. Det var signifikant heterogenitet for alle studiene samlet (
Q
= 61,03,
P
0,001,
Jeg
2 = 65,6%) i den samlede analysen av menarcheal alder; Men dette kan i det minste delvis forklares med forskjeller i studiekvalitet, studiedesign, eksponeringsvurdering, studiepopulasjonen og justering for potensielle confounders og risikofaktorer (tabell 1). Publikasjonsskjevhet kan være et problem i meta-analyser av publiserte studier; men vi fant ingen statistisk bevis for publikasjonsskjevhet i denne meta-analysen, og det var heller ingen asymmetri i trakt tomter når inspisert visuelt.
I sammendraget, resultatene av denne meta-analysen gir ingen holdepunkter for at senere menarcheal alder er assosiert med CRC risiko. Gitt begrenset antall studier rapporterte foreningen blant pre-og post-menopause status, fremtidige kohort og godt designede case-kontrollstudier bør utvide dette problemet.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1. .
Kjennetegn på studier av menarcheal alder og tykktarmskreft
doi: 10,1371 /journal.pone.0065645.s001 plakater (DOC)
Tabell S2.
Metodisk kvalitet på prospektive studier som inngår i meta-analysen
doi:. 10,1371 /journal.pone.0065645.s002 plakater (DOC)
tabell S3.
Metodisk kvalitet på case-kontrollstudier som inngår i meta-analysen
doi:. 10,1371 /journal.pone.0065645.s003 plakater (DOC)
