Abstract
Mål
Formålet med studien var å undersøke noe som er den mest hensiktsmessige klassifiseringen for tykktarmskreft, log odds positive lymfeknuter (LODDS) klassifiserings eller klassifikasjoner basert på antall positive lymfeknuter (PN) og positiv lymfeknute ratio (LNR) i en kinesisk felles institusjonell befolkning.
design
Clinicopathologic og prognostiske data fra 1297 pasienter med tykktarmskreft ble retrospektivt undersøkt. Den log-rang statistikk, Cox proporsjonal farer modell, Nagelkerke R
2 indeksen og en Harrell er C statistikk ble brukt.
Resultater
Univariat og tretrinns multivariate analyser identifisert som LNR var en betydelig prognostisk faktor og LNR klassifiseringen overlegen både PN og LODDS klassifikasjoner. Videre er resultatene av Nagelkerke R «sup> 2 indeks (0,130) og en Harrell s C-statistikken (0,707) av LNR viste at LNR og LODDS klassifikasjoner var lik og LNR var litt bedre enn de andre to klassifiseringer. Videre, for pasienter i hver LNR klassifisering, prognose var homolog mellom de ulike PN eller LODDS klassifiseringer. Men for pasienter i pN1a, pN1b, LODDS2 og LODDS3 klassifikasjoner, store forskjeller i overlevelse ble observert blant pasienter i ulike LNR klassifikasjoner.
Konklusjoner
For pasienter med kolorektal kreft, er det LNR klassifisering mer egnet enn PN og LODDS klassifikasjoner for prognostisk vurdering i en kinesisk felles institusjonell befolkningen
Citation. Song YX, Gao P, Wang ZN, Tong LL, Xu YY, Sun Z, et al. (2011) som er den mest passende klassifisering for tykktarmskreft, Logg Odds, nummer eller forholdet av positive lymfeknuter? PLoS ONE 6 (12): e28937. doi: 10,1371 /journal.pone.0028937
Redaktør: Anthony W. I. Lo, det kinesiske universitetet i Hong Kong, Hong Kong
mottatt: 22 september 2011; Godkjent: 17 november 2011; Publisert: 13.12.2011
Copyright: © 2011 Song et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Science Foundation National of China (nr 30972879 og nr 81172370), Specialized forskningsfond for doktorgradsutdanning av høyere utdanning (nr 200 801 590 006) og Science Foundation Natural i Liaoning-provinsen (nr 20092129). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
tykktarms~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP er den tredje vanligste kreftformen for både menn og kvinner, så vel som den nest største årsaken til kreft-dødsfall i den vestlige verden [1]. I Kina, med forbedringer i levestandard og endringer i kosthold, forekomsten av tykktarmskreft er gradvis økende [2]. Nylig har forekomsten av tykktarmskreft og sin kreftrelatert dødelighet bli den fjerde høyeste av alle krefttilfeller i Kina [3]. Som velkjent, er lymfeknute (LN) metastasering av en av de viktigste prognostiske faktorer i pasienter med kolorektal kreft [4] – [10].
I 7
th utgave av UICC /AJCC TNM staging system, basert på antall tumor-infiltrert lymfeknuter ble pN kategorien stratifisert i PN
1 (1-3 positive LNS) og pN
2 (≥4 positive LNS) [4]. Lymfeknute forholdet (LNR), nemlig forholdet mellom positive LNS dividert med det totale antall hentet LNS, reflekterer sannsynligheten for positive LNS i de gjenopprettede LNS [5]. Nylig har LNR blitt rapportert å representere en kraftig uavhengig prognostisk verdi i kolorektal cancer 5-10. Interessant, en annen roman prognostisk indikator, log odds positive lymfeknuter (LODDS), har blitt foreslått de siste årene. LODDS er definert som logaritmen til kvotienten mellom antall positive lymfeknuter og antall negative lymfeknuter og har blitt introdusert som en ny prognostisk faktor i forskning på brystkreft [11], [12]. Videre har Wang et al. studerte 24,477 pasienter med stadium III tykktarmskreft som ble registrert i overvåkings epidemiologi og sluttresultatet (seer) database og avslørte at LODDS var en bedre prognostisk faktor enn LNR [13]. Men til dags dato, ingen studie som sammenlignet den prognostiske verdi blant pN, LNR og LODDS klassifikasjoner for kolorektal kreft i kinesiske pasienter har blitt rapportert.
I lys av disse betraktningene er målet med denne studien var å undersøke hvilke er den mest hensiktsmessige klassifiseringen blant pN, LNR og LODDS klassifikasjoner i prognostisk vurdering for kolorektal kreftpasienter med R0 reseksjon i en kinesisk felles institusjonell befolkningen.
Materialer og metoder
pasienter
fra vår prospektive database, ble klinisk informasjon om alle pasienter med tykktarmskreft som gjennomgikk kirurgi ved Institutt for kirurgisk onkologi ved det første sykehuset i Kina Medical University fra april 1994 til desember 2007 med tilbakevirkende kraft samlet, anmeldt, og analysert. Ingen tidligere lokal eller systemisk behandling hadde vært gjennomført for disse pasientene før operasjonen. Prøvene som ble løst i formalin og farget med hematoksylin-eosin (H E) ble brukt for histopatologisk evaluering. Denne studien besto av stadium I-III colorecal kreft. Pasienter (i) som døde i den postoperative perioden (innen 30 dager), (ii) med flere adenokarsinomer i tykktarm og endetarm, (iii) med synkron eller metachronous svulster, (iv) som gjennomgikk neoadjuvant behandling på grunn av antatt behandlingsrelaterte endringer i TNM klassifisering, (v) med ufullstendige patologisk dataoppføringer, (vi) som ble tapt for oppfølging, (vii) med kreftforekomster, og (viii) fjernmetastaser ble utelukket i denne studien. Oppfølging ble gjennomført for hele studiepopulasjonen til november 2008.
Av de resterende 1297 pasienter, median og gjennomsnittlig oppfølgings perioder var 47 måneder og 56 ± 36 måneder (område: 1-167 måneder) hhv. Følgende data ble oppnådd: alder, kjønn, dato for operasjonen, dødsdato (hvis aktuelt), dødsårsak (hvis aktuelt), dato for oppfølging, plassering av primærtumor, tumor størrelse, histologisk grad, venøs invasjon , lymphovascular invasjon, dybden av invasjonen, antall hentes lymfeknuter og antall metastatiske lymfeknuter. Svulster som stammer fra cecum til sigmoideum ble definert som tykktarm kreft og svulster som ligger i endetarmen eller rektosigmoid veikryss ble ansett som endetarms kreft [14].
Etikk uttalelse
Studiet ble godkjent av forskningsetiske komité for Kina Medical University, Kina. Skriftlig informert samtykke ble innhentet fra alle pasienter før du deltar i studien.
Klassifisering metoder og Statistiske analyser
Ifølge 7
th utgaven av UICC /AJCC TNM staging system, basert på antall tumor-infiltrert lymfeknuter ble pN kategori stratifisert i pN0: ingen positive LNS; pN1a: en positiv LN; pN1b: 2-3 positive LNS; pN2a: 4-6 positive LNS; og pN2b: ≥7 positive LNS [4]. LNR ble definert som forholdet mellom positive LNS delt på det totale antall av de hentede LNS, som reflekterer sannsynligheten for positive LNS i de gjenopprettede LNS, som ikke i betydelig grad er avhengig av antall LNS høstet [5]. LODDS ble beregnet ved:. Log, der pnod er antall positive lymfeknuter og tnod er det totale antall lymfeknuter hentet, og 0,5 blir tilsatt til både telleren og valør for å unngå singularitet [13]
for å oppnå optimale grenseverdier for LNRs og LODDS klassifikasjoner, kjører log-rang statistikk ble brukt [15]. Kreftspesifikk overlevelse ble analysert ved Kaplan-Meier overlevelseskurver og sammenligninger ble gjort av log-rank test. Multivariat analyse ble utført ved bruk av bakover trinnvis Cox proporsjonal farer modell [16]. Tre-trinns multivariat analyse ble utført for å undersøke hvilke N iscenesettelse system hadde mer potensial til å forutsi pasientens utfall. Den p-spline (Monterings Spline-modeller) funksjonen brukes til å passe en generell spline begrep innenfor Cox modellen [17]. Den Nagelkerke R
2 index (R
2
N) ble brukt til å score ulike Cox-modeller [18]. R «sup> 2 representerer den andelen av variasjonen forklares ved kovariabler i regresjonsmodeller [18], [19]. R
2
N skiller R
2 ved sin maksimale oppnåelige verdi å skalere det til innenfor området 0-1. R
2
N er nær en for en perfekt prediktiv modell, og nær 0 for en modell som ikke diskriminerer mellom korte og lange overlevelsestider. Etter hver regresjon ble en Harrell er C statistikk kjøre for å teste den logiske kapasitet og tilpasning av modellen, henholdsvis. En modell med perfekt prediktiv kapasitet (sensitivitet og spesifisitet på 100%) ville ha en Harrell er C statistikk på 1,00 og høyeste Harrell er C statistikken ble valgt som den beste modellen [20].
Alle de statistiske analysene og grafikk ble utført med SPSS 17.0 statistikkpakke (SPSS, Chicago, IL), Splus 8.0 (Innsikts Corporation, Seattle, WA, USA) og STATA MP ver.10 (StataCorp LP, College Station, TX) statistisk programvare. For all analyse, P ble 0,05 ansett som signifikant
Resultater
Antall lymfeknuter undersøkt i hver prøve varierte 1-107 med et gjennomsnitt på 13 og en median på 11. Ifølge. til 7
th utgave av UICC /AJCC TNM staging system, basert på antall tumor-infiltrert lymfeknuter, pasienter med forskjellige PN kategorier ble delt inn i pN0: 935 (72%); pN1a: 138 (11%); pN1b: 121 (9%); pN2a: 65 (5%); og pN2b: 38 (3%). Overlevelses Forskjellene var statistisk signifikant (P 0,001;. Tabell 1 og figur 1A).
Bruk kjører log-rang statistikk beregnet vi de beste cut-off LNR verdier og foreslått en roman LNR kategori: LNR0: 0%; LNR1: 0% LNR≤11%; LNR2: 11% LNR≤36%; LNR3: 36% LNR≤66% og LNR4 66%. Pasientene ble inndelt i fem grupper i henhold til LNR kategori: 935 (72%) var som LNR0; 99 (8%) var som LNR1; 164 (13%) var som LNR2; 57 (4%) var som LNR3 og 42 (3%) var som LNR4. Den 5-årige kreftspesifikk overlevelse redusert betraktelig med økende LNRs: LNR0 = 86% overlevelse; LNR1 = 68% overlevelse; LNR2 = 59% overlevelse; LNR3 = 38% overlevelse; og LNR4 = 12% overlevelsesrate (P 0,001;. Tabell 1 og 1B figur).
Som vist i tabell 1 og fig. 1C, basert på LODDS klassifisering, ble fem grupper identifisert ved å kjøre log-rang statistikk: LODDS1≤-2.510; -2,510 LODDS2≤-1.680; -1,680 LODDS3≤-0,510; -0,510 LODDS4≤0.730; og LODDS5 0.730. De fem års kreftspesifikke overlevelses var 87%, 75%, 66%, 36% og 13%, henholdsvis. Overlevelsesraten falt betydelig med økende LODDS (P 0,001). Videre, i univariat analyse, kjønn, alder, histologisk grad, lymphovascular invasjon, og PT scenen var også signifikant korrelert med prognosen (tabell 1).
Deretter brukte vi univariate og tretrinns multivariat analyse (Cox proporsjonal Hazard Model) for å finne de viktigste prognostiske faktorer (tabell 2). I univariat analyse, kjønn, alder, histologisk grad, lymphovascular invasjon, PT scenen, pN scenen, LNR klassifisering og LODDS klassifisering var signifikante prognostiske faktorer. Deretter viste trinn 1 multivariat analyse, pN klassifisering, kjønn, alder, histologisk grad, lymphovascular invasjon og PT klassifisering ble bekreftet å være uavhengige prognostiske faktorer. Etter dette ble LNR klassifisering tilsatt for å konstruere modellen i trinn 2 multivariat analyse, og LNR klassifikasjonen ble signifikant, mens pN klassifisering og histologiske grad falt ut av modellen. Dessuten, da alle 3 N klassifikasjoner som var inkludert i trinn 3 multivariat analyse, ble LODDS og PN klassifikasjoner er substituert med en LNR klassifisering (tabell 2).
Videre er det i monterings spline-modeller, antall noder undersøkt og pN utstilt markert linearitet og allment divergerende konfidensintervall (fig. 2A og 2B). Linearitet forbedret for LNR og LODDS klassifikasjoner, som også viste mer homogent fordelt konfidensintervall (Fig. 2C og 2D).
stiplede linjer indikerer 95% konfidensintervall.
Basert på R
2
N, viste resultatene en sammenligning mellom proporsjonal farer modeller som inkluderte PN (R
2
N = 0.100), LNR (R
2
N = 0.130 ) og LODDS (R
2
N = 0,119). Den beste prediktive kovariat modellen var LNR, selvsagt. Deretter brukte vi Harrell er C statistikk til å teste den logiske kapasitet og tilpasning av modellen. Den Harrell er C verdi og 95% CI av LNR (0,707, 0,675 til 0,739) og LODDS (0,708, 0,674 til 0,741) var like og bedre enn for pN klassifisering (0,698, 0,666 til 0,730). Sammenligning prediktiv kraft overlevelses modeller med PN LNR var signifikant (p = 0,002), men LODDS var ikke (P = 0,348). Når vi sammenlignet den prediktive kraft mellom LNR og LODDS, var det ingen signifikant forskjell (P = 0,962).
Tabell 3 er oppført kreftspesifikk overlevelse på grunnlag av pN og LODDS klassifisering i henhold til den LNR iscenesettelse system . Som vist, for pasienter i hver LNR klassifisering, prognose var meget homologe mellom de i forskjellige PN eller LODDS klassifiseringer. Men for pasienter i pN1a, pN1b, LODDS2 og LODDS3 klassifikasjoner, store forskjeller i overlevelse kan alltid bli observert blant pasienter i ulike LNR klassifikasjoner.
For å forklare hvorfor LODDS klassifiseringen var lik LNR, vi plottede scatter plott av forholdet mellom de tre klasser. Som vist på fig. 3A kan hver pN klassifiseringen bli delt inn i forskjellige LNR klassifikasjoner. Imidlertid, fig. 3B viste at pasienten fordelingen av LODDS klassifisering var lik den LNR klassifisering og verdien av LODDS økte med økende LNR, angir at det var en nær sammenheng mellom LODDS og LNR (unntatt LNR = 0). Når LNR var 0, verdien av LODDS var heterogen. Men Tabell 3 viste, for pasienter i LNR0, prognose var svært homolog mellom de i LODDS1, LODDS2 og LODDS3 klassifikasjoner.
Diskusjoner
Selv om UICC /AJCC TNM klassifikasjon ble revidert vesentlig fra 5
th utgaven av 7
th edition, spesielt i forhold til PN kategoriene [4], [21], [22], PN kategoriene har fortsatt noen mangler. Den primære feil av antallet baserte UICC /AJCC pN klassifiseringen er at nøyaktigheten til å forutsi prognose ble signifikant påvirket av det totale antallet noder hentet. Ifølge retningslinjene for tykktarmskreft fra AJCC /UICC, bare når antall LNS som ble hentet og undersøkt var 12 eller mer, kan det betraktes som en tilstrekkelig lymphadenectomy for nøyaktig iscenesettelse [4]. Men tilfeller med utilstrekkelig hentet og undersøkt LNS er ikke uvanlig i klinisk praksis. Dette førte til utvikling og innføring av nye prognostiske indekser som inneholder all lymfeknute informasjon i en enkelt identifiserbar parameter. Blant indeksene, de viktige og lovende klassifikasjoner er LNR og LODDS klassifiseringer [8], [13].
LNR har blitt identifisert som et betydelig prognostisk verdi i brystkreft [23], bukspyttkjertelkreft [24] , magekreft [25]. Videre har et økende antall studier vist at LNR klassifiseringen er overlegen den pN klassifisering i tykk- og endetarmskreft [5] – [10], [26]. LODDS, en ny indikator for å forutsi status for lymfeknuter, gir en ny mulighet til å forbedre nøyaktigheten av N-klassifikasjon for prognostisk evaluering. Men forskning på LODDS har hovedsakelig fokusert på bryst og magekreft [11], [12], [27]. Bare studiet av Wang et al. avslørte at LODDS var en bedre prognostisk faktor enn LNR klassifisering [13].
I vår studie ble PN LNR og LODDS klassifikasjoner alle identifisert som viktige prognostiske faktorer i univariat analyse. For å undersøke om en N-klassifikasjon var bedre enn de andre, har ofte blitt brukt flertrinns multivariat analyse [27], [28]. For eksempel, for å bevise LNR klassifiseringen var overlegen PN klassifisering, utførte vi en tre-trinns multivariat analyse. I trinn en multivariat analyse, pN klassifisering var en av de uavhengige prognostiske faktorer, mens i trinn 2 multivariasjonsanalyse ble pN klassifisering er substituert med en LNR klassifisering. I tillegg utførte vi en trinn 3 multivariat analyse, inkludert alle de 3 N klassifikasjoner (pN, LNR og LODDS). Resultatene indikerte at den LNR klassifiseringen var overlegne i forhold til både den pN klassifiseringen og den LODDS klassifisering. På den annen side resultatene av Nagelkerke R «sup> 2 indeks og en Harrell s C-statistikk viser at LNR og LODDS klassifisering var lik og LNR var litt bedre enn de to andre grupperinger.
LODDS klassifisering delt pasientene med negativ lymfeknute i tre grupper: LODDS1, LODDS2 og LODDS3. I kontrast, ble pasienter med negativ lymfeknute iscenesatt bare som pN0 eller LNR0 i PN eller LNR klassifiseringer. Dessverre ble det ingen signifikant overlevelse forskjell funnet blant pasientene i tre LODDS klassifikasjoner i denne studien. Derfor den prognostiske effekten av LODDS klassifisering for negative lymfeknuter kolorektal kreftpasienter trenger videre etterforskning i større prøver. Videre våre resultater ytterligere bekreftet overlegenhet av LNR klassifisering: for pasienter i hver LNR klassifisering, prognose var svært homolog blant dem i forskjellige PN eller LODDS klassifiseringer. Men for pasienter i pN1a, pN1b, LODDS2 og LODDS3 klassifikasjoner, store forskjeller i overlevelse kan alltid bli observert blant pasienter i ulike LNR klassifikasjoner. Derfor tror vi det LNR klassifiseringen er overlegen PN og LODDS klassifikasjoner og det kan bidra til nøyaktighet i prognostisk vurdering.
Til dags dato, selv om en rekke studier har vist at LNR klassifiseringen var overlegen PN klassifisering , ingen studie som sammenlignet den prognostiske verdi blant pN, LNR og LODDS klassifikasjoner for tykktarmskreft hos kinesiske pasienter har blitt rapportert. I vår studie vi først viste at LNR klassifiseringen var overlegen til PN og LODDS klassifikasjoner i 1297 kinesiske pasienter med kolorektal kreft. Imidlertid, Wang et al. studerte 24,477 pasienter med stadium III tykktarmskreft som ble registrert i seer database og avdekket at LODDS var en bedre prognostisk faktor enn LNR. Det er mulig at forskjellige cut off punkter kjøpt fra ulike statistiske metoder for underklassifikasjon, ulike populasjoner, ulike miljøer og forskjellige diett vaner bidra til disse forskjellige resultater.
I klinisk praksis, da LNS som ble hentet og undersøkt var utilstrekkelig, en såkalt «scenen migrering» fenomen [25] først på grunn av upassende staging i pN klassifisering og prognosen for pasienten ble undervurdert. På den annen side, som det LNR klassifiseringen er lettere å beregne enn LODDS klassifisering, og LNR anbefales å brukes i klinisk praksis.
Vårt studium har noen begrensninger. Vår konklusjon er resultatet av en kinesisk felles institusjonell studie i 1297 pasienter med tykktarmskreft. Vi brukte kjører log-rang statistikk for å beregne våre cut-off-verdier som var forskjellig fra tidligere studier. Enten våre resultater og cut-off verdier for LNR og LODDS kan brukes til andre institusjoner gjenstår å bli demonstrert. Vi ser frem til å utføre større utvalg studier og internasjonal multicentric forskning på LNR og LODDS klassifikasjoner i kolorektal kreft i nær fremtid.
I konklusjonen, for pasienter med tykktarmskreft, er den LNR klassifiseringen mer egnet enn pN og LODDS klassifikasjoner for prognostisk vurdering. Selv den beste og mest klinisk relevant cut-off verdi for LNR klassifisering har ennå ikke bestemt, vi tror fortsatt at LNR klassifiseringen er den mest pålitelige N klassifisering oppdatert og bør anerkjennes i Kina i fremtiden.
