Abstract
Nye terapeutiske tilnærminger blir utviklet basert på resultatene at flere genetiske avvik underliggende ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) kunne påvirke kjemosensitivitet. I denne studien, vurderte vi om polymorfismer i gener av nucleotide excision reparasjon (NER) pathway, inkludert ERCC5, ERCC6, MMS19L, CCNU, XPC, RRM1 kan påvirke toleransen av platina-basert kjemoterapi hos NSCLC pasienter. Vi brukte AllGloTM sonde til å vurdere genotyping og polymorfismer i 388 stadium IIIB og IV NSCLC pasienter som behandles med platinabasert kjemoterapi. MMS19L kan være assosiert med bivirkninger av cellegift i NSCLC, spesielt for alle klasse leukopeni (
P
= 0,020), alle klasse gulsott (
P
= 0,037) og alle klasse kreatinin øker (
P
= 0,013). Når det gjelder klasse 3-4 bivirkninger ble MMS19L beslektet med total karakteren 3/4 bivirkninger (
P
= 0,024) og grad 3/4 trombocytopeni (
P
= 0,035), mens RRM1 var relatert med totale karakteren 3/4 bivirkninger (
P
= 0,047) og grad 3/4 oppkast (
P
= 0,046). ERCC5 var relatert med mer infeksjon (
P
= 0,017). Vi fant ut at noen SNPs i NER pathway gener ble korrelert med toksisitet behandlet med dobbel kjemoterapi i avanserte NSCLC pasienter, særlig for SNPs av MMS19L, RRM1 og ERCC5
Citation. Zhang L, Gao G, Li X, Ren S, Li A, Xu J et al. (2012) Sammenheng mellom enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) og toksisitet av avansert ikke-småcellet lungekreft pasienter behandlet med kjemoterapi. PLoS ONE 7 (10): e48350. doi: 10,1371 /journal.pone.0048350
Redaktør: Jose Luis Perez-Gracia, universitetsklinikken i Navarra, Spania
mottatt: May 30, 2012; Godkjent: 24 september 2012; Publisert: 31 oktober 2012
Copyright: © 2012 Zhang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Studien ble støttet av studien finansiering fra Shanghai Science and Technology Committee (Grant No. 06DZ19502). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) er den ledende årsak til kreft dødsfall på verdensbasis [1]. Platinum dublett kjemoterapi med noen tredje generasjon cytotoksisk middel (vinorelbin, gemcitabin, paclitaxel, docetaxel, pemetrexed), har bedret overlevelsen av avansert NSCLC (stadium IIIB eller IV). Sammenlignet head-to-head i fase III-studier, har disse dubletter vist sammenlignbar effekt, med forskjeller i toksisitet.
I alt 1207 pasienter som deltok i ECOG 1594 studien, er resultatene indikerte at 85 til 93 prosent av pasientene utviklet klasse 3-5 toksisitet, i 1183 evaluerbare pasienter. De vanligste bivirkningene av kombinasjonskjemoterapi var myelosuppresjon, infeksjon, febril nøytropeni, hjertetoksisitet, renal dysfunksjon, kvalme /oppkast, diaré, overfølsomhet, svakhet, etc. 15-27 prosent av pasientene ble trukket tilbake fra kjemoterapi på grunn av bivirkninger [2 ]. Totalt 1725 pasienter som deltok i JMDB (pemetrexed pluss cisplatin versus gemcitabin pluss cisplatin) fase III-studie. Hematologisk klasse 3/4 narkotikarelaterte toksisitet (inkludert nøytropeni, anemi og trombocytopeni) var 25 prosent og 50 prosent, henholdsvis [3]. 39,9 til 48 prosent pasienter fikk grad 3-4 bivirkninger i TAX 326 studien, som inkluderte både 1218 pasienter for å sammenligne docetaxel pluss platina versus vinorelbin pluss cisplatin ved avansert NSCLC som førstelinjebehandling [4].
Behandling-relaterte toksisitet kan påvirke effekten av kjemoterapi ved å redusere dosen tetthet og dose-intensitet, noe som resulterte i terapi holding, dosejustering til eller utelate. Dødelige kjemoterapi toksisitet er ikke hyppig, men kan skje i vår daglige praksis [5]. Selv cytostatika forbedrer overlevelsen sammenlignet med best supportive care i avansert NSCLC, kan dens fordel være hemmet av klinisk relevante toksisitet [6].
Med hensyn til giftighet, polymorfismer i narkotika enzymer er funnet å være assosiert med den interindividuell variasjon i respons til et bestemt medikament [7]. Nukleotid-excision reparasjon (NER) representerer en sti som er involvert i deteksjon og reparasjon av DNA basen skader, spesielt de som er forårsaket av miljømessige eksponeringer som kjemiske eksponeringer, beskytter mot cytotoksisitet [8].
Bruk av germline genetisk varianter som enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) er en alternativ og komplementær tilnærming og har lovende resultater [9]. Nukleotid excision reparasjon (NER) er den primære DNA-reparasjon pathway ansvarlig for fjerningen av cisplatin-DNA-addukter. Andre cisplatin-relaterte veier inkluderer legemiddelopptak, metabolisme, og effluks, regulering av cellesykluskontrollpunkter, og apoptose [8].
Flere studier har funnet noen SNP’er av NER gener, slik som ERCC1, XRCC1, og XPD MDR1, kan være forbundet med alvorlige toksisitet i stadium III og IV NSCLC er behandlet med kjemoterapi [10] – [12]. Men dratt risiko for kjemoterapi ved NSCLC av SNPs i NER veien ikke er definitivt besvart. Mange andre SNPs, inkludert ERCC5, ERCC6, MMS19L, CCNU, XPC og RRM1 beslektet med DNA skade og reparasjon, kan spille en viktig rolle i behandlingsrelatert toksisitet. I denne studien, vurderte vi om polymorfismer i gener NER pathway, inkludert ERCC5, ERCC6, MMS19L, CCNU, XPC og RRM1, er forbundet med å påvirke toleransen av platina-basert kjemoterapi i stadium IIIB og IV NSCLC pasienter. Vi har funnet noen SNPs av NER gener kan ha sammenheng med alvorlig toksisitet i avansert NSCLC pasienter som behandles med platinabasert kjemoterapi.
Materialer og metoder
Fag
Pasientene ble chemo -naive iscenesatt IIIB eller IV NSCLC, med histologisk eller cytologisk bekreftet. Kort fortalt hadde pasientene en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) fra 0 til 1, og tilstrekkelig benmargsreserver og organfunksjon, for eksempel hemoglobin 9 g /dl, nøytrofile 1,5 × 10
9 /L, og trombocytter ≥100 × 10
9 /L, nyrefunksjon (kreatininclearance hastighet 50 ml /s) og leverfunksjon (bilirubin 1,5 ganger øvre normalgrense, aspartataminotransferase og alaninaminotransferase . 2,5 ganger øvre normalgrense), i alderen over 18 år
Pasienter ble ekskludert fra studien for symptomatiske hjernemetastaser, ryggmargskompresjon, ukontrollert massive pleural eller pericadial effusjon, og tidligere kjemoterapi. Protokollen ble gjennomført i henhold til Helsinkideklarasjonen og god klinisk praksis retningslinjer og ble godkjent av etikkomiteer av Tongji University Affiliated Shanghai Lunge Hospital. Den informert samtykke ble skrevet og innhentet fra hver pasient før oppstart av et studierelatert prosedyre. Protokollen ble gjennomført i Shanghai Lunge Hospital. Dette var en prospektiv innsamling av kliniske data og biologiske prøver og senere studien ble utformet. Påmelding startet i oktober 2005 og ble avsluttet i mars 2009.
Behandling og klinisk vurdering
Pasientene fikk intravenøse doser av vinorelbin 25 mg /m
2 eller gemcitabin 1000 mg /m
2 på dag 1 og 8, eller docetaxel 75 mg /m
2 eller paklitaxel 175 mg /m
2 på dag 1 pluss cisplatin 75 mg /m
2 eller carboplatin AUC = 5 på dag 1, hver 21 dager per syklus, for maksimalt seks sykluser, opp til sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Kjemoterapi fikk bare med en nøytrofile granulocytter 1,5 × 10
9 /L, blodplateantall på ≥100 × 10
9 /L, et hemoglobinnivå på ≥90 g /l og klasse 2 non-hematologi toksisitet. Dosejustering var i henhold til NCCN retningslinje og det ble gjort av protokollen, kort, hvis mer enn karakteren 3 av ikke-hematologi toksisitet (med unntak av kvalme og oppkast) og grad 4 av hematologi toksisitet, nøytropeni uten feber som varer mer enn 7 dager, febril nøytropeni eller infeksjon og /eller trombocytopeni assosiert med blødning oppstår, dosen av de cytotoksiske midler i neste syklus ble redusert med 25%. Toksisitet ble fulgt opp til 4 uker etter kjemoterapi.
Kliniske data innhentet skjema pasientens diagrammer. Alle pasientene ble vurdert med en fullstendig medisinsk historie og gjennomgikk fysisk undersøkelse og laboratorieanalyse, inkludert rutine hematologi og biokjemi analyser, TNM staging ifølge NCCN retningslinje, bryst røntgenbildene og computertomografi (CT) scan av thorax og buk. Bone scan, CT scan eller magnetisk resonans imaging (MRI) skanning ble nødvendig under symptomatisk indikasjon. Hematologi og biokjemi analyser ble gjentatt hver syklus eller før kjemoterapi for dagen åtte behandling. Toksisitet ble klassifisert i henhold til de vanlige toksisitetskriterier for bivirkninger National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC, versjon 3.0) (CTCAE 3.0) ved hver syklus for hver pasient [13] og behandlinger av uønskede hendelser skulle følge CTCAE.
Prøvetaking og SNP genotyping
Veneblod ble samlet inn fra hvert fag i rør som inneholder 50 mmol /l EDTA, samtidig med påmelding, og genomisk DNA ble isolert med QIAmp DNA blod Mini kit (Qiagen, Tyskland), i henhold til produsentens instruksjoner. Genotyping ble utført av AllGloTM sonden (AlleLogic biovitenskap, USA). De prober og primere ble utformet ved hjelp av Primer Express Oligo Design programvare v2.0. PCR-reaksjoner ble utført i LightCycler 3.0 (Roche, Tyskland). Data ble analysert ved hjelp av den Roche LightCycler 3.0. Hver reaksjonsblanding av PCR (25 ul) inneholdt 50 ng DNA, 250 nM av hver forover og revers primer, 250 nM av hvert allel-spesifikk probe, og 12,5 ul av TaqMan PCR Universal Master Mix. Primer, blir probesekvenser og amplifikasjonsbetingelser er vist i Vedlegg A. For hver SNP et minimum av 20 tilfeldig valgte DNA-prøver ble genotypet minst to ganger for å bekrefte resultatene. I tillegg ble et annet sett med stikkprøver tatt for å kontrollere resultatene av SNP genotype ved DNA-sekvensering (https://bioinfo.iconcologia.net/snpstats/start.htm). Polymorfismer ble vurdert ved hjelp av AllGloTM sonder (Chaoshi Biolology Company, Shanghai, patent nummer: 60/23263).
Statistiske analyser
For å sammenligne egenskapene til de pasientgrupper basert på seks mulige genotyper av ERCC5, ERCC6, MMS19L, CCNU, XPC og RRM1 ble chi-kvadrat test brukes til å fastslå forskjeller i proporsjonene mellom grupper for de kategoriske variabler. Logistisk regresjonsanalyse ble brukt til å beregne odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (CIS). Spearman korrelasjonskoeffisient analyse ble brukt for å bestemme korrelasjonen mellom forskjellige genotyper. Hardy-Weinberg likevekt antagelsen ble vurdert av standard metode for å matche de observerte antall individer i de ulike genotypen med tilsvar forventet under Hardy-Weinberg likevekt for den estimerte allel frekvens og sammenligne Pearson godhet-of-fit statistikken med chi kvadratet fordeling med en frihetsgrad. Genotypen fordelinger ble sammenlignet med bruk av kryss tabulation tabell analyse. For evaluering av bivirkninger, ble pasientene opplever alle grad 3-4 bivirkninger betraktes som «respondere», og alle andre pasienter ble betraktet som «ikke-respondere». Responsratene av pasienter i henhold til genotype ble sammenlignet i to separate sammenligninger av kryss tabulariseringskategoriene tabeller, evaluert av chi-kvadrat test. Meanwile, multivariat analyse ble gjort for å finne ut om kliniske egenskaper, som alder, kjønn, røyking, ECOG PS, histologi og kjemoterapiregimer, påvirke toksisitet. Signifikans ble satt til 5% og alle rapporterte verdier er to-tailed. Alle analyser ble utført med SPSS programvarepakken, versjon 17.0 (SPSS Inc, Chicago, IL).
Resultater
pasientkarakteristika
Totalt 388 pasienter med cytologisk eller histologisk bekreftet NSCLC ble rekruttert prospektivt fra oktober 2005 til mars 2009. Gitt at SNPs evaluert i denne studien var pasienter som fikk førstelinje kjemoterapi. Endelig, 365 pasienter ble inkludert i denne studien.
baseline karakteristikker er vist i tabell 1, Alle mennesker er asiatiske. 33,2% hadde stadium IIIB sykdom, og 66,8% hadde stadium IV sykdom. Median alder var 60 år (range 30-78), 68,8% var menn, 36,2% var ECOG PS 1, 39,7% ble diagnostisert som plateepitel karsinom og 7,9% som NOS-NSCLC. Det var 169 som aldri har røykt (46,3%). Ingen av pasientene hadde mottatt definitiv thorax radioterapi, mens 3,6% av scenen IIIB og 4,4% av scenen IV pasienter ble utstrålt som palliativ behandling for å lindre symptomene forårsaket av luftveisobstruksjon eller smerte ved benmetastase. Median oppfølgingstid var 18 måneder (variasjon 8-66 måneder) og 286 dødsfall ble registrert på den siste datoen for mai 2010.
Alle pasientene hadde fått den tredje generasjonen kombinert kjemoterapi, platina basert eller ikke-platinabasert. 97 fikk cisplatin /carboplatin pluss vinorelbin (vinorelbin -cisplatin /vinorelbin -carboplatin, NP eller NC), 191 hadde cisplatin /karboplatin pluss gemcitabin regimer (gemcitabin-cisplatin /gemcitabin-karboplatin, GP eller GC), og 52 fikk cisplatin /carboplatin pluss taxel /docetaxel regimer (docetaxel-cisplatin /docetaxel-karboplatin, DP eller DC, taxel-cisplatin /taxel-karboplatin, PP eller PC). Den andre 25 fikk ikke-platinabasert dublett kjemoterapi med tredje generasjon kjemoterapi, for eksempel gemcitabin-vinorelbin eller gemcitabin-docetaxel. (Tabell 1).
Genotype Distribution
allele frekvenser (ERCC5 D1104H, ERCC6 M1097V, ERCC6 Q1413R, ERCC6 R1213G, MMS19L G811A, CCNU V270A, XPC Q940K, XPC R500W og RRM1 C37A) og fordelingen av alle genotype informasjon (villtype, heterozygot og homozygot polymorfe varianter) er oppført i tabell 2. genotypefrekvensene var i samsvar med tidligere rapporter og var i samsvar med Hardy-Weinberg likevekt modell. Hematologisk toksisitet var de vanligste bivirkningene.
toksisitet relatert til SNPs
Pasientene fikk minst én kjemoterapisyklus og ble analysert for toksisitet. Toksisitetsprofil og generell bivirkninger fordeling ble vist i tabell 3. klasse 3/4 uønskede hendelsene fant sted i 27,6% av pasientene, helt. Kun 2,7% av pasientene ikke lider noen toksisitet. Blant de hematologisk toksisitet, leukopeni og nøytropeni var de store bivirkninger, innspilt i 63,3% og 41,9% av pasientene, henholdsvis. Klasse 3/4 nøytropeni i 12,3% av pasientene. Tre tilfeller av febril nøytropeni ble registrert. Anemi og trombocytopeni ble observert på 49,9% og 25,2% av pasientene, respektivt. Klasse 3/4 anemi og trombocytopeni ble tatt opp i 1,9% og 5,7% av pasientene, respektivt. Toppen 6 ikke-hematologisk toksisitet var glutamat pyruvat nase økende (41,4%), oppkast (24,9%), gulsott (23,3%), kreatinin økning (12,6%), infeksjon (4,7%) og diaré (3,6%), henholdsvis.
korrelasjonen av SNPs i NER med generell bivirkninger profilen ble oppført i tabell 4. tabell 5 viser logistisk regresjonsanalyse av sammenhengen mellom NER gener og total karakter bivirkninger eller grad 3-4 bivirkninger.
Som vist i tabell 5, kan SNPs av MMS19L har noen roller i forutsi bivirkninger av cellegift i NSCLC, særlig leukopeni (OR = 2,939,
P
= 0,020), gulsott (OR = 1,262,
P
= 0,037) og kreatinin økende (OR = 4,436,
P
= 0,013). I forhold til karakteren 3/4 bivirkninger, SNPs av MMS19L og RRM1 har høyest prediktiv effekt. SNPs av MMS19L var knyttet med totalkarakteren 3-4 bivirkninger (OR = 1,091,
P
= 0,024) og grad 3/4 trombocytopeni (OR = 1,119,
P
= 0,035), mens SNPs av RRM1 var knyttet med totalkarakteren 3-4 bivirkninger (OR = 5,159,
P
= 0,047) og med grad 3/4 oppkast (OR = 2,319,
P
= 0,046 ). ERCC5 var relatert med mer infeksjon (OR = 1,721, p = 0,017). Ingen statistisk signifikant sammenheng ble funnet mellom SNPs av ERCC6, XPC, CCNU og toksisitet.
Det var ingen statistisk signifikant sammenheng mellom de kliniske egenskaper og toksisitet av resultatene fra multivariat analyse etter alder (OR = 0,990, P = 0,357), kjønn (OR = 0,837, p = 0,464), røyking (OR = 0,662, p = 0,073), ECOG PS (OR = 0,760, p = 0,286), sykdomsstadiet (OR = 1,027, P = 0,916), histologi (OR = 1.454, P = 0,082), og kjemoterapiregimer (OR = 0,875, p = 0,439) (Tabell 6).
Diskusjoner
I denne studien undersøkte vi om SNPs i NER pathway gener ble assosiert med toksisitet av platina-basert kjemoterapi behandlet i avanserte NSCLC pasienter. Vi fant ut at noen SNPs i NER pathway gener ble korrelert med giftighet i avanserte NSCLC pasienter, særlig for SNPs av MMS19L, RRM1 og ERCC5 kunne ha noen rolle i å forutsi bivirkninger av cellegift i NSCLC.
Standard behandling for NSCLC er platinumbasert dublett kjemoterapi med tredje generasjon cellegift. Ikke desto mindre, en begrensning av platina-basert kjemoterapi er de uforutsigbare og tidvis betydelige bivirkninger, inkludert gastrointestinal og hematologisk toksisitet, som ofte komplisere den kliniske situasjon som det kan svekke den funksjonelle status av pasienter eller deres evne til å tåle ytterligere behandling. Platinaforbindelser danne både intrakjede og interstrand DNA-addukter som resulterer i voluminøse forvrengning av DNA og destabilisering av dobbeltspiralen. Med mindre disse addukter er reparert før DNA replikeres, kan de føre til nukleotidsubstitusjoner, slettinger og chromosomere ordninger (mutagenese) eller til aktivering av cellesignalveier som fører til celledød [14]. Disse addukter er ansvarlig for cytotoksisitet av platinaderivater, og klinisk resultat synes å være relatert til nivået av platina-DNA-addukter i sirkulasjonen [15]. Reparasjon av DNA skade er en kompleks prosess utført av et variert utvalg av DNA reparasjon pathways, inkludert NER og basen excision reparasjon (BER) veier, og DNA mismatch reparasjon (MMR) og så videre [16]. Nukleotid excision reparasjon er den viktigste reaksjonsveien for å fjerne skadede baser fra DNA. Det tyder på at suboptimal DNA-reparasjon faktisk kan føre til redusert fjerning av skadelige DNA-lesjoner i normale bystander celler og dermed øke toksisiteten til platina terapi. Som sådan, konstituerende variasjon i nucleotideexcision reparasjon (NER) aktivitet kan være en prognostisk faktor for behandlingsrelaterte bivirkninger hos avansert NSCLC [17], [18].
ERCC5 kan være involvert i effekten av oksaliplatin kjemoterapi for avansert kolorektal kreft [19]. Arv lav virkningsgrad genotyper er involvert i DNA reparasjon og replikasjon kan bidra til den forskjell i følsomhet for lungekreft. Det var hyppigere hos pasienter med polycyklisk aromatisk hydrokarbon-DNA (PAH-DNA) addukt nivåer lavere enn den midlere in NSCLC [20]. ERCC6 koder for et DNA-bindende protein som er viktig i transkripsjon koplet excision reparasjon. Proteinet synes å interagere med flere transkripsjon og excision repair proteiner, og kan fremme kompleksdannelse ved reparasjon steder. En case-control-analyse viste ERCC6 rs3793784: C G forandrer sin transkripsjonen aktivitet og kan gi personlig mottakelighet for lungekreft [21]. MMS19 spleisevarianter besitter forskjellige funksjonelle domener, MMS19 utøve sin funksjon i reparasjon og transkripsjon, bestemte MMS19 domener med ulike roller i NER og transkripsjon og foreslår mulige bidrag MMS19 protein isoformer i å regulere overgangen mellom transkripsjon og NER [22]. Cyclin H (CCNU) tilhører den svært konservert cyclin familie som fungerer som regulatorer av CDK kinaser. Tidligere studie viser at den også deltar i prosessen med NER [23]. Xeroderma pigmentosum gruppe C (XPC), som er lokalisert ved 3p25 og som koder for et protein på 940 aminosyrer som in vivo danner en supra kompleks, spiller en viktig rolle i DNA-reparasjon. Defekt XPC funksjon har vist seg å resultere i en kreft utsatt fenotype. Mer nylig, Multiple in vivo og in vitro forsøk indikerer at XPC ser ut til å være involvert i initiering av flere DNA-skadeinduserte cellulære responser [24]. Ribonukleotidreduktase subenhet M1 (RRM1) ligger på kromosom segment 11p15.5, som er nødvendig for deoksynukleotid produksjon som er et viktig skritt i DNA-syntese og reparasjon. Kliniske studier tyder på at overekspresjon av RRM1 er korrelert med resistens mot gemcitabin basert terapi [25].
SNPs i NER pathway gener kan potensielt være prediktive faktorer for toksisitet av kreftbehandling. Sakano S et al [26] består av 101 blærekreftpasienter som behandles med platinabasert kjemoradioterapi og syv polymorfismer i XPC, XPD, XPG, XRCC1, XRCC3, TP53 og MDM2 ble genotypet. De fant mer enn to totalt variant alleler i nucleotide excision reparasjonsgener var signifikant assosiert med grad 3/4 nøytropeni. Enhver grad 3/4 hematologisk toksisitet var signifikant assosiert med Gin /Gin eller Lys /Gin + Gin /GLN genotyper av XPC sammenlignet med Lys /Lys. Kweekel DM et al [27] har studert 91 avansert colorectal cancer for å identifisere SNP’er i DNA-reparasjonsbaner som er forbundet med effekt og toksisitet hos pasienter som får oksaliplatin og kapecitabin. De fant genesO-6-metylguanin-DNA metyltransferase (MGMT A), ligase I (LIG1) og ERCC2 var signifikant assosiert med karakterer 3/4 toksisitet. Bærere av muterte allelet viste en lavere risiko for å utvikle karakterene 3/4 toksisitet. Wu W et al [11] brukt matrix-assistert laser desorpsjon /ionisering time-of-flight massespektrometri til genotype de tre polymorfismer av XPD i 209 stadium III og IV ikke-småcellet lungekreft hos pasienter behandlet med platinabasert kjemoterapi. Varianten homozygoter av XPD p.Arg156 Arg (rs238406) polymorfisme ble assosiert med en signifikant større risiko for klasse 3/4 hematologisk toksisitet, og, mer spesifikt, alvorlig leukopeni toksisitet. Wang ZH et al [28] evaluert forutsigbarheten i DNA-reparasjon XRCC1 SNPs for cisplatin-baserte karakterer 3/4 kjemoterapi relatert toksisitet hos pasienter med nylig diagnostisert avansert lungekreft. De fant at minst én variant XRCC1 Arg399 Glnallele var assosiert med en betydelig økt risiko for samlet karakter 3/4 toksisitet og grad 3/4 gastrointestinal toksisitet.
Vår studie har noen begrensning. For det første, er vår studie en retrospektiv studie og mange faktorer, spesielt for ulike kombinasjonsregimer kan påvirke resultatene. For det andre, var forekomsten av kjemoterapirelatert toksisitet i vårt studium er forholdsvis lavere enn på andre forsøk som er rapportert tidligere, spesielt for klasse 3/4 toksisitet. Den lavere prisen av toksisitet kan påvirke resultatene av vår undersøkelse. For det tredje kan det relativt lite antall pasienter i studien skal ikke ha nok strøm til å oppdage potensielt relevante forskjeller. Men de fleste av disse SNPs har ikke tidligere blitt undersøkt hvorvidt de er i slekt med toksisitet indusert av kjemoterapi. Dette er første gang å undersøke om disse SNPs er i slekt med toksisitet. vi har likevel funnet noen SNPs i NER pathway gener korrelerte med giftighet i avanserte ikke-småcellet lungekreft pasienter behandlet med kjemoterapi.
Konklusjon
Noen SNPs i NER pathway gener korrelerte med giftighet i avansert ikke-småcellet lungekreft pasienter behandlet med kjemoterapi, spesielt for SNPs av MMS19L, RRM1 og ERCC5, kan ha noen effekt å forutsi bivirkninger av cellegift i NSCLC pasienter.
