Abstract
Bakgrunn
Hos barn og unge med feber i nøytropeni (FN) under kjemoterapi for kreft, hemoglobin ≥90 g /L ved presentasjon med FN hadde vært assosiert med bivirkninger ( AE). Denne analysen utforsket tre hypotetiske patofysiologiske mekanismer potensielt forklare dette counterintuitive funn, og videre analysert statistisk sammenheng mellom hemoglobin og AE.
Metoder
To av åtte sentre, som rapporterer om 311 av 421 FN episoder i 138 av 215 pasienter deltok i denne retrospektiv analyse basert på prospektivt innsamlede data fra tre databaser (SPOG 2003 FN, transfusjon og hematologi laboratorier). Foreninger med AE ble analysert ved hjelp av blandet logistisk regresjon.
Resultater
Hemoglobin var ≥90 g /l hos 141 (45%) av 311 FN episoder, spesielt i 59/103 (57%) episoder med AE, og i 82/208 (39%) uten (OR, 2.3, 99% CI, 01.01 til 04.09,
P =
0.004). I FN med AE, ble hemoglobin bimodally distribuert med en dukkert rundt 85 g /L. Det var ingen signifikante interaksjoner for sentrum, alder og kjønn. I multivariate blandet logistisk regresjon ble AE betydelig og uavhengig assosiert med leukopeni (leukocytter 0,3 g /l, OR, 3,3; 99% CI, 1,1 til 99;
P
= 0,004), dehydrering (hemoglobin
Presentasjon /hemoglobin
8-72 timer ≥1.10 i untransfused pasienter, OR, 3,5; 99% CI, 01.01 til 11.04;
P
= 0,006) og ikke-moderat anemi (forskjellen fra 85 g /L, 1,6 per 10 g /l; 1,0-2,6;
P
= 0,005), men ikke med de siste transfusjon av røde blodceller (PRBC), aller siste transfusjon av PRBC eller blodplater, eller med hemoglobin ≥90 g /l som sådan.
Konklusjoner
ikke-moderat anemi og dehydrering var betydelig og hensiktsmessig forbundet med risiko for AE hos barn med kreft og FN. Disse resultatene må validering i prospektive kohorter før klinisk implementering
Citation. Ammann RA, Niggli FK, Leibundgut K, Teuffel O, Bodmer N (2014) Exploring the Association of hemoglobinnivå og bivirkninger hos barn med kreft Presentere med feber i Nøytropeni. PLoS ONE 9 (7): e101696. doi: 10,1371 /journal.pone.0101696
Redaktør: John W. Glod, National Cancer Institute, USA
mottatt: 10 desember 2013; Godkjent: 10 juni 2014; Publisert: 14.07.2014
Copyright: © 2014 Ammann et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble støttet av frie forskningsmidler fra Oncosuisse /sveitsiske Cancer League (OCS-01466-02-2004), Bayer AG (Sveits), og GSK AG (Sveits). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:. Forfatterne har følgende interesser: Denne studien har fått frie forskningsmidler fra to kommersielle bevilgende myndighet – Bayer AG (Sveits), og GSK AG (Sveits). Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Feber i nøytropeni (FN) er den hyppigste potensielt dødelig komplikasjon av kjemoterapi hos barn med kreft [1]. Den prospektive multisenter SPOG 2003 FN studien hadde undersøkt FN hos barn og unge med kreft. I sin risiko prediksjon analyser, mild /ingen anemi ved presentasjon med FN, definert som hemoglobinnivå ≥90 g /l, ble overraskende funnet å være assosiert med bivirkninger (AE). Nærmere bestemt, et hemoglobinnivå på presentasjon med FN (dessuten kalt hemoglobin) ≥90 g /l i betydelig grad og uavhengig av hverandre predikerte AE generelt, så vel som AE undergrupper bakteriemi, og alvorlige medisinske komplikasjoner [2] -. [4]
Dette funnet ser ut til å motsi den velkjente sammenslutning av indikatorer på benmargssuppresjon med risiko for AE. Dessuten, i den store litteratur om risiko prediksjon i pediatrisk FN [5], hemoglobin hadde blitt beskrevet som en risikofaktor bare to ganger, både i single-center retrospektive studier, og med motstridende resultater. I Sveits, høy hemoglobin ( 70 g /L) uavhengig spådde alvorlig bakteriell infeksjon [6], mens i Brasil, lav hemoglobin. ( 70 g /L) uavhengig spådde alvorlige infeksjonskomplikasjoner [7]
Dette ytterligere analyse av SPOG 2003 FN data som mål å utforske fem hypoteser, tre av dem på patofysiologiske og to på statistiske mekanismer potensielt underliggende foreningen av hemoglobinnivå med AE i FN. De patofysiologiske mekanismene utforsket var (1) undertrykt erytropoiese, hemolyse, eller blodtap etter å ha ført til transfusjon av røde blodceller (PRBC); (2) febrile transfusjonsreaksjon til tross for screening og bruk av leukocytt depletion filtre [8], [9]; og (3) dehydratisering eller hemoconcentration [10], [11]. De statistiske mekanismer undersøkt var (4), ikke-optimal kategorisering av hemoglobin, noe som kan være ikke-monotont forbundet med AE, ved dikotomisering [12]; og (5) en direkte effekt av høy hemoglobin på risikoen for AE.
Pasienter og metoder
Pasienter og forvaltning av feber i nøytropeni
Dette retrospektiv analyse var i hovedsak basert på data fra prospektive multisenterstudie SPOG 2003 FN, initiert av den sveitsiske Pediatric Oncology Group. Denne studien hadde vært åpne for rekruttering av pasienter med pediatrisk onkologi sentre i Sveits og Tyskland fra 2004 til 2007.
Detaljer om kvalifiserte pasienter, og om forvaltning av FN har blitt publisert [2] – [4]. Pasienter med kreft i alderen 1 til 18 år ved presentasjon med FN etter ikke-myeloablativ kjemoterapi hadde vært kvalifisert. Flere episoder av FN per pasient hadde fått lov. Feber hadde blitt definert som aksillær temperatur enten ≥38.5 ° C én gang, eller ≥38.0 ° C i løpet av ≥2 timer [1]. Nøytropeni hadde blitt definert som et absolutt antall nøytrofile ≤0.5 G /L [1].
Hemoglobin hadde blitt bestemt som en del av rutinen blodlegemer ved presentasjon med FN, sammen med blodkulturer og en fysisk undersøkelse. Pasientene hadde vært innlagt på sykehus og behandlet med empirisk intravenøs bredspektret antimikrobiell behandling. Behandlende lege hadde bestemt seg på alle ytterligere diagnostiske og terapeutiske tiltak inkludert overføringer og oppfølgings bestemmelser av hemoglobin. Ved institusjonelle standard prosedyrer, hadde alle PRBC og single-donor aferese trombocytter vært leukocytt-utarmet [8]. Noen få pasienter som oppfyller restriktive forhåndsdefinerte lav-risikokriterier ved revurdering etter 8 til 22 timer med innleggelse-terapi og hadde blitt randomisert i en lav-risiko undergruppe studie som sammenlignet respons og sikkerhets priser av oral ciprofloksacin og amoxicillin administreres poliklinisk versus fortsatt standard behandling [13].
Etikk uttalelse
Pasienter, hvis stand til å dømme, og deres foresatte har gitt skriftlig informert samtykke før studiestart. Studien hadde blitt gjennomført i samsvar med Helsinkideklarasjonen og retningslinjer for Good Clinical Practice. Protokollen var godkjent av de respektive lokale og nasjonale etiske komiteer, og registrert på www.clinicaltrials.com (NCT00107081), før du starter pasienten periodisering [2].
Denne retrospektiv analyse ble godkjent av Institutional Review Board av Inselspital Bern (registreringsnummer 13-06-11), inkludert frafall av fornyelse av informert samtykke. Etter matchende, ble informasjonen anonymisert for analyse.
Databaser brukes for denne analysen
Bare to av de åtte SPOG 2003 FN studiesentre var villige til å utføre den ekstra arbeidsmengden datainnsamling kreves for deltakelse i denne ekstra retrospektiv analyse. Spesielt dette datainnsamling nødvendige uttak av data fra databasen av trans anlegg for data om transfusjon før og etter presentasjonen med FN, og fra databasen av hematologi laboratorier for resultater på oppfølgingshemoglobin bestemmelser. De prospektivt innsamlede data fra disse to databasene ble lagt til den FN-databasen SPOG 2003 etter matching av initialer, fødselsdato og dato for FN. Matching ble utført sentralt, og var alltid funnet å være entydig
Definisjon av bivirkninger
Detaljer om AE definisjon har blitt publisert [2] -. [4]. AE inkludert alvorlige medisinske komplikasjoner på grunn av infeksjon [14] – [16], mikrobiologisk definert infeksjon, og radiologisk bekreftet lungebetennelse. Alvorlige medisinske komplikasjoner inkludert død, komplikasjon som krever intensivavdeling behandling, og potensielt livstruende komplikasjon som bedømmes av behandlende lege. Mikrobiologisk definerte infeksjoner inkludert positiv bakteriell eller soppkultur fra en normalt sterile kroppsvæske eller et segment, og påvisning av et viralt antigen eller et produkt av polymerase-kjedereaksjon av et validert mikrobiologisk fremgangsmåte. Bivirkninger ble rapportert til den dag da antimikrobiell behandling hadde blitt stoppet i 7 dager, og alvorlig nøytropeni hadde løst, avhengig av hva som skjedde senere.
Tiltak og definisjoner som er spesifikke for de fem hypoteser
En surrogatmarkør ble definert for hver av de tre patofysiologiske mekanismer utforsket. Den surrogatmarkør for hypotese (1), undertrykt erytropoiese, hemolyse, eller blodtap etter å ha ført til transfusjon av PRBC, var nylig overføring av PRBC innen 168 timer (7 dager) før presentasjonen med FN. Den surrogatmarkør for hypotese (2), febril transfusjonsreaksjon, var aller siste transfusjon av PRBC, eller enkelt-donor aferese blodplater, innen 24 timer før presentasjonen med FN. Den surrogatmarkør for hypotese (3), dehydrering eller hemoconcentration, var hemoglobin forholdet (Hb-forhold), beregnet ved forholdet mellom hemoglobin målt ved presentasjon med FN, dividert med hemoglobin målt ved den første oppfølgingsblodprosent, hvis dette var utført 8 til 72 timer etter presentasjonen, og bare hos pasienter som ikke transfundert med PRBC inntil da)
for de to statistiske mekanismer utforsket, (4), ikke-optimal kategorisering av hemoglobin ved dikotomisering [12].; og (5) en direkte effekt av høy hemoglobin på risikoen for AE, ble ingen spesifikke definisjoner nødvendig.
statistikker
Median, rekkevidde og interkvartilt område (IQR) ble beregnet for ikke-normalt distribuert variabler. Eksakte Fisher og Fisher-Freeman-Halton tester, t-tester, og rekursive partisjonering av treet analyse [17] ble brukt der det er aktuelt [12]. Utjevning av 2
nd til 8
th (bevisst overtilpassing) for lineær regresjon på AE ble brukt for tall.
Univariat og multivariat blandet logistisk regresjon, med en tilfeldig skjærings per pasient, ble brukt til analyse av assosiasjoner med binære utfall, fordi flere FN-episoder per pasient fikk lov [18]. I tillegg til kjente risikofaktorer for AE og hypotesespesifikke egenskaper, interaksjons form av høy hemoglobin (≥90 g /l) med siste transfusjon av pRBCs, og med aller siste transfusjon av pRBCs /blodplater, henholdsvis, ble analysert. Odds ratio (OR), sin 99% konfidensintervall (KI), og
P
-verdi ble rapportert. For multivariat analyse ble bakover varierende utvalg prosedyre som brukes (
P
i = 0,010), og starter med de 4 respektive utfallet spesifikke egenskaper kjent fra SPOG 2003 FN, pluss en karakteristisk hver for de fem hypoteser [12].
To-sidige tester ble brukt gjennom. Regnskap for flere statistiske tester utført, bare
P
-verdier 0,01 ble betraktet som signifikant. Tilsvarende ble 99% KI beregnet. Alle nøyaktige analyser ble utført ved hjelp StatXact 10,0 (Cytel Software Corp, Cambridge, MA, USA), og alle gjenværende analyser ved hjelp av R 2.15.1 (R Foundation for Statistiske Computing, Wien, Østerrike). Spesielt for blandet logistisk regresjon
sabel
prosedyren fra
sabreR
bibliotek ble brukt [19].
Resultater
Pasient og episoder av FN
To av opprinnelig 8 SPOG 2003 FN sentre deltok i denne analysen, i hvilket således 311 (74%) av 421 FN episoder som forekommer i 138 (67%) av 205 pasienter ble inkludert. De 110 episoder fra de seks sentrene som ikke deltar i dette ytterligere analyse måtte utelukkes. En AE ble rapportert i 103 (33%) av disse 311 FN-episoder.
kjønn, alder ved første FN, diagnosegruppe, og tilbakefall status var ikke forbundet med inkludering versus ekskludering (tabell 1). Andelen av FN episoder med AE, var imidlertid betydelig høyere i episoder følger enn i de som er unntatt, mens andelen episoder med hemoglobin ≥90 g /l var sammenlignbare. (Tabell 1)
Hemoglobin og bivirkninger
Median hemoglobin på presentasjon med FN var 86 g /L (range, 44-151, IQR, 72-102).. Hemoglobin var ≥90 g /l i 141 (45%) av 311 FN episoder, spesielt i 59 (57%) av 103 episoder med AE versus 82 (39%) av 208 uten (OR, 2,3; 99% CI, 1.1 til 4,9; p = 0,004). Hemoglobin på presentasjonen ble bimodally distribuert i FN med AE, med en dip rundt 85 g /L (moderat anemi), mellom to topper ved alvorlig og mild /ingen anemi. Tilsvarende fordeling av proporsjonene av FN med AE versus hemoglobin var U-formet (figur 1)
Frekvens histogram av episoder med feber i nøytropeni. (FN, venstre vertikale aksen). Andeler av FN episoder med eventuelle bivirkninger (AE) målt, og ved to
nd og åtte
th for regresjon glatting (høyre vertikal akse). . SMC, alvorlig medisinsk komplikasjon
Center var ikke en signifikant confounder for foreningen av hemoglobin ≥90 g /L med AE (OR av samhandling, 3,5; 99% CI, 0,7 til 19, p = 0,052). Det samme gjaldt for sex (OR av samhandling, 1,5, 99% KI, 0,4 til 6,5, p = 0,45) og alder (fire kategorier, alle p-verdier for samhandling 0,01) Basert på disse resultatene, alle videre beregninger var utføres uten stratifisering for sentrum, kjønn og alder.
egenskaper fra SPOG 2003 FN
i univariat analyse, tre av de fire kjennetegn uavhengig assosiert med AE i SPOG 2003 FN ble også signifikant assosiert med AE i denne analysen (hemoglobin ≥90 g /l, leukocytter 0,3 g /l, blodplatetallet 50 g /L)., mens den fjerde (kjemoterapi mer intensiv enn ALL vedlikehold) var ikke
Tre patofysiologiske mekanismer utforsket
hypotese (1), undertrykt erytropoiese, hemolyse, eller blodtap etter å ha ført til transfusjon av PRBC: En fersk transfusjon av PRBC, dvs. innen 7 dager før presentasjon med FN, hadde vært rapportert i 97 (31%) av 311 FN episoder, 36 av dem med AE, og 61 uten. Det betyr hemoglobin var 91 g /L i disse 97 episodene versus 85 g /L i de resterende 214 episoder (gjennomsnittlig forskjell, 6,0 g /l; 99% CI, -0,5 til 12,5 g /l; p = 0,017). Siste transfusjon av PRBC, og dets interaksjon med hemoglobin ≥90 g /l, var ikke signifikant assosiert med AE (tabell 2)
hypotese (2), febril transfusjonsreaksjon. En veldig nylig transfusjon av PRBC, dvs. i løpet av 24 timer før presentasjon med FN, hadde blitt rapportert i 34 (11%) av 311 FN episoder, og en transfusjon av blodplater i 39 (13%). Dette resulterte i totalt 51 (16%) FN episoder med en aller siste transfusjon av PRBC og /eller blodplater, 16 av dem med AE, og 35 uten. Aller siste transfusjon av PRBC og /eller blodplater, og dets interaksjon med hemoglobin ≥90 g /L, ble ikke signifikant assosiert med AE (tabell 2)
hypotese (3), dehydrering eller hemoconcentration. Innen åtte til 72 timer etter at presentasjonen med FN, ble en oppfølging hemoglobin bestemt i 297 av 311 episoder (95%, median tid, 20 timer, utvalg, 8 til 66, IQR, 14-35). I 78 (25%) av disse episodene, men transfusjon med PRBC hadde blitt startet før fastsettelse av oppfølging hemoglobin. En Hb-forholdet kan således bli beregnet i 219 (70%) fn episoder (figur 2). Median Hb-ratio var 1,13 (range, 0,66 til 1,73, IQR, 01.07 til 01.24, figur 3). Rekursiv partisjone indikert 1,09 så viktig grense for å skille mellom episoder med versus uten AE. For klinisk enkelhets skyld, er grensen av Hb-forholdet som definerer dehydratisering satt til ≥1.10. Dehydrering var til stede i 141 (64%) av 219 episoder. Det var en betydelig, hovedsakelig lineære, og dermed monotont sammenslutning av Hb-ratio med AE (tabell 2, figur 3)
Hemoglobin på presentasjonen, og innen 72.; AE, bivirkning; SMC, alvorlig medisinsk komplikasjon.
Frekvens histogram av FN episoder (venstre vertikale aksen). Andeler av FN episoder med bivirkninger målt, og ved to
nd og åtte
th for regresjon glatting (høyre vertikal akse).
To statistiske mekanismer utforsket
hypotese (4), ikke-optimal kategorisering av hemoglobin etter dikotomisering: Rekursiv partisjonering av foreningen av hemoglobin på presentasjon med AE ble omregnet i disse 311 FN episoder. Det avslørte en primær splitt av regresjon treet på ≥91 g /L, med en sekundær delt på ≥81 g /L. Moderat anemi var assosiert med lavest risiko (81 til 90 g /l, 12% med AE), mens både alvorlig anemi ( 81 g /l, 31%) og mild /ingen anemi (≥91 g /L, 44 %) var assosiert med høyere risiko (figur 1). Dette i det vesentlige U-formet forbindelse mellom hemoglobin og risikoen for AE ble bekreftet ved to
nd og høyere ordens lineær regresjon utjevning. Minimal risiko estimert av to
nd for lineær regresjon glatting var på 75 g /l. Bare ved hjelp av 8
th eller høyere ordens lineær regresjon glatting, denne minimums nådd området fra 81 til 90 g /l (figur 1). For klinisk enkelhets skyld, i stedet for å bruke et kompleks kategorisering av hemoglobin, ble det U-formede krets for AE integrert i en enkelt variabel, kalt ikke-moderat anemi, definert som den absolutte verdi av differansen av hemoglobin fra 85 g /l,
