Abstract
Bakgrunn
Myeloperoxidase (MPO) er en endogen oxidant enzym som produserer reaktive oksygenforbindelser (ROS) og kan være involvert i lunge kreftutvikling. MPO-463G A-polymorfismen påvirker MPO transkripsjon og er blitt assosiert med lungecancer følsomhet. Men sammenhengen mellom MPO-463G En polymorfisme og risikoen for lungekreft er fortsatt kontroversielt
Metode
For å undersøke effekten av denne polymorfisme på lungekreft mottakelighet, vi utførte en meta-analyse. basert på 22 publiserte kasus-kontrollstudier inkludert 7,520 pasienter med lungekreft og 8600 kontroller. Odds ratio (ORS) med 95% konfidensintervall (CIS) ble brukt for å vurdere styrken av foreningen
Resultater
Totalt var det ingen bevis for signifikant sammenheng mellom MPO-463G En polymorfisme og lungekreft mottakelighet (for AA versus GG: OR = 0,91, 95% CI = 0,67 til 1,24, for GA versus GG: OR = 0,87, 95% CI = 0,78 til 0,98, for AA /GA versus GG: OR = 0,90, 95% CI = 0,80 til 1,01, for AA versus GA /GG: OR = 0,96, 95% CI = 0,72 til 1,28). I lagdelte analyser av etnisitet, kilden til kontroller og røykestatus, vi også fant ingen signifikant sammenheng mellom dem
Konklusjoner
I sammendraget, tyder dette meta-analyse MPO-463G en polymorfisme kan ikke være en risikofaktor for utvikling av lungekreft. Imidlertid er flere potensielle veldesignede populasjonsbaserte studier med større utvalg forventes å validere resultatene
Citation. Yang JP, Wang WB, Yang XX, Yang L, Ren L, Zhou FX, et al . (2013) MPO-463G en polymorfisme og Lung Cancer Risk: A Meta-analyse basert på 22 kasus-kontrollstudier. PLoS ONE 8 (6): e65778. doi: 10,1371 /journal.pone.0065778
Redaktør: Ramon Andrade de Mello, Universitetet i Porto, Portugal
mottatt: 15. desember 2012; Godkjent: 28 april 2013; Publisert: 20 juni 2013
Copyright: © 2013 Yang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av National Natural Science foundation of China (81071825 /H1610). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne erklærer at de ikke har noen interessekonflikt
introduksjon til
Lungekreft er en av de vanligste kreftformen og den ledende årsak til kreft-relaterte dødsfall i USA og over hele verden. Det er anslått at i 2011, om lag 221.000 nye tilfeller vil bli diagnostisert og 156,900 dødsfall på grunn av lungekreft vil skje i USA [1]. Den eksakte mekanismen for lunge kreftutvikling er fortsatt uklart. Lungekreft kan være en multifaktoriell sykdom som resultat av komplekse samspill mellom genetiske og miljømessige faktorer [2]. Det har blitt anslått at sigarettrøyking er ansvarlig for 85-90% av lungekreft utvikling [3]. Selv om røyking kan stå for mesteparten av lungekreft, mest kroniske røykere fortsatt ikke utvikle lungekreft. Dette tyder på at lungekreft mottakelighet skiller mellom individer og kan ha genetiske faktorer som kan påvirke risikoen for lungekreft blant disse som er utsatt for tobakksrøyk kreftfremkallende.
Myeloperoxidase (MPO) som en endogen oxidant lysosomalenzymet tilgjengelig i polymorfonukleære neutrofiler og monocytter katalyserer reaksjonen mellom klorioner og hydrogenperoksyd og genererer hypoklorsyre og andre reaktive oksygenarter (ROS) [4]. Den reaktive biprodukter generert av MPO kan forårsake oksidativ skade in vivo til biomolekyler, slik som DNA, protein og lipider, og føre til cellulære endringer som kan føre til kreftutvikling.
humane MPO-gen lokalisert på kromosom 17q23. 1 består av 12 eksoner og 11 introner [5], og det er minst 319 forskjellige polymorfi områder i den MPO-genet (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP). Den mest omfattende studert enkeltnukleotidpolymorfi (SNP) ble -463G A-polymorfismen (rs2333227) som befinner seg i promoterregionen av den MPO-genet. Siden Austin et al først publisert den MPO-463G A polymorfisme i 1993 [5], mange påfølgende studier har etter hverandre rapportert forholdet mellom denne polymorfisme og forskjellige krefttyper, inkludert spiserøret, bryst, blære, hjerne og lungekreft og så videre. Blant dem, forholdet mellom risikoen for lungekreft og MPO-463G En polymorfisme var den mest omfattende studert, har det tidligere blitt antydet at det var en sammenheng mellom GG + GA genotype av MPO og en redusert risiko for lungekreft [6 ] – [10]. Imidlertid har andre studier ikke klart å bekrefte en slik foreningen [8], [11] – [24]. Den eksakte sammenhengen mellom MPO-463G En polymorfisme og mottakelighet for lungekreft er ufullstendig eller motstridende. Inntil nå har det vært to relevante publiserte meta-analyse studier som involverer MPO-463G En polymorfisme og lungekreft risiko [25], [26], hvorav ett ble publisert i kinesisk og den andre ble behandlet med meta -analysemetoder på gjennomsnittlige kreft mottakelighet. Dessverre, de to meta-analyser alt ikke klarte å ta i bruk den mest sannsynlige passende genetisk modell og manglet undergrupper analyser som røykestatus og dermed svekket de autentiske verdier av statistiske resultater. I tillegg et økende antall nye studier mellom MPO-463G En polymorfisme og risikoen for lungekreft er tilgjengelig
Så det er nødvendig og viktig å gjennomføre en meta-analyse for å utforske sammenhengen mellom MPO-463G En polymorfisme og risikoen for lungekreft. Derfor utførte vi en meta-analyse på alle kvalifiserte case-control studier for å anslå den totale risikoen for lungekreft av MPO-463G En polymorfisme og å kvantifisere heterogenitet blant de enkelte utvalgte studier
Metoder
søk Strategi
Kvalifiserte litteratur utgitt før i slutten av september 2012 ble identifisert ved søk i PubMed, EMBASE, ISI Web of Science databaser ved hjelp av kombinasjoner av følgende søkeord: «Myeloperoxidase», «MPO», » polymorfisme «eller» variant «og» lunge cancer «eller» lungekarsinom «uten begrensning på språket. Alle relevante publikasjoner ble anmeldt. Artikler i referanselister ble også hånd søkte på potensielt relevante publikasjoner
inklusjons- og eksklusjonskriterier
Studier inkludert måtte møte alle de følgende inklusjonskriterier:. (A) diagnostikk av lungekreftpasienter ble bekreftet histologisk eller patologisk; (B) en case-control studie på MPO-463G En polymorfisme og lungekreft; (C) tilstrekkelig tilgjengelige data for å estimere en odds ratio (ORS) med 95% konfidensintervall (CIS). Viktigste årsakene til utelukkelse av studiene var som følger: (i) ikke for lungekreft studien, (ii) eneste tilfellet befolkning og (iii) duplikat av forrige publisering
datauttrekk
To etterforskere. (JP Yang, B Wang) hentet ut data uavhengig inkludert førsteforfatter, årstall, land, etnisitet (kaukasiske, asiatisk og blandet), kilden til kontroller (sykehusbaserte studier, populasjonsbaserte studier), genotyping metoder, matchende variabler , antall genotyper i saker og kontroller. Avvik ble avgjøres av tredje etterforsker (YF Zhou) til enighet ble oppnådd på hvert element. Fordi to studier [7], [11] bare gitt informasjon av genotyper som «GG» og «AA /GA» uten data for alle tre genotyper, kan vi bare beregne odds ratio (ORS) for AA /GA versus GG modell. Vi har også abstrahert informasjonen om røykestatus fra tilgjengelige studier, og sigarettrøyking status var strategisk klassifisert som aldri har røykt, lette røykere og storrøykere.
Statistical Analysis
For kontrollgruppe av hver studie, den alleliske frekvens ble beregnet og de observerte genotypefrekvensene av MPO-463G En polymorfisme ble vurdert for Hardy-Weinberg likevekt (HWE) ved hjelp av chi-kvadrat test. Vi beregnet styrken på sammenhengen mellom MPO-463G En polymorfisme og risikoen for lungekreft ved odds ratio (ORS) tilsvarende 95% konfidensintervall (CIS). De sammenslåtte Ors ble utført for henholdsvis homozygot modell (GA versus GG), heterozygot modell (AA versus GG), dominerende modellen (AA /GA versus GG) og recessiv modell (AA versus GA /GG). Stratifiserte analyser ble også utført av etnisitet, kilden til kontroller og røykestatus hhv. Heterogenitet ble vurdert med en chi-kvadrat-baserte Q test (
P
0,10 ble betraktet som signifikant) [27]. Når heterogenitet var til stede, ble den tilfeldige effekter modellen som brukes til å beregne de sammenslåtte ORS, mens den faste effekt-modell ble anvendt for [28]. Galbraith plottet ble anvendt for å bestemme de viktigste kildene til heterogeniteten [29], [30]. Den enveis sensitivitetsanalyser ble utført for å vurdere stabiliteten av resultatene, nemlig en enkelt studie i meta-analysen ble slettet hver gang for å gjenspeile den innflytelse av de enkelte datasettet til de sammenslåtte ORS [31]. Publikasjonen forspenningen fra litteraturen ble vurdert ved hjelp trakt tomt og trakt plott asymmetri ble bestemt ved metoden til Egger lineære regresjon test [32] – [34]. Betydningen av skjærings ble bestemt ved t-test foreslått av Egger og
P
0,05 ble betraktet som signifikant. Alle statistiske analyser ble utført med Stata (versjon 12.0, STATA Corporation, College Station, TX), og alle testene var tosidig
Resultater
Studie Kjennetegn
For. kreft mottakelighet lunge relatert til MPO-463G En polymorfisme, Study utvelgelsesprosessen ble vist i Figur 1. 22 case-control studier oppfylte inklusjonskriteriene including7,520 pasienter med lungekreft og 8600 kontroller i denne meta-analyse [6] – [ ,,,0],24], [35] – [37]. Karakteristikken av inkluderte studier og fordeling av frekvensene av MPO-463G A-polymorfismen på lungekreft ble sammenfattet i tabell 1 og tabell 2 respektivt. Totalt var det 9 studier av kaukasiske, 6 studier av asiater, 7 av blandet befolkning, og 11 studier av populasjonsbasert, 11 studier av sykehusbasert. Seks studier [8], [15], [16], [18], [22], [23] samlet inn informasjon om mulige konfunderende faktorer som røykestatus. Alle saker ble patologisk bekreftet og nesten kontroller ble hovedsakelig matchet for alder og kjønn. De fleste polymorfismer i kontrollpersoner var i Hardy-Weinberg likevekt.
Meta-analyse resultater
Tabell 3 oppført resultatene av foreningen mellom MPO- 463G En polymorfisme og risikoen for lungekreft. Totalt sett var det ingen bevis for signifikant sammenheng mellom MPO-463G En polymorfisme og lungekreft mottakelighet (for AA versus GG: OR = 0,91, 95% CI = 0,67 til 1,24, for AA /GA versus GG: OR = 0,90, 95 % CI = 0,80 til 1,01, for AA versus GA /GG: OR = 0,96, 95% CI = 0,72 til 1,28) (figur 2). I stratifisert analyse av etnisitet, kilden til kontroller og røykestatus, vi heller ikke fant noen signifikant sammenheng mellom MPO-463G En polymorfisme og risikoen for lungekreft. MPO -463G En polymorfisme var en lav beskyttende mottakelighet genet i lungekreft utvikling i homozygot modell (for GA versus GG: OR = 0,87, 95% CI = 0,78 til 0,98), men når stratifisert etter etnisitet, kilden til kontroller og røyking status, vi heller ikke fant noen signifikant sammenheng mellom dem (for kaukasiske befolkningen: OR = 0,86, 95% CI = 0,71 til 1,05, for asiatiske befolkningen: OR = 0,92, 95% CI = 0,67 til 1,25, for blandet befolkning: OR = 0,86, 95% CI = 0,73 til 1,02, for populasjonsbaserte studier: OR = 0,87, 95% CI = 0,74 til 1,03, for sykehusbaserte studier: OR = 0,87, 95% CI = 0,74 til 1,02, for aldri har røykt : OR = 0,77, 95% CI = 0,43 til 1,38, for lette røykere: OR = 1,00, 95% CI = 0,79 til 1,27, for storrøykere. OR = 0,92, 95% CI = 0,69 til 1,23)
Test av heterogenitet
Betydelig heterogenitet eksistert i fire genetiske modeller av MPO-463G En polymorfisme (AA versus GG, GA versus GG, AA /GA versus GG, AA versus GA /GG) (tabell 3). Galbraith tomt analyser av alle inkluderte studier ble brukt for å vurdere potensielle kilder til heterogenitet. Chan, Liu og Londons studier [10], [35] ble funnet å være de viktigste bidragsyterne til heterogenitet i AA /GA versus GG modell (figur 3). Betydningen av sammenslåtte ORS med 95% CI’er i AA /GA versus GG modell i både generelle forhold og subgruppeanalyser ble ikke påvirket ved å utelate de tre studiene (data ikke vist).
Y-aksen viser forholdet mellom loggen eller til dens standardfeil (SE), og x-aksen viser den resiproke verdi av SE. Ved en to standardavvik avstand parallelt med regresjonslinjen, 2 linjer skaper et intervall. Studier mangler i heterogenitet vil ligge innenfor 95% konfidensintervall.
Sensitivity Analysis
Følsomhetsanalyse ble utført gjennom sekvensielt unntatt enkeltstudier. Statistisk sett lignende resultater ble oppnådd etter sekvensielt unntatt hver studie i GA /AA versus GG modell (figur 4) og de tilsvarende sammenslåtte ORS i andre genetiske modellene ble ikke vesentlig endret (data ikke vist), noe som tyder på stabilitet og ansvar i denne meta-analyse .
publikasjonsskjevhet
trakten tomten og Egger test ga ikke noe klart bevis for publikasjonsskjevhet som undersøkte MPO-463G En polymorfisme og risikoen for lungekreft. Formen trakt tomter viste ingen tegn til trakt tomten asymmetri (figur 5), Egger test videre gitt statistisk bevis på trakt tomten symmetri for AA versus GG (
P
= 0,55), GA versus GG (
P
= 0,27), AA /GA versus GG (
P
= 0,56) og for AA versus GA /GG (
P
= 0,61).
Diskusjoner
som vi alle vet, er lungekreft en kompleks multifaktoriell og flertrinns prosess, der både vert genetiske faktorer og miljøfaktorer er involvert [2]. Individuell genetisk disposisjon har blitt foreslått å korrelere med lungekreft. I dagens meta-analyse, på grunnlag av 22 kasus-kontrollstudier som gir informasjonen på MPO-463G En polymorfisme og lungekreft som involverer 7,520 tilfeller og 8600 kontroller, vi fant ingen signifikant sammenheng mellom MPO-463G En polymorfisme og lungekreft i noen genetisk modell og også lignende resultater stratifisert etter etnisitet, kilden til henholdsvis kontroller og røykestatus. Den enveis sensitivitetsanalyser foreslo stabilitet og ansvar av resultatene i denne meta-analysen. Publikasjonsskjevhet ble ikke observert i denne studien. Vår meta-analyse antyder at MPO -463G . En polymorfisme er ikke forbundet med lungekreft utvikling
Oksidativt stress oppstår når overdreven produksjon av reaktive oksygenforbindelser (ROS) overvelder antioksidantforsvar. Økende bevis antyder variasjonen i disse genene er involvert i oksidativt stress kan bestemme nivået av oksidativt stress i organismen og spiller en avgjørende rolle i kreftutvikling [4], [5]. Derfor er det rasjonelt å spekulere at visse genetiske varianter eller polymorfismer i involvert i oksidativt stress gener kan ha en innvirkning på kreftrisikoen. MPO er en endogen oksidant enzym som genererer reaktive oksygenarter (ROS) som kan være involvert i karsinogenese [4], [38]. MPO-463G A-polymorfismen ble plassert i promoterregionen av den MPO-genet. G allel fungerer som en sterk stimulerende protein 1 (SP1) transkripsjonsfaktorer bindingssete, som reagerer med SP1 for å heve MPO transkripsjonen aktivitet [39]. Derfor guanosin (G) til adenosin (A) nukleotid-basesubstitusjon er forbundet med forstyrrelser i SP1-bindingssetet og dermed reduserer 25 ganger MPO genekspresjon og reduserer enzymnivåene. Så det er biologisk plausibel at MPO-463G En polymorfisme kan modulere risikoen for lungekreft. Derfor har mange studier undersøkt rollen til MPO-463G A-polymorfismen i patogenesen av lungekreft [6] – [24], [35] – [37]. Men fortsatt resultatene con fl icting enn absolutt. Det er flere mulige forklaringer på dette disharmoni, for eksempel små utvalgsstørrelse, etnisk bakgrunn, ukorrigert flere hypotesetesting, og publikasjonsskjevhet. Meta-analyse er en statistisk fremgangsmåte for å kombinere resultatene fra flere studier for å fremstille et enkelt estimat av større effekt med forbedret nøyaktighet. Så vi utførte en meta-analyse på 22 kvalifiserte case-control studier for å anslå den totale risikoen for lungekreft av MPO-463G . En polymorfisme, mens ingen signifikante sammenhenger ble funnet mellom dem i noen genetisk modell i denne meta-analysen
Befolkning stratifisering er et område av interesse som kan føre til falske bevis for sammenhengen mellom en markør og kreft, og foreslå en mulig rolle for etniske forskjeller i genetiske bakgrunn.
Tidligere studier har funnet en stor variasjon i A-allel frekvensen av MPO-463G En polymorfisme på tvers av ulike etnisiteter. Den -463A allelfrekvens var 22,8% i europeisk befolkning, men ca 14,7% i asiatiske befolkningen [40]. Når stratifisert etter etnisitet i denne meta-analysen studie viste ingen signifikante assosiasjoner funnet i noen av de genetiske modellene i den kaukasiske, asiatisk og blandet befolkning. Selv om sykehusbaserte studier kan ha iboende utvalgsskjevheter, vi også ikke finne noe positivt resultat i de stratifiserte analyser av befolkningsbaserte og sykehus-baserte studier. Resultatene antydet at de ulike etnisiteter og kilde til kontroller ikke påvirket sammenhengen mellom MPO-463G En polymorfisme og risikoen for lungekreft
Lungekreft har blitt karakterisert som har årsakssammenheng med sigarettrøyking [41].. MPO transformeres tobakksrøyk procarcinogens, såsom benzo (α) pyren og arylaminer, i svært kreftfremkallende mellomprodukter, så som benzo (α) pyren dio-epoksyd. Siden MPO-463G A polymorfisme kan være forbundet med svakere transkripsjonen aktivitet og reduserer enzymnivåer, karsinogener som inneholdes i sigarettrøyking vil ikke bli metabolisk aktiveres av MPO enzym, derfor er denne polymorfisme har blitt foreslått å ha en beskyttende virkning mot utvikling av kreftsykdommer relatert til røyking som lungekreft [42], [43]. Mens det i vår meta-analyse studie, MPO-463G En polymorfisme ble vist å ha noen statistisk signifikant beskyttende effekt i lyse røykere og tunge røykere. Den eksakte mekanismen for denne inverse Resultatet var ikke klart. Det kan være på grunn av begrenset antall studieplasser emner knyttet til røyking som kan ha lav effekt av statistisk test, så videre storskala undersøkelser mellom MPO-463G En polymorfisme og risikoen for lungekreft hos røykere er ventet å bekrefte resultatene.
Flere begrensninger av denne meta-analysen skal rettes. Først når man tolker resultatene av denne meta-analysen, heterogenitet var et potensielt problem og opprinnelsen til heterogenitet kan omfatte mange faktorer, som for eksempel forskjeller i kontrollegenskaper og ulike genotyping metoder; For det andre vil mangelen på detaljert informasjon som alder, kjønn og livsstil av pasientene i noen studier, begrenset videre lagdeling, og mer nøyaktige ORS bli korrigert for alder, kjønn og andre faktorer som var assosiert med risiko for lungekreft. Likevel har vår meta-analyse noen fordeler. Først, godt designet søk og valg metode betydelig økt den statistiske kraften i denne meta-analysen. For det andre kan vi utføre en subgruppeanalyse å løse en mulig interaksjon mellom røyking parametere og MPO-463G En polymorfisme. Tredje, gjorde resultatene ikke viser noen tegn på publikasjonsskjevhet
I sammendraget, tyder vår meta-analyse som MPO -463G . En polymorfisme kan ikke være en risikofaktor for lungekreft. Imidlertid kan lungekreft være en multifaktoriell sykdom som resultat av komplekse samspill mellom genetiske og miljømessige faktorer, kunne vi ikke samle inn detaljerte opprinnelige dataene av MPO gen polymorfismer og da vi var ikke i stand til å undersøke potensialet gen-gen, generasjo- miljø interaksjoner. Ytterligere potensielle forskere bruker justerte enkelte data med store prøve studier som studerer forholdet mellom MPO-463G En polymorfisme og risikoen for lungekreft er nødvendig og forventet, noe som ville føre en bedre, helhetlig forståelse av sammenhengen mellom MPO-463G A polymorfisme og lungekreft.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
MOOSE Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0065778.s001 plakater (DOC)
